NO334424B1 - Vannbaserte farmasøytiske formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol - Google Patents
Vannbaserte farmasøytiske formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol Download PDFInfo
- Publication number
- NO334424B1 NO334424B1 NO20042459A NO20042459A NO334424B1 NO 334424 B1 NO334424 B1 NO 334424B1 NO 20042459 A NO20042459 A NO 20042459A NO 20042459 A NO20042459 A NO 20042459A NO 334424 B1 NO334424 B1 NO 334424B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation
- water
- propofol
- accordance
- antioxidant
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 23
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Det beskrives vannbaserte formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol. Formuleringene omfatter, i et vannholdig medium, en effektiv mengde av det vannoppløselige promedikamentet av propofol, og en effektiv mengde av en antioksidant. I en utførelse består formuleringen også av et tonisitetmodifiserende middel. Formuleringene er særdeles anvendelige for intravenøs injeksjon. Formuleringene er fortrinnsvis bufret til en pH egnet for minimalisering av nedbryting av promedikamentet under lagring. Det er fordelaktig at formuleringene kan prepareres uten bruk av skadelig samoppløsningsmiddel eller overflateaktive middel, og er stabile ved romtemperatur over lange tidsperioder.
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk formulering.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Suksessfull tilførsel av et farmasøytisk medikament til en pasient er av kritisk viktighet i behandlingen av sykdommer. Bruken av mange kliniske medikamenter med kjente bioaktive egenskaper er begrenset av medikamentenes svært lave vannløselighet. Som et resultat av lav vannløselighet er mange medikamenter ofte formulert sammen med farmasøytiske løsningsbærestoffer, inkludert overflateaktive midler. Slike overflateaktive midler har vist seg å føre til alvorlige bivirkninger i mennesker, noe som begrenser den kliniske sikkerheten til disse medikamentene, og derfor behandlingen av flere sykdommer.
Propofol (2,6-diisopropylfenol eller DIP) er et fenolderivat av lav molekylvekt, som er mye anvendt som et hypnotiserende eller beroligende middel for intravenøs administrering i induksjon og opprettholdelse av anestesi eller en beroliget tilstand i mennesker og dyr. Iblant dets nyttige karakteristikker som et anestetisk medikament er: intravenøs administrasjon, rask påbegynnelse og avslutning av anestesi, rask klarering, og en bivirkningsprofil som gjør det å foretrekke i forhold til andre injiserbare anestesimidler, slik som barbiturater.
Anvendelse av injiserbare anestesimidler til induksjon og opprettholdelse av generell anestesi har generelt, og spesifikt for propofol, vunnet vidstrakt anerkjennelse i anestetisk behandling i løpet av de siste 15 årene. Intravenøs anestesi med propofol er blitt beskrevet å ha flere fordeler i forhold til metoder som allerede eksisterer. En slik fordel er en mer tolererbar induksjon, siden pasientene ikke trenger å være redde for masker, kvelning, eller den overveldende lukten av flyktige anestesimidler. Andre fordeler er en rask og forutsigbar bedring; en lett justerbar grad av bedøvelse ved justering av den intravenøse doseringen av propofol; færre forekomster av uheldige reaksjoner når sammenlignet med inhaleringsanestesimidler; og nedsatt dysfori, kvalme og oppkast i løpet av rekuperasjon fra anestesi (Padfield NL, Introduction, History and Development, i: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000).
I tillegg til de beroligende og anestetiske effektene har propofol en rekke andre biologiske og medisinske anvendelser. For eksempel er det blitt rapportert å være et anti-emetikum (McCollum J.S.C. et al., Anesthesia 43 (1998) 239), et anti-epileptisk middel (Chilvers C.R., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995), og et anti-pruritisk middel
(Borgeat et al, Anesthesiology 76 (1992) 510). Anti-emetiske og anti-pruritiske effekter er typisk observert ved subhypnotiske doseringer, med andre ord doseringer som opp-når propofol plasmakonsentrasjoner som er lavere enn de som behøves for beroligelse eller bedøvelse. Anti-epileptisk aktivitet er imidlertid observert over et bredt område av plasmakonsentrasjoner (Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642). Det er videre blitt spekulert i at propofol, på grunn av dets antioksidantegenskaper i biologiske systemer, kan være anvendbart i behandling av betennelsestilstander, spesielt i betennelsestilstander med en respirasjonskomponent, og i behandling av nerveskade for-bundet med nervedegenerering eller traume. Slike tilstander er antatt å være assosiert med generering av reaktive oksygenformer, og er derfor mottakelige for behandling med antioksidanter (se, for eksempel US patent 6,254,853 tilhørende Hendler et al.).
Propofol er vanligvis formulert for klinisk anvendelse som en olje-i-vann-emulsjon. Formuleringen har en begrenset holdbarhet, og har vist seg å være sensitiv mot bakterie- eller soppkontaminasjon, noe som har ført til tilfeller av postkirurgisk infeksjon (Bennett S.N. et al., N. Eng. J Med 333 (1995) 147). På grunn av den tette, hvite fargen til formuleringen, kan ikke bakteriell- eller soppkontaminasjon oppdages ved visuell inspeksjon av ampullen.
I tilegg til å ha dårlig vannoppløselighet, forårsaker propofol smerte ved injeksjons-stedet, som ofte må lindres ved anvendelse av et lokalt anestetisk middel (Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, i: N. Padfiel, Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). På grunn av formuleringen i en lipidemulsjon, er den intra-venøse administreringen også assosiert med uønsket hypertriglyceridemia, spesielt i pasienter som rekonvaleserer fra langvarige infusjoner (Fulton B. og Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Formuleringen som en lipidemulsjon gjør den videre vanskelig å samadministrere med andre intravenøse medikamenter. Enhver fysisk forandring av formuleringen, slik som en forandring i lipiddråpestørrelsen, kan føre til forandringer i de farmasøytiske egenskapene til medikamentet, og forårsake bivirkninger, slik som lungeembolismer.
Det har videre blitt rapportert at anvendelse av propofol i induksjon av anestesi er assosiert med et betydelig antall tilfeller av apnea, som tilsynelatende er avhengig av dosering, injeksjonsrate, og premedisinering (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non- barbiturate Intravenous Anesthetics. i R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia. 5. utgave. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Respirasjonskonsekvenser av administrering av anestetiske induksjonsdoseringer av propofol, inkludert en reduksjon i respirasjonsvolum og apnø, forekommer i opptil 83 % av pasientene (Bryson et al., Drugs 50 (1995) 520). Induksjonsdoseringer av propofol er også kjent for å ha en markert hypotensiv effekt, som er dose- og plasmakonsentrasjonsavhengig (Reves et al., supra). Hypotoni assosiert med toppunkt plasmanivået etter en rask bolus injeksjon av propofol krever iblant bruk av kontrollerte infusjonspumper, eller oppdeling av induksjonsbolusdosen til flere mindre inkrementene doser. Videre fører det korte tidsrommet av ubevissthet påført ved bolusinduksjonsdoser til at propofol er egnet bare for kortvarige medisinske prosedyrer. På grunn av årsakene ovenfor, må propofol for induksjon og/eller opprettholdelse av anestesi normalt administreres ved en sykehus-innleggelse under overvåking av en anestesiolog, og er ofte ansett som upassende for anvendelse av ikke-anestesiologer i en ambulanse eller på en ikke-innlagt pasient.
I tillegg til bruk i induksjon og opprettholdelse av anestesi, har propofol blitt anvendt med suksess som et beroligende tileggsmiddel for lokal eller regional anestesi i pasienter ved bevissthet. Dets sedative egenskaper er også blitt utnyttet i diagnostiske prosedyrer som har en urovekkende effekt på bevisste pasienter, slik som koloskopi eller avbildingsprosedyrer. Propofol har også blitt anvendt som et beroligende middel i barn som undergår diagnostiske avbildingsprosedyrer eller stråleterapi. En nylig utvikling er pasientkontrollert bedøvelse med propofol. Denne teknikken er foretrukket av pasientene, og er like effektiv som anestesiologadministrert bedøvelse.
Sammenlignet med det mye anvendte sedativet midazolam eller andre slike midler, gir propofol tilsvarende eller bedre beroligende effekter når kvaliteten på bedøvelsen og/eller tidsrommet pasientene befant seg ved et adekvat nivå av bedøvelse ble målt (se Fulton B. og Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Raskere bedring samt lignende eller mindre minnetap assosiert med propofol gjør det til et attraktivt alternativ i forhold til andre sedativer, særlig for pasienter som bare trenger korttidsbedøvelse. Men på grunn av potensialet for hyperlipidemi assosiert med de nåværende propofol-formuleringene, og utviklingen av toleranse mot dets bedøvende effekter, er anvendbarheten av propofol for pasienter som trenger en langtidsbedøvelse ikke så veletablert. På grunn av alle årsakene gitt ovenfor, eksisterer det et klinisk behov for vannløselige, stabile formuleringer av sikre, injiserbare, eller infusjonsbare bedøvelsesmiddel eller hypnotiske middel.
Utviklingen av vannløselige og stabile promedikamenter av propofol, som er beskrevet i US patent 6.204.257 tilhørende Stella et al., har gjort det mulig å adressere disse til nå ikke-fylte behov, og å utforske de farmasøytiske fordelene ved et vannløselig propofol-promedikament i induksjonen og opprettholdelsen av beroligelse og anestesi i pasienter. Promedikamentene i den foreliggende oppfinnelse er forskjellige fra propofol i at 1-hydroksygruppen av propofol er utskiftet med en fosfonooksymetyletergruppe:
Det er ikke ønskelig å bli bundet av en spesifikk teori, men promedikamentet er antatt å undergå hydrolyse av endotele celleoverflate alkaliske fosfataser for frigjørelse av propofol.
Den nåværende formuleringen av propofol er en olje-i-vann-emulsjon. For eksempel, US patent 6.177.477 tilhørende George et al. beskriver en steril, farmasøytisk sam-mensetning av propofol for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol er oppløst i et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, og er emulsifisert med vann inneholdende trometamin som et konserveringsmiddel. Konser-veringsmidlet er antatt å foreligge i en mengde tilstrekkelig for forebyggelse av enhver betydelig vekst av mikroorganismer i minst 24 timer, i tilfeller av ytre kontaminering. Fordi propofol er formulert som en emulsjon, er det vanskelig og diskutabelt å tilsette andre medikamenter til formuleringen, fordi fysiske forandringer i formuleringen, slik som en forstørrelse av oljedråpestørrelsen, kan lede til lungeembolismer eller andre komplikasjoner.
Det ville være hensiktsmessig å utvikle en romtemperaturstabil, vannbasert formulering for vannløselige promedikamenter av propofol, særlig en formulering som ikke trenger potensielt toksiske samløsningsmiddler, eller bruk av overflateaktive middel.
KORT SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter i et vanndig medium:
(i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen
hvori hver Z er uavhengig valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkalimetallion og amin, og
(ii) en effektiv mengde av en antioksidant.
I en foretrukket utførelse er antioksidanten valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og
EDTA.
I en foretrukket utførelse er konsentrasjonen av antioksidanten i området fra 0,1 til 1%
(vekt/volum).
I en foretrukket utførelse omfatter formuleringen et ytterligere tonisitetmodifiserende middel.
I en utførelse er det tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose og kaliumklorid.
I en utførelse er konsentrasjonen av tonisitetsmodifiseringsmidlet i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).
I en utførelse omfatter formuleringen en buffer.
I en utførelse er bufferen 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol.
I en utførelse omfatter den farmasøytiske formulering, i et vannholdig medium:
(i) en terapeutisk effektiv mengde av O-fosfonooksymetylpropofol; (ii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av en antioksidant valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA; og (iii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av et tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter i et vanndig medium:
(i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen
hvori hver Z er uavhengig valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkalimetallion og amin, og
(ii) en effektiv mengde av en antioksidant.
De vannbaserte formuleringene kan også inneholde andre komponenter, slik som et tonisitets modifiseringsmiddel og/eller en buffer.
Metodene for syntese av derivatene av formel I er beskrevet i US patent 6,204,257 B1. Et representativt eksempel på en forbindelse ifølge formel I er O-fosfonooksymetylpropofol, hvis struktur er illustrert nedenfor:
Den relative mengden av promedikament i formuleringen kan variere over et vidt spektrum avhengig av en rekke forskjellige faktorer inkluderende, men ikke begrenset til, identiteten av promedikamentet, bioaktiviteten til mormedikamentet for den særskilte sykdom som behandles, og den tiltenkte metoden for administrering. Den relative mengden av promedikament i formuleringen er vanligvis i området fra ca. 0,5 til 20 %
(vekt/volum), mer vanligvis fra ca. 1 til ca. 10 %.
Ethvert farmasøytisk akseptabelt vannholdig medium, slik som vann av tilstrekkelig høy renhet, kan anvendes i formuleringene av den foreliggende oppfinnelse.
Antioksidanten forebygger eller reduserer oksidativ degenerering av promedikamentet til lite vannløselige forbindelser. Promedikamentet er antatt å bli omdannet til DIP ved vannløselig hydrolyse eller ved enzymatiske prosesser i blodet. DIP er videre omdannet til de beslektede forbindelsene quinon og hydroquinon ved en oksidativ prosess. Alle tre av DIP, quinon og hydroquinon er ikke særlig vannoppløselige. Det er ønskelig å minimalisere dannelsen eller tilstedeværelsen av ikke særlig vannoppløselige forbindelser i den vannbasert formuleringen, fordi selv ved lave konsentrasjoner gir disse forbindelsene en gul farge til oppløsningen. Over tid blir oppløsningen uklar og tilslutt vil partikler bli formet.
Antioksidanten bør foreligge i minst én minimumsmengde som gir reduksjon av oksidativ degradering av det vannløselige promedikamentet. Der er ikke vurdert noen spesiell maksimumskonsentrasjon. Konsentrasjonen av antioksidanten i den vann-holdige formuleringen er ofte i området fra ca. 0,1 til ca. 1 % (vekt/volum). I løpet av fremstillingen kan oppløsningen bli gjennomboblet med nitrogen for å redusere nivået av oppløst oksygen som foreligger i formuleringen, noe som også gir beskyttelse mot oksidativ nedbryting.
Et mangfold av antioksidanter kan bli brukt i formuleringene i følge den foreliggende oppfinnelse. Den særskilte antioksidanten anvendt kan bli passende valgt i overens-stemmelse med slike faktorer som det særskilte promedikament(ene) tilstedeværende i formuleringen. Ikke-begrensede eksempler på antioksidanter inkluderer monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt og natriumsulfitt. EDTA, en metallchelator, beskytter mot katalytisk oksidering av fenoler.
Fordi foretrukne formuleringer er tiltenkt parenteral administrering, er det foretrukket å lage oppløsninger slik at tonisiteten, dvs. osmolaliteten, er hovedsakelig den samme som for normale fysiologiske væsker, for å forebygge hevelse etter administrering eller rask absorpsjon av komposisjonen på grunn av differensielle ionkonsentrasjoner mellom komposisjonen og fysiologiske væsker. Dersom det trengs, er et tonisitetmodifiserende middel foreliggende i en passende mengde, som kan bestemmes av personer med kunnskap på feltet ved hjelp av ikke mer enn rutineeksperimentering. Når anvendt, er mengden av tonisitetmodifiserende middel brukt vanligvis i området fra ca. 0,1 til ca. 1 % (vekt/volum). Det bestemte tonisitetmodifiserende middelet anvendt er ikke kritisk til utførelsen av den foreliggende oppfinnelsen. Ikke-begrensende eksempler på egnede tonisitetmodifiserende midler inkluderer natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.
pH-verdien til formuleringen er fortrinnsvis opprettholdt for å tilveiebringe langtids-stabilitet til formuleringen ved romtemperatur. I de fleste tilfeller vil en passende pH være i området fra ca. 7 til ca. 10, og er foretrukket å være minst ca. 8,5. Oppløsningen kan bli bufret ved bruk av en standard buffer som er effektiv i pH-området 7 til 10, for eksempel karbonat, fosfat, borat, eller glysin. En foretrukket buffer er trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol), vanligvis referert til som TRIS. Mengden av buffer som trengs for dette formålet varierer vanligvis fra ca. 10 til ca. 25 mmol.
Andre komponenter kan foreligge i formuleringen. For eksempel, i tilfellet av en multi-dose ampulle, kan et konserveringsmiddel bli inkludert, for eksempel benzylalkohol. Formuleringen kan også inneholde samløsningsmidler som polyetylenglykol (PEG 200, PEG 400), propylenglykol, og/eller etanol. Konsentrasjonene av samløsningsmidlene kan variere over et vidt spektrum, for det meste fra 0 til ca. 20 %.
Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan administreres via enhver passende administrasjonsvei. Formuleringer for intravenøs injeksjon kan pakkes i for eksempel en liten glassflaske, en på forhånd fylt sprøyte, eller en ampulle. Formuleringene kan bli administrert med standard intravenøse fortynnende oppløs-ninger, for eksempel D5W, normalt fysiologisk saltvann, eller Lactated Ringer's oppløsning.
Egnede doseringer kan bli fastslått avhengig av slike faktorer som identiteten av promedikamentet og typen sykdom som blir behandlet. Doseringene kan være for eksempel i området av ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt, eller ca. 5-500 mg/ml. Det vil være innlysende for personer med kunnskaper på feltet at mange faktorer som modifiserer funksjonen til medikamentet vil bli tatt hensyn til i bestemmelsen av doseringen, inkludert alder, kjønn, diett og den fysiske tilstanden til pasienten.
For administrering av propofol promedikamentet, vil en anestesiolog med kunnskaper på feltet anestesiologi være i stand til å fastslå uten urimelig eksperimentering, en passelig behandlingsprotokoll for administrering av en formulering i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen. Doseringen, måten og planen for administrering er ikke særdeles begrenset, og vil variere med den partikulære indikasjonen. Formuleringen kan administreres parenteralt. Dosering kan være for eksempel i området fra 0,5 til 100 mg/kg, administrert ifølge prosedyrer for induksjon av generell anestesi eller opprettholdelse av generell anestesi. Alternativt kan formuleringen bli administrert ved parenteral infusjon, og doseringen kan være for eksempel i området fra 2 ug/kg/minutt til 800 ug/kg/minutt, administrert ifølge prosedyrene for opprettholdelse av generell anestesi, innledning og opprettholdelse av MAC-bedøvelse, eller innledning og opprettholdelse av ICU-bedøvelse.
EKSEMPLER
De følgende eksempler er angitt for å illustrere den foreliggende oppfinnelsen og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen beskrevet i dette dokumentet.
EKSEMPEL 1
Dette eksempelet illustrerer preparering av en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol, et vannløselig promedikament av propofol. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som vist i tabell 1 nedenfor.
Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Følgende ble TRIS (2-amino-hydroksymetyl-1,3-propandiol) (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.
EKSEMPEL 2
Dette eksempelet illustrerer fremstilling av en 4 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som vist i tabell 2 nedenfor.
TRIS (20 mmol) ble tilsatt 71 vann ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (17,5 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (280 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.
EKSEMPEL 3
Dette eksempelet illustrerer preparering av en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol som har sammensetningen ifølge tabell 3 nedenfor.
Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til oppløsning. Deretter ble karbonat-buffer (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Løsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.
EKSEMPEL 4
Dette eksempelet illustrerer fremstilling av en ikke-bufret 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol som har sammensetningen som fremlagt i tabell 4 nedenfor.
Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble deretter tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.
EKSEMPEL 5
Dette eksempelet illustrerer at en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol kan fremstilles ved bruk av 0,1 % natriumsulfitt som en antioksidant. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som fremsatt i tabell 5 nedfor.
Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Deretter ble TRIS (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløs-ningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Natriumsulfitt (7 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.
Claims (9)
1. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den omfatter i et vanndig medium: (i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen
hvori hver Z er uavhengig valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkalimetallion og amin, og (ii) en effektiv mengde av en antioksidant.
2. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat antioksidanten er valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA.
3. Formulering i samsvar med krav 2,karakterisert vedat konsentrasjonen av antioksidanten er i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).
4. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den ytterligere omfatter et tonisitetmodifiserende middel.
5. Formulering i samsvar med krav 4,karakterisert vedat det tonisitetmodifiserende middelet er valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose og kaliumklorid.
6. Formulering i samsvar med krav 5,karakterisert vedat konsentrasjonen av tonisitetsmodifiseringsmidlet er i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).
7. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den ytterligere omfatter en buffer.
8. Formulering i samsvar med krav 7,karakterisert vedat bufferen er 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol.
9. Farmasøytisk formulering i samsvar med krav 1,karakterisertved at den omfatter i et vannholdig medium: (i) en terapeutisk effektiv mengde av O-fosfonooksymetylpropofol; (ii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av en antioksidant valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA; og (iii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av et tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34275501P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
PCT/US2002/041468 WO2003057153A2 (en) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042459L NO20042459L (no) | 2004-08-25 |
NO334424B1 true NO334424B1 (no) | 2014-03-03 |
Family
ID=23343142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042459A NO334424B1 (no) | 2001-12-28 | 2004-06-14 | Vannbaserte farmasøytiske formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050042280A1 (no) |
EP (1) | EP1458355B1 (no) |
JP (2) | JP2005517679A (no) |
KR (2) | KR20100112632A (no) |
CN (1) | CN1329036C (no) |
AT (1) | ATE430571T1 (no) |
AU (1) | AU2002364238B2 (no) |
BR (1) | BR0215303A (no) |
CA (1) | CA2470500C (no) |
DE (1) | DE60232271D1 (no) |
ES (1) | ES2325918T3 (no) |
HK (1) | HK1069976A1 (no) |
HU (1) | HU229293B1 (no) |
IL (3) | IL162692A0 (no) |
MX (1) | MXPA04006325A (no) |
NO (1) | NO334424B1 (no) |
NZ (1) | NZ533536A (no) |
PL (1) | PL205271B1 (no) |
RU (1) | RU2316317C2 (no) |
UA (1) | UA76802C2 (no) |
WO (1) | WO2003057153A2 (no) |
ZA (1) | ZA200404616B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004286814A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | pH sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
US7589239B2 (en) | 2005-09-02 | 2009-09-15 | Auspex Pharmaceuticals | Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
KR20090059136A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-06-10 | 에이자이 코포레이션 오브 노쓰아메리카 | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 |
ATE540010T1 (de) | 2007-05-09 | 2012-01-15 | Pharmacofore Inc | Therapeutische verbindungen |
JP5651009B2 (ja) | 2007-05-09 | 2015-01-07 | ソウッド ヘルスケア エルエルシー | 治療用化合物 |
US20090098209A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | University Of Kansas | Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration |
GB0905834D0 (en) | 2009-04-03 | 2009-05-20 | Seps Pharma Nv | Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments |
UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
CN110063947A (zh) * | 2018-01-24 | 2019-07-30 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 |
US11628178B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-04-18 | Epalex Corporation | Fospropofol methods and compositions |
US11439653B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-09-13 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
US11547714B2 (en) | 2020-02-05 | 2023-01-10 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
US11478490B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-25 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
JP2022108079A (ja) * | 2021-01-12 | 2022-07-25 | 日本光電工業株式会社 | 生体情報処理装置、生体情報処理方法、プログラム及び記憶媒体 |
CN114129578A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-03-04 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2829151A (en) * | 1952-11-03 | 1958-04-01 | Dow Chemical Co | Chlorotoloxy-ethyl phosphates |
US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
GB1146173A (en) * | 1966-06-18 | 1969-03-19 | Geigy Uk Ltd | Production of triaryl phosphates |
US3723578A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-27 | Gaf Corp | Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols |
US4171272A (en) * | 1977-12-02 | 1979-10-16 | Fmc Corporation | Turbine lubricant |
FR2601259B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1990-06-22 | Rhone Poulenc Chimie | Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives. |
MY103951A (en) * | 1988-01-12 | 1993-10-30 | Kao Corp | Detergent composition |
US5091211A (en) * | 1989-08-17 | 1992-02-25 | Lord Corporation | Coating method utilizing phosphoric acid esters |
US5110503A (en) * | 1990-05-15 | 1992-05-05 | Elliot Cohen | Demulsifying |
AU660918B2 (en) * | 1990-10-17 | 1995-07-13 | Arysta Lifescience Corporation | Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants |
CA2151515A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Mervyn Thompson | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
KR960008645B1 (ko) * | 1993-09-08 | 1996-06-28 | 동국제약 주식회사 | 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 |
US5731355A (en) * | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
IT1270093B (it) * | 1994-09-28 | 1997-04-28 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
US5804682A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-08 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
US5723538A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-03 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
US5746973A (en) * | 1996-07-10 | 1998-05-05 | Naraghi; Ali | Method for reducing odorant depletion |
US6254853B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
WO2001056575A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid |
BR0111094A (pt) * | 2000-05-25 | 2003-04-08 | Astrazeneca Ab | Composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica estéril, e, método para melhorar a sobrevida em um paciente criticamente doente |
IN187686B (no) * | 2000-06-21 | 2002-06-08 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
US6362234B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
-
2002
- 2002-12-26 ES ES02799315T patent/ES2325918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 PL PL372324A patent/PL205271B1/pl unknown
- 2002-12-26 BR BR0215303-3A patent/BR0215303A/pt active Search and Examination
- 2002-12-26 UA UA20040604686A patent/UA76802C2/uk unknown
- 2002-12-26 DE DE60232271T patent/DE60232271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 CA CA2470500A patent/CA2470500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 RU RU2004119056/15A patent/RU2316317C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 EP EP02799315A patent/EP1458355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 JP JP2003557512A patent/JP2005517679A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-26 CN CNB028259955A patent/CN1329036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 HU HU0500439A patent/HU229293B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 KR KR1020107018913A patent/KR20100112632A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 AT AT02799315T patent/ATE430571T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 NZ NZ533536A patent/NZ533536A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 AU AU2002364238A patent/AU2002364238B2/en not_active Ceased
- 2002-12-26 US US10/498,801 patent/US20050042280A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 KR KR10-2004-7009936A patent/KR20040080444A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 WO PCT/US2002/041468 patent/WO2003057153A2/en active Application Filing
- 2002-12-26 IL IL16269202A patent/IL162692A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-26 MX MXPA04006325A patent/MXPA04006325A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-10 ZA ZA2004/04616A patent/ZA200404616B/en unknown
- 2004-06-14 NO NO20042459A patent/NO334424B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 IL IL162692A patent/IL162692A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 HK HK05102397.0A patent/HK1069976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142118A patent/JP2010235622A/ja active Pending
- 2010-10-14 IL IL208697A patent/IL208697A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010235622A (ja) | プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤 | |
AU710143B2 (en) | Oil in water emulsions containing propofol and edetate | |
WO2004010941A2 (en) | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions | |
EP1895983A2 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
KR20130101080A (ko) | 항미생물제를 함유하는 클레비디핀 에멀젼 제제 | |
JP5176132B2 (ja) | 眼科用剤 | |
JP2010505826A (ja) | プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤 | |
CA2503956A1 (en) | Propofol with cysteine | |
US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
KR20080102010A (ko) | 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
EP1143962A1 (en) | Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent | |
KR20090083322A (ko) | 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
KR19990046153A (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |