PL205271B1 - Kompozycja farmaceutyczna rozpuszczalnego w wodzie proleku propofolu - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna rozpuszczalnego w wodzie proleku propofoluInfo
- Publication number
- PL205271B1 PL205271B1 PL372324A PL37232402A PL205271B1 PL 205271 B1 PL205271 B1 PL 205271B1 PL 372324 A PL372324 A PL 372324A PL 37232402 A PL37232402 A PL 37232402A PL 205271 B1 PL205271 B1 PL 205271B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propofol
- water
- composition
- solution
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title abstract description 37
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 19
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 D5W Substances 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje na bazie wody rozpuszczalnych w wodzie proleków propofolu.
W leczeniu schorzeń krytyczne znaczenie ma zastosowanie u pacjenta odpowiedniej postaci leku. Jednakże, zastosowanie wielu leków klinicznych o znanej aktywności biologicznej jest ograniczone przez bardzo małą rozpuszczalność tych leków w wodzie. W wyniku małej rozpuszczalności w wodzie, wiele leków czę sto komponuje się we współ rozpuszczalnych rozczynnikach farmaceutycznych zawierających środki powierzchniowo-czynne. Wykazano, że takie środki powierzchniowoczynne charakteryzują się wywoływaniem poważnych działań niepożądanych u ludzi, co ogranicza bezpieczeństwo kliniczne tych leków, a zatem leczenie wielu schorzeń.
Propofol (2,6-diizopropylofenol lub DIP) jest pochodną fenolu o małej masie cząsteczkowej, szeroko stosowaną jako środek nasenny lub uspokajający do podawania dożylnego, do indukcji i utrzymania znieczulenia lub działania uspokajającego u ludzi i zwierząt. Spośród jego przydatnych właściwości jako leku znieczulającego można wymienić: podawanie drogą dożylną, szybki początek i ustanie działania znieczulenia, szybki klirens i profil działań niepożądanych, który sprawia, że jest on korzystniejszy od innych środków znieczulających do wstrzykiwania, takich jak barbiturany.
Ogólnie środki znieczulające do wstrzykiwania, a w szczególności propofolu, do indukcji i utrzymania znieczulenia stosuje się w anestezjologii powszechnie od 15 lat. Wykazano, że doż ylne znieczulenie z zastosowaniem propofolu ma kilka zalet w porównaniu z wcześniej stosowanymi metodami, takie jak łatwiej tolerowana indukcja, ponieważ pacjentom nie trzeba zakładać masek, przed czym odczuwają strach, brak ryzyka uduszenia lub intensywnego zapachu lotnych środków znieczulających; szybkie i przewidywalne przebudzenie ze znieczulenia; łatwa do regulacji głębokość znieczulenia poprzez regulację dożylnej dawki propofolu; rzadsze przypadki działań niepożądanych w porównaniu ze wziewnymi środkami znieczulającymi; oraz zmniejszona dysforia, nudności i wymioty po przebudzeniu ze znieczulenia (Padfield N.L., Introduction, History and Development, w: Padfield NL (Wyd.) Wyd., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000).
Oprócz działania uspokajającego i znieczulającego, propofol ma wiele innych zastosowań biologicznych i leczniczych. Np. wykazano, że działa on jako środek przeciwwymiotny (Mc-Collum JSC i in., Anesthesia 43 (1988) 239), przeciwpadaczkowy (Chilvers C.R., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995) i przeciwświądowy (Borgeat i in., Anesthesiology 76 (1992) 510). Działanie przeciwwymiotne i przeciwświądowe typowo obserwuje się dla dawek mniejszych od działających nasennie, tj. dla dawek, które zapewniają stężenia propofolu w osoczu niższe od wymaganych dla działania uspokajającego lub znieczulenia. I odwrotnie, aktywność przeciwpadaczkową obserwuje się dla szerszego zakresu stężeń osoczowych (Borgeat i in., Anesthesiology 80 (1994) 642). W następstwie przypuszcza się, że propofol, z uwagi na właściwości przeciwutleniające w układach biologicznych, może być przydatny w leczeniu stanów zapalnych, szczególnie stanów zapalnych ze składnikiem oddechowym, oraz w leczeniu uszkodzeń neuronalnych w wyniku zwyrodnienia neuronalnego lub urazu. Przyjmuje się, że takie stany są związane z powstawaniem reaktywnych odmian tlenu, a więc można je leczyć z zastosowaniem przeciwutleniaczy (patrz, np. opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. Nr 6254853, autorstwa Hendler'a i in.)
Propofol do zastosowania klinicznego typowo komponuje się jako emulsję olej w wodzie. Preparat ma ograniczoną trwałość podczas przechowywania i, jak wykazano, jest wrażliwy na zanieczyszczenia bakteriami lub grzybami, co prowadziło do przypadków infekcji pooperacyjnych (Bennett S.N. i in., N Eng. J Med 333 (1995) 147). Z uwagi na intensywne białe za barwienie preparatu, zanieczyszczeń bakteriami lub grzybami nie można wykryć poprzez wizualną ocenę fiolki.
Propofol nie tylko jest słabo rozpuszczalny w wodzie, ale także powoduje ból w miejscu zastrzyku, który często trzeba łagodzić, stosując miejscowe znieczulenie (Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, w: N. Padfield, Wyd., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). Z uwagi na postać emulsji lipidowej preparat, jego podawanie do ż ylne zwią zane jest takż e niepożądanym nadmiarem triglicerydów we krwi u pacjentów, szczególnie u pacjentów otrzymujących wlewy przez dłuższy okres czasu (Fulton B. i Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Preparat w postaci emulsji lipidowej utrudnia wspólne stosowanie innych leków dożylnych. Dowolne fizyczne zmiany preparatu, takie jak zmiana wymiaru kropelek oleju, może prowadzić do zmiany farmakologicznych właściwości leku i być przyczyną działań niepożądanych, takich jak zatory płucne.
PL 205 271 B1
Ponadto wykazano, że zastosowanie propofolu do indukcji znieczulenia jest związane ze znaczną zachorowalnością na bezdech, zależną od dawki, szybkości wstrzykiwania i wcześniej podanych leków (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intravenous Anesthetics w: R.D. Miller i in., Wyd., Anesthesia. Wyd. 5-te Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Konsekwencje oddechowe podawania dawek propofolu indukujących znieczulenie, obejmujące zmniejszenie objętości oddechowej i bezdech, występują u aż do 83% pacjentów (Bryson i in., Drugs 50 (1995) 520). Wiadomo również, że indukcyjne dawki propofolu silnie obniżają ciśnienie, w sposób zależny od dawki i stężenia w osoczu (Reves i in., powyż ej). Spadek ciś nienia zwią zany z wystą pieniem szczytowego stężenia w osoczu po szybkim zastrzyku w bolusie propofolu czasem wymaga zastosowania pomp do kontrolowanego wlewu lub podzielenia indukcyjnej dawki w bolusie na kilka mniejszych dawek narastających. Ponadto krótki czas trwania nieświadomości spowodowany przez dawki indukcyjne w bolusie sprawia, że propofol jest odpowiedni tylko w krótkotrwałych zabiegach. Z wszystkich powyższych powodów, propofol do indukcji i/lub utrzymania znieczulenia należy normalnie podawać pacjentowi pod ścisłym nadzorem anestezjologa, i często uznawany jest za niewłaściwy do zastosowania przez lekarzy niebędących anestezjologami w praktyce ambulatoryjnej lub szpitalach jednodniowych.
Oprócz zastosowania do indukcji i utrzymania znieczulenia, propofol stosuje się z powodzeniem jako lek uspokajający w połączeniu ze znieczuleniem miejscowym lub częściowym u pacjentów przytomnych. Jego właściwości uspokajające wykorzystuje się także w procedurach diagnostycznych, które są nieprzyjemne dla przytomnych pacjentów, takich jak wziernikowanie okrężnicy lub obrazowanie. Propofol stosuje się jako lek uspokajający u dzieci poddawanych diagnostycznym metodom obrazowania lub radioterapii. Ostatnie badania obejmują kontrolowane przez pacjenta działanie uspokajające z zastosowaniem propofolu. Ta technika jest korzystna dla pacjentów i tak skuteczna jak działanie uspokajające indukowane przez anestezjologa.
W porównaniu z szeroko stosowanym uspokajającym midazolamem lub innymi takimi ś rodkami, propofol zapewnia podobne lub lepsze działanie uspokajające, jeśli zmierzy się jakość tego działania i/lub czas jego trwania na odpowiednim poziomie (patrz Fulton B. i Sorkin E.M., Leki 50 (1995) 636). Szybsze przebudzenie i podobna lub mniejsza amnezja związana z podaniem propofolu sprawia, że jest on atrakcyjną alternatywą innych środków uspokajających, szczególnie dla pacjentów wymagających tylko krótkiego działania uspokajającego. Jednakże, ze względu na potencjalne ryzyko hiperlipidemii związane z podawaniem aktualnie stosowanego preparatu propofolu i rozwój uodpornienia na jego działanie uspokajające, przydatność propofolu u pacjentów wymagających dłuższego działania uspokajającego nie została dobrze ustalona. Z wszystkich podanych powyżej powodów, istnieje kliniczne zapotrzebowanie na wodne, trwałe preparaty bezpiecznych środków uspokajających lub nasennych do wstrzykiwania lub wlewu.
Rozwój rozpuszczalnych w wodzie i trwałych proleków propofolu, ujawniony w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6204257, autorstwa Stella i in., umożliwił ukierunkowanie tych dotychczas niespełnionych potrzeb, i wykorzystanie farmaceutycznych zalet rozpuszczalnego w wodzie proleku propofol do indukcji i utrzymania działania uspokajającego i znieczulenia u pacjentów. Proleki różnią się od propofolu w tym, że grupa 1-hydroksylowa propofolu jest zastąpiona przez grupę eterową fosfonooksymetylu:
(Z = atom wodoru, jon metalu alkalicznego lub grupa aminowa)
Nie wiążąc się żadną konkretną teorią przyjmuje się, że prolek ulega hydrolizie przez zasadowe fosfatazy komórek powierzchniowych śródbłonka, uwalniając propofol.
Propofol obecnie komponuje się w postaci emulsji olej w wodzie. Np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. Nr 6177477, autorstwa George i in., ujawnia sterylną kompozycję farmaceutyczną propofolu do podawania pozajelitowego zawierającą emulsję olej w wodzie, w której propofol
PL 205 271 B1 jest rozpuszczony w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku i zemulgowany z wodą zawierającą trometaminę jako środek konserwujący. Z założenia środek konserwujący występuje w ilości wystarczającej do zapobiegania wszelkiemu znaczącemu wzrostowi mikroorganizmów przez co najmniej 24 godziny po kontakcie z zanieczyszczeniami. Ponieważ propofol komponuje się jako emulsję, trudne i wątpliwe jest dodawanie innych leków do preparatu, jako że fizyczne zmiany w preparacie, takie jak zwiększenie wymiaru kropelek oleju, może prowadzić do zatorów płucnych lub innych powikłań.
Pożądane byłoby opracowanie trwałego w temperaturze pokojowej preparatu na bazie wody dla rozpuszczalnych w wodzie proleków propofolu, szczególnie preparatu, który nie wymaga zastosowania potencjalnie toksycznych współrozpuszczalników lub środków powierzchniowoczynnych.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera w wodnym środowisku:
(i) związek o wzorze (I)
w którym każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, jon metalu alkalicznego i grupę aminową; i (ii) przeciwutleniacz w stężeniu od 0,1 do 1% wagowo/objętościowego, przy czym ma inną postać niż emulsja i jest wolna od szkodliwych współrozpuszczalników i środków powierzchniowo-czynnych.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej monotioglicerol, glutation, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu, siarczyn sodu i EDTA.
Korzystnie kompozycja według wynalazku ponadto zawiera modyfikator toniczności roztworu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera modyfikator toniczności roztworu wybrany z grupy obejmującej chlorek sodu, glicerynę, kwas borowy, chlorek wapnia, dekstrozę i chlorek potasu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera modyfikator toniczności roztworu w stężeniu od 0,1 do 1% wagowo/objętościowego.
Korzystnie kompozycja według wynalazku ponadto zawiera bufor w ilości utrzymującej pH od 7 do 10.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako bufor zawiera 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze (I), którym każdy Z oznacza atom wodoru.
Ilość związku o wzorze I występująca w kompozycji według wynalazku jest taka, aby toniczność, tj. osmolarność, roztworu była w istocie taka sama jak prawidłowych płynów fizjologicznych.
Korzystne kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne do dożylnych iniekcji. Preparaty korzystnie są buforowane do wartości pH odpowiedniej do zminimalizowania degradacji proleku podczas przechowywania. Preparaty można wytworzyć bez zastosowania szkodliwych współrozpuszczalników lub środków powierzchniowo-czynnych, i są one trwałe w temperaturze pokojowej w dłuższych okresach czasu.
Sposoby syntetyzowania pochodnych o wzorze I ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6204257 B1.
Reprezentatywnym przykładem związku o wzorze I jest O-fosfonooksymetylopropofol, którego budowę ilustruje poniższy wzór:
PL 205 271 B1
Względna ilość proleku w preparacie może zmieniać się w szerokim zakresie zależnie od różnych czynników obejmujących, lecz nieograniczających się do nich, tożsamość proleku, aktywność biologiczną leku macierzystego względem konkretnego leczonego schorzenia, i zamierzony sposób podawania. Względna ilość proleku w kompozycji najczęściej mieści się w zakresie od 0,5 do 20% (wagowo/objętościowych), bardziej typowo od 1 do 10%.
W kompozycjach według wynalazku moż na stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne wodne środowisko, takie jak woda o odpowiedniej czystości.
Przeciwutleniacz zapobiega lub zmniejsza degradację w wyniku utlenienia proleku w związki słabo rozpuszczalne w wodzie. Przyjmuje się, że prolek ulega konwersji w DIP na drodze wodnej hydrolizy lub procesów enzymatycznych we krwi. DIP z kolei przekształca się w substancje pokrewne: chinon i hydrochinon w procesie utleniania. Wszystkie trzy DIP, chinon i hydrochinon są słabo rozpuszczalne w wodzie. Pożądana jest minimalizacja powstawania lub obecności słabo rozpuszczalnych w wodzie związków w kompozycji na bazie wody, ponieważ nawet w niskich stężeniach, związki te nadają roztworowi żółte za barwienie. Wraz z upływem czasu, roztwór staje się mętny, a na końcu tworzy cząstki.
Przeciwutleniacz powinien występować co najmniej w ilości minimalnej zapewniającej pewne zmniejszenie degradacji z utlenienia rozpuszczalnego w wodzie proleku. Nie rozważa się szczególnego maksymalnego stężenia. Stężenie przeciwutleniacza w kompozycji wodnej najczęściej mieści się w zakresie od 0,1 do 1% (wagowo/obję tościowych). Podczas wytwarzania, roztwór można przedmuchiwać azotem w celu zmniejszenia poziomu rozpuszczonego tlenu występującego w preparacie, co także stanowi zabezpieczenie przed degradacją z utlenienia.
W kompozycjach według wynalazku można stosować różne przeciwutleniacze. Poszczególny zastosowany przeciwutleniacz można odpowiednio wybrać zgodnie z takimi czynnikami jak konkretny prolek (proleki) występujący w kompozycji. Nieograniczające przykłady przeciwutleniaczy obejmują monotioglicerol, glutation, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu i siarczyn sodu. EDTA, chelator metali, zabezpiecza przed katalitycznym utlenianiem fenoli.
Ponieważ korzystne kompozycje są przeznaczone do podawania pozajelitowego, korzystniej roztwory przygotowuje się tak, aby toniczność, tj. osmolarność, roztworu była w istocie taka sama jak prawidłowych płynów fizjologicznych, w celu zapobiegania spęcznieniu lub gwałtownej absorpcji kompozycji po podaniu ze względu na różnice w stężeniach jonów pomiędzy kompozycją i płynami fizjologicznymi. Jeśli to potrzebne, modyfikator toniczności roztworu występuje w odpowiedniej ilości, którą mogą ustalić fachowcy w tej dziedzinie przy pomocy jedynie rutynowych badań. Jeśli się go stosuje, to ilość modyfikatora toniczności roztworu najczęściej mieści się w zakresie od 0,1 do 1% (wagowo/objętościowego). Konkretny zastosowany modyfikator toniczności roztworu nie jest krytyczny dla praktycznego zastosowania kompozycji według wynalazku. Nieograniczające przykłady odpowiednich modyfikatorów toniczności roztworu obejmują chlorek sodu, glicerynę, kwas borowy, chlorek wapnia, dekstrozę i chlorek potasu.
Wartość pH kompozycji korzystnie utrzymuje się w celu zapewnienia odpowiednio długiej trwałości kompozycji w temperaturze pokojowej. W większości przypadków odpowiednia wartość pH wynosi od 7 do 10, a korzystnie wynosi co najmniej 8,5. Roztwór można buforować stosując dowolny standardowy bufor skuteczny w zakresie wartości pH 7-10, np. węglan, fosforan, boran lub glicynę. Korzystnym buforem jest trometamina (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol), powszechnie znana także pod nazwą TRIS. Ilość buforu potrzebna do tego celu najczęściej mieści się w zakresie od 10 do 25 mmoli.
W kompozycji mogą występować inne składniki. Na przykład w przypadku fiolki wielodawkowej może ona zawierać środek konserwujący, taki jak alkohol benzylowy. Kompozycja może także zawierać współrozpuszczalniki takie jak glikol polietylenowy (PEG 200, PEG 400), glikol propylenowy i/lub etanol. Stężenia współrozpuszczalników mogą zmieniać się w szerokim zakresie, najczęściej od 0 do 20%.
Kompozycje według wynalazku można podawać dowolnym odpowiednim sposobem podawania. Kompozycje do wstrzykiwania dożylnego można pakować, np. w szklane fiolki, strzykawki gotowe do użycia lub w ampułki. Kompozycje można podawać ze standardowymi dożylnymi rozcieńczalnikami, np. D5W, solanka fizjologiczna lub roztwór Ringer'a.
Odpowiednie dawki można ustalić zależnie od takich czynników jak tożsamość proleku oraz typ leczonego schorzenia. Dawki mogą np. mieścić się w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg masy ciała, lub od 5 do 500 mg/ml. Dla fachowców w dziedzinie bę dzie oczywiste, ż e podczas ustalania dawkowania
PL 205 271 B1 należy wziąć pod uwagę wiele czynników, które modyfikują działanie leku, obejmujących wiek, płeć, dietę i kondycję fizyczną pacjenta.
Do podawania proleku propofolu, anestezjolog specjalizujący się w dziedzinie znieczuleń będzie w stanie określić, bez żmudnych badań, odpowiedni protokół podawania kompozycji według wynalazku. Dawkowanie, sposób i harmonogram podawania nie są specyficznie ograniczone i będą zmieniać się wraz ze wskazaniem. Kompozycję można podawać pozajelitowo. Dawkowanie może np. mieścić się w zakresie od 0,5 do 10 mg/kg do podawania w celu indukcji lub utrzymania znieczulenia ogólnego. Alternatywnie, kompozycję można podawać w pozajelitowym wlewie, a dawkowanie może np. mieścić się w zakresie od 2 μg/kg/minutę do 800 μg/kg/minutę, przy podawaniu dostosowanym do utrzymania znieczulenia ogólnego, zapoczątkowania i utrzymania działania uspokajającego MAC lub zapoczątkowania i utrzymania działania uspokajającego ICU.
P r z y k ł a d 1. Ten przykład ilustruje przygotowanie 2% roztworu O-fosfonooksymetylopropofolu, rozpuszczalnego w wodzie proleku propofolu. Kompozycja na bazie wody ma skład przedstawiony w poniższej tablicy 1.
T a b l i c a 1
| Składnik | Stężenie |
| O-fosfonooksymetylopropofol | 2% (20 mg/ml) |
| Chlorek sodu | 0,4% |
| Monotioglicerol | 0,5% |
| TRIS, USP (trometamina) | 20 mmoli |
| PH | 9±0,5 |
Chlorek sodu (28 g) dodano do 7 l wody i mieszano aż do rozpuszczenia. Następnie mieszając dodano TRIS (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) (20 mmoli). Roztwór następnie przedmuchano gazowym azotem. Następnie mieszając dodano monotioglicerol (35 g). Dodano O-fosfonooksymetylopropofol (140 g) i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór przesączono i przelano do fiolek.
P r z y k ł a d 2. Ten przykład ilustruje przygotowanie 4% roztworu O-fosfonooksymetylopropofolu. Kompozycja na bazie wody ma skład przedstawiony w poniższej tablicy 2.
T a b l i c a 2
| Składnik | Stężenie |
| O-fosfonooksymetylopropofol | 4% (40 mg/ml) |
| Monotioglicerol | 0,25% |
| TRIS, USP (trometamina) | 20 mmoli |
| PH | 9+0,5 |
TRIS (20 mmoli) dodano mieszając do 7 l wody. Roztwór następnie przedmuchano gazowym azotem. Następnie mieszając dodano monotioglicerol (17,5 g). Dodano O-fosfonooksymetylopropofol (280 g) i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór przesączono i przelano do fiolek.
P r z y k ł a d 3. Ten przykład ilustruje przygotowanie 2% roztworu O-fosfonooksymetylopropofolu o składzie przedstawionym w poniższej tablicy 3.
T a b l i c a 3
| Składnik | Stężenie |
| O-fosfonooksymetylopropofol | 2% (20 mg/ml) |
| Chlorek sodu | 0,4% |
| Monotioglicerol | 0,5% |
| Bufor węglanowy | 20 mmoli |
| PH | 9±0,5 |
PL 205 271 B1
Chlorek sodu (28 g) dodano do 7 l wody i mieszano aż do rozpuszczenia. Następnie mieszając dodano bufor węglanowy (20 mmoli). Roztwór następnie przedmuchano gazowym azotem. Następnie mieszając dodano monotioglicerol (35 g). Dodano O-fosfonooksymetylopropofol (140 g) i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór przesączono i przelano do fiolek.
P r z y k ł a d 4. Ten przykład ilustruje przygotowanie niebuforowanego 2% roztworu O-fosfonooksymetylopropofolu o składzie przedstawionym w poniższej tablicy 4.
T a b l i c a 4
| Składnik | Stężenie |
| O-fosfonooksymetylopropofol | 2% (20 mg/ml) |
| Chlorek sodu | 0,4% |
| Monotioglicerol | 0,5% |
| PH | 9±0,5 |
Chlorek sodu (28 g) dodano do 7 l wody i mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór następnie przedmuchano gazowym azotem. Następnie mieszając dodano monotioglicerol (35 g). Dodano O-fosfonooksymetylopropofol (140 g) i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór przesączono i przelano do fiolek.
P r z y k ł a d 5. Ten przykład ilustruje, że 2% roztwór O-fosfonooksymetylopropofolu można wytworzyć stosując 0,1% siarczyn sodu jako przeciwutleniacz. Kompozycja na bazie wody ma skład przedstawiony w poniższej tablicy 5.
T a b l i c a 5
| Składnik | Stężenie |
| O-fosfonooksymetylopropofol | 2% (20 mg/ml) |
| Chlorek sodu | 0,4% |
| Siarczyn sodu | 0,1% |
| TRIS, USP (trometamina) | 20 mmoli |
| PH | 9 + 0,5 |
Chlorek sodu (28 g) dodano do 7 l wody i mieszano aż do rozpuszczenia. Następnie mieszając dodano TRIS (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) (20 mmoli). Roztwór następnie przedmuchano gazowym azotem. Następnie mieszając dodano siarczyn sodu (7 g). Dodano O-fosfonooksymetylopropofol (140 g) i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia. Roztwór przesączono i przelano do fiolek.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera w wodnym środowisku:(i) związek o wzorze (I) w którym każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, jon metalu alkalicznego i grupę aminową; i (ii) przeciwutleniacz w stężeniu od 0,1 do 1% wagowo/objętościowego, przy czym ma inną postać niż emulsja i jest wolna od szkodliwych współrozpuszczalników i środków powierzchniowo-czynnych.PL 205 271 B1
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej monotioglicerol, glutation, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu, siarczyn sodu i EDTA.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera modyfikator toniczności roztworu.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera modyfikator toniczności roztworu wybrany z grupy obejmującej chlorek sodu, glicerynę, kwas borowy, chlorek wapnia, dekstrozę i chlorek potasu.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera modyfikator toniczności roztworu w stężeniu od 0,1 do 1% wagowo/objętościowego.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera bufor w ilości utrzymującej pH od 7 do 10.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako bufor zawiera 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), którym każdy Z oznacza atom wodoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34275501P | 2001-12-28 | 2001-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372324A1 PL372324A1 (pl) | 2005-07-11 |
| PL205271B1 true PL205271B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=23343142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372324A PL205271B1 (pl) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Kompozycja farmaceutyczna rozpuszczalnego w wodzie proleku propofolu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050042280A1 (pl) |
| EP (1) | EP1458355B1 (pl) |
| JP (2) | JP2005517679A (pl) |
| KR (2) | KR20100112632A (pl) |
| CN (1) | CN1329036C (pl) |
| AT (1) | ATE430571T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002364238B2 (pl) |
| BR (1) | BR0215303A (pl) |
| CA (1) | CA2470500C (pl) |
| DE (1) | DE60232271D1 (pl) |
| ES (1) | ES2325918T3 (pl) |
| HK (1) | HK1069976A1 (pl) |
| HU (1) | HU229293B1 (pl) |
| IL (3) | IL162692A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04006325A (pl) |
| NO (1) | NO334424B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ533536A (pl) |
| PL (1) | PL205271B1 (pl) |
| RU (1) | RU2316317C2 (pl) |
| UA (1) | UA76802C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003057153A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200404616B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004286814A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | pH sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
| US7589239B2 (en) | 2005-09-02 | 2009-09-15 | Auspex Pharmaceuticals | Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| KR20090059136A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-06-10 | 에이자이 코포레이션 오브 노쓰아메리카 | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 |
| ATE540010T1 (de) | 2007-05-09 | 2012-01-15 | Pharmacofore Inc | Therapeutische verbindungen |
| JP5651009B2 (ja) | 2007-05-09 | 2015-01-07 | ソウッド ヘルスケア エルエルシー | 治療用化合物 |
| US20090098209A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | University Of Kansas | Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration |
| GB0905834D0 (en) | 2009-04-03 | 2009-05-20 | Seps Pharma Nv | Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| CN110063947A (zh) * | 2018-01-24 | 2019-07-30 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 |
| US11628178B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-04-18 | Epalex Corporation | Fospropofol methods and compositions |
| US11439653B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-09-13 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11547714B2 (en) | 2020-02-05 | 2023-01-10 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
| US11478490B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-25 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| JP2022108079A (ja) * | 2021-01-12 | 2022-07-25 | 日本光電工業株式会社 | 生体情報処理装置、生体情報処理方法、プログラム及び記憶媒体 |
| CN114129578A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-03-04 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2829151A (en) * | 1952-11-03 | 1958-04-01 | Dow Chemical Co | Chlorotoloxy-ethyl phosphates |
| US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1146173A (en) * | 1966-06-18 | 1969-03-19 | Geigy Uk Ltd | Production of triaryl phosphates |
| US3723578A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-27 | Gaf Corp | Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols |
| US4171272A (en) * | 1977-12-02 | 1979-10-16 | Fmc Corporation | Turbine lubricant |
| FR2601259B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1990-06-22 | Rhone Poulenc Chimie | Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives. |
| MY103951A (en) * | 1988-01-12 | 1993-10-30 | Kao Corp | Detergent composition |
| US5091211A (en) * | 1989-08-17 | 1992-02-25 | Lord Corporation | Coating method utilizing phosphoric acid esters |
| US5110503A (en) * | 1990-05-15 | 1992-05-05 | Elliot Cohen | Demulsifying |
| AU660918B2 (en) * | 1990-10-17 | 1995-07-13 | Arysta Lifescience Corporation | Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants |
| CA2151515A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Mervyn Thompson | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| KR960008645B1 (ko) * | 1993-09-08 | 1996-06-28 | 동국제약 주식회사 | 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 |
| US5731355A (en) * | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
| IT1270093B (it) * | 1994-09-28 | 1997-04-28 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| US5804682A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-08 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5723538A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-03 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5746973A (en) * | 1996-07-10 | 1998-05-05 | Naraghi; Ali | Method for reducing odorant depletion |
| US6254853B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
| WO2001056575A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid |
| BR0111094A (pt) * | 2000-05-25 | 2003-04-08 | Astrazeneca Ab | Composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica estéril, e, método para melhorar a sobrevida em um paciente criticamente doente |
| IN187686B (pl) * | 2000-06-21 | 2002-06-08 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
| US6362234B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
-
2002
- 2002-12-26 ES ES02799315T patent/ES2325918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 PL PL372324A patent/PL205271B1/pl unknown
- 2002-12-26 BR BR0215303-3A patent/BR0215303A/pt active Search and Examination
- 2002-12-26 UA UA20040604686A patent/UA76802C2/uk unknown
- 2002-12-26 DE DE60232271T patent/DE60232271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 CA CA2470500A patent/CA2470500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 RU RU2004119056/15A patent/RU2316317C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 EP EP02799315A patent/EP1458355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 JP JP2003557512A patent/JP2005517679A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-26 CN CNB028259955A patent/CN1329036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 HU HU0500439A patent/HU229293B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 KR KR1020107018913A patent/KR20100112632A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 AT AT02799315T patent/ATE430571T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 NZ NZ533536A patent/NZ533536A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 AU AU2002364238A patent/AU2002364238B2/en not_active Ceased
- 2002-12-26 US US10/498,801 patent/US20050042280A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 KR KR10-2004-7009936A patent/KR20040080444A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 WO PCT/US2002/041468 patent/WO2003057153A2/en active Application Filing
- 2002-12-26 IL IL16269202A patent/IL162692A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-26 MX MXPA04006325A patent/MXPA04006325A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-10 ZA ZA2004/04616A patent/ZA200404616B/en unknown
- 2004-06-14 NO NO20042459A patent/NO334424B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 IL IL162692A patent/IL162692A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 HK HK05102397.0A patent/HK1069976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142118A patent/JP2010235622A/ja active Pending
- 2010-10-14 IL IL208697A patent/IL208697A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010235622A (ja) | プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤 | |
| CA2480881C (en) | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same | |
| KR101786857B1 (ko) | 항미생물제를 함유하는 클레비디핀 에멀젼 제제 | |
| KR20090059136A (ko) | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 | |
| US20080214508A1 (en) | Methods of Administering Water-Soluble Prodrugs of Propofol | |
| WO2004108113A1 (en) | Improved novel, clear, painless preparation of propofol |