FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE BASE ACUOSA DE PROMEDICAMENTOS SOLUBLES EN AGUA DE PROPOFOL
REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) a la solicitud provisional de E.U. 60/342,755, presentada el 28 de Diciembre de 2001, la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a formulaciones de base acuosa de promedicamentos solubles en agua de propofol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro exitoso de un farmacéutico a un paciente es de importancia crítica en el tratamiento de desórdenes. Sin embargo, el uso de muchos medicamentos clínicos con propiedades bioactivas conocidas se limita por la muy baja solubilidad en agua de los medicamentos. Como un resultado de baja solubilidad en agua, muchos medicamentos con frecuencia se formulan en vehículos farmacéuticos cosolventes, incluyendo agentes tensoactivos. Tales agentes tensoactivos se ha mostrado que se conducen a efectos secundarios severos en humanos que limitan la seguridad clínica de estos medicamentos y por lo tanto el tratamiento de varios desordenes. Propofol (2,6-diisopropilfenol o DIP) es un derivado de fenol de bajo peso molecular que se utiliza ampliamente como un agente sedante o hipnótico para administración intravenosa en la inducción y mantenimiento de anestesia o sedación en humanos y animales. Entre sus características útiles como un medicamento anestésico se encuentran: administración a través de la vía intravenosa, inicio rápido y compensación de anestesia, rápido despejo, y un perfil de efecto secundario que lo hace preferible para otros anestésicos inyectables, tales como barbituratos. El uso de agentes anestésicos inyectables generalmente, y de propofol específicamente, en la inducción y mantenimiento de anestesia general han ganado aceptación difundida en cuidado anestésico durante los últimos 15 años. La anestesia intravenosa con propofol se ha descrito por tener varias ventajas sobre métodos preexistentes, tales como inducción más fácilmente tolerada, ya que los pacientes no necesitan tener miedo de las máscaras, sofocación o el olor abrumador de anestésico volátiles; rápida y predecible recuperación; profundidad fácilmente ajustable de anestesia al ajusfar la dosis IV de propofol; una baja incidencia de reacciones adversas en comparación con anestésicos de inhalación; y distrofia reducida, nausea y vomito en la recuperación de la anestesia (Padfield, N.L., Introduction, History and Development en: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). Además de sus efectos anestésicos y sedantes, propofol tiene un rango de otras aplicaciones médicas y biológicas. Por ejemplo, se ha reportado que es un antiesmético (McCollum JSC et al., Anesthesia 43 (1988) 239), un anti-epiléptico (Chilvers C.R., Laurie P.S. , Anesthesia 45 (1990) 995), y un anti-prurítico (Borgeat et al., Anesthesiology 76 (1992) 510). Los efectos anti-puríticos y anti-eméticos se observan típicamente en dosis sub-hipnóticas, es decir, en dosis que logra concentraciones de plasma de propofol inferiores a aquellas requeridas para sedación o anestesia. La actividad anti-epiléptica, por el otro lado, se observa sobre un rango más amplio de concentraciones de plasma (Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642). Se ha especulado además que propofol, debido a sus propiedades antioxidantes en sistemas biológicos, puede ser útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias, condiciones especialmente inflamatorias con un componente respiratorio, y en el tratamiento de daño neuronal relacionado con neurodegeneración o trauma. Se cree que tales condiciones se asocian con la generación de especies de oxígeno reactivas y por lo tanto están dispuestas al tratamiento con antioxidantes (ver, por ejemplo, Patente de E. U. 6,254,853 para Hendler et al.,). Propofol típicamente se formula para uso clínico como una emulsión de aceite en agua. La formulación tiene una vida en el estante limitada y se ha mostrado que es sensible a contaminación bacteriana o fúngica, que ha conducido a casos de infección post-quirúrgicas (Bennett S.N. et al., N Eng. J. Med 333 (1995) 147). Debido al color blanco denso de la formulación, la contaminación fúngica o bacteriana no puede detectarse por inspección visual del frasco en el primer caso. Son solamente el propofol es poco soluble en agua, sino que también causa dolor en el sitio de inyección, que con frecuencia debe aliviarse utilizando anestesia local (Dolin, S.J. , Drugs and Pharmacology, en: N. Padfield, Ed. , Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). Debido a su formulación en emulsión lípida, su administración intravenosa también se asocia con hipertrigliceridemia indeseable en pacientes, especialmente en pacientes que reciben infusiones prolongadas (Fulton B y Sorkin E. . , Drugs 50 (1995) 636). Su formulación como una emulsión lípida hace además difícil coadministrar otros medicamentos IV. Cualquier cambio físico a la formulación, tal como un cambio en tamaño de gota lípida, puede conducir a cambios en las propiedades farmacológicas del medicamento y causan efectos secundarios, tales como embolismos de pulmón. Se ha reportado además que el uso de propofol en inducción de anestesia se asocia con una incidencia significativa de apnea, que parece ser dependiente de dosis, velocidad de inyección, y premedicación (Revés, J.G., Glass, P.S.A. , Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intravenous Anesthesics. En: R. D. Miller et al., Eds., Anesthesia. 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Las consecuencias respiratorias de administrar inducción anestésica de dosis de propofol, incluyendo una reducción en apnea y volumen de marea, ocurren en hasta el 83% de pacientes (Bryson et al., Drugs 50 (1 995) en 520). Las dosis de inducción de propofol también se conocen por tener un efecto hipotensivo vendido, que es dependiente de la concentración de plasma y dosis (Revés et al., supra). La hipotensión asociada con niveles de plasma pico después de inyección de bolo rápida de propofol algunas veces requiere el uso de bombas de infusión controladas o el rompimiento de la dosis de bolo de inducción en varias dosis crecientes más pequeñas. Además, la corta duración de inconsciencia causada por las dosis de inducción de bolo vuelve al propofol adecuado para solamente breves procedimientos médicos. Por todas las razones anteriores, propofol para inducción y/o mantenimiento de anestesia debe normalmente administrarse en un establecimiento para pacientes bajo la supervisión de un anestesiólogo, y con frecuencia sea considera inapropiada para utilizarse por personas que no son anestesiólogos en un establecimiento ambulatorio o por día. Además de su uso en inducción y mantenimiento de anestesia, propofol se ha utilizado exitosamente como un sedante para acompañar ya sea anestesia local o regional en pacientes conscientes. Sus propiedades sedantes también se han explotado en procedimientos de diagnóstico que tienen un efecto sin establecer en pacientes conscientes, tales como colonoscopia o procedimientos de formación de imágenes. Propofol también se ha utilizado como un sedante en niños que experimentan procedimientos de formación de imágenes o radioterapia. Un desarrollo reciente es aquel de la sedación controlada por paciente con propofol. Esta técnica se prefiere por pacientes y es tan efectiva como la sedación administrada por el anestesiólogo. En comparación con midazolam sedante ampliamente utilizado u otros de ales agentes, propofol proporcionó efectos sedantes similares o mejores cuando la calidad de sedación y/o la cantidad de tiempo en estuvieron los pacientes en niveles adecuados de sedación se miden (ver Fulton B. and Sorkin E. M. , Drugs 50 (1 995) 636). La recuperación más rápida y amnesia similar o menor asociada con propofol lo hace una alternativa atractiva a otros sedantes, particularmente para pacientes que requieren solamente corta sedación. Sin embargo, debido al potencial de hiperlipidemia asociada con la formulación propofol de corriente, y el desarrollo de tolerancia a sus efectos sedantes, la utilidad de propofol para pacientes que requieren sedación más larga se establece menos. Por todas las razones dadas arriba, existe una necesidad clínica de formulaciones estables acuosas de agentes hipnóticos o sedantes infusibles o inyectables. El desarrollo de promedicamentos estables y solubles en agua de propofol, que se describe en la Patente de E.U. 6,204,257 para Stella et al., ha hecho posible dirigir, por lo tanto, estas necesidades no satisfechas, y explorar las ventajas farmacéuticas de un promedicamento de propofol acuoso en la inducción y mantenimiento de sedación y anestesia en pacientes. Los promedicamentos de la presente invención difieren de propofol en que el grupo 1 -hidroxi de propofol se reemplaza con un grupo éter de fosfonooximetilo:
Promedicamento (Z = Hidrógeno, ion de metal álcali, o amina)
Aunque no se desea limitarse por teoría, se cree que el promedicamento experimenta hidrólisis por fosfatasas alcalina de superficie celular endotelial para liberar propofol. Propofol actualmente se formula como una emulsión de aceite en agua. Por ejemplo, la Patente de E.U. 6, 177,477 para George et al., describe una composición farmacéutica estéril de propofol para administración parenteral que comprende una emulsión de aceite en agua en la cual se disuelve propofol en un solvente inmiscible en agua y se emulsiona con agua que contiene trometamina como un conservador. Se dice que el conservador está presente en una cantidad suficiente para prevenir cualquier crecimiento significativo de microorganismos por al menos 24 horas en el caso de contaminación extrínseca. Debido a que el propofol se formula como una emulsión, es difícil y cuestionable agregar otros medicamentos a la formulación, como cambios físicos a la formulación, tal como un incremento en el tamaño de gota de aceite, puede conducir a embolismos de pulmón u otras complicaciones. Sería deseable desarrollar una formulación de base acuosa, estable a temperatura ambiente para promedicamentos solubles en agua de propofol, especialmente una formulación que no requiere cosolventes potencialmente tóxicos o el uso de agente tensoactivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas de base acuosa de promedicamentos de propofol solubles en agua. La formulación farmacéutica comprende en un medio acuoso una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula 1:
en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, ion de metal álcali y amina, y una cantidad efectiva de un antioxidante. La formulación farmacéutica también puede contener otros componentes, tal como un modificador de tonicidad y/o un regulador. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, una formulación de base acuosa comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, un antioxidante, y opcionalmente un regulador. La cantidad del compuesto de la Fórmula I presente en la formulación es tal que la tonicidad, es decir, osmolalidad, es esencialmente la misma como fluidos fisiológicos normales. Las formulaciones preferidas de la presente invención son particularmente útiles como inyecciones intravenosas. Las formulaciones preferentemente se regulan a un pH adecuado para minimizar la degradación del promedicamento durante almacenamiento. Las formulaciones pueden prepararse sin el uso de cosolventes dañinos o agentes tensoactivos y son estables a temperatura ambiente durante periodos de tiempo extendidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden en medio acuoso, una cantidad terapéuticamente efectiva de un promedicamento soluble en agua representado por la Fórmula I:
en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, ion de metal álcali y amina, y una cantidad efectiva de un antioxidante. La formulación farmacéutica de base acuosa también puede contener otros componentes, tal como un modificador de tonicidad y/o un regulador. Los métodos para sintetizar los derivados de la Fórmula I se describen en la Patente de E. U. 6,204,257 B1 , la descripción de la cual se incorpora por la presente para referencia en su totalidad. Un ejemplo representativo de un compuesto de Fórmula I es O-fosfonooximetil-propofol, la estructura de la cual se ilustra abajo:
La cantidad relativa del promedicamento en la formulación puede variar sobre un amplio rango dependiendo de una variedad de factores incluyendo pero no limitándose a la identidad del promedicamento, la bioactividad del medicamento de origen para un desorden particular que se trata, y el modo propuesto de administración. La cantidad relativa del promedicamento en la formulación con más frecuencia varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% (p/v), más usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10%. Cualquier medio acuoso farmacéuticamente aceptable, tal como agua de pureza suficientemente alta, " puede utilizarse en las formulaciones de la presente invención. El antioxidante evita o reduce la degradación oxidativa del promedicamento en compuestos poco solubles en agua. Se cree que el promedicamento se convierte en DIP por hidrólisis acuosas o por procesos enzimáticos en la sangre. DIP a su vez se convierte en las substancias relacioandas, quinona e hidroquinona, por un proceso oxidativo. Todas las tres de DIP, quinona e hidroquinona son poco solubles en agua. Es deseable minimizar la formación o presencia de compuestos poco solubles en agua en la formulación de base acuosa aún a bajas concentraciones, estos compuestos imparten un color amarillo a la solución. Con el tiempo, la solución se vuelve nebulosa, y eventualmente se forman partículas. El antioxidante debe estar presente en al menos una cantidad mínima que proporciona alguna reducción en la degradación oxidativa del promedicamento soluble en agua. No existe concentración máxima particular contemplada. La concentración del antioxidante en la formulación acuosa con frecuencia varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % (p/v). Durante la fabricación, la solución puede rociarse con nitrógeno para reducir el nivel de oxígeno disuelto soluble en agua presente en la formulación, que también proporciona protección contra degradación oxidante. Una variedad de antioxidantes puede utilizarse en las formulaciones de la presente invención. El antioxidante particular utilizado puede seleccionarse de manera adecuada de acuerdo con tales factores como el(los) promedicamento(s) particular(es) presente(s) en la formulación. Ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen monotioglicerol, glutationa, ácido cítrico, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. EDTA, un quelador metálico, proporciona protección de oxidación catalítica de fenoles. Debido a que las formulaciones preferidas se proponen para administración parenteral, es preferible elaborar soluciones tales que la tonicidad, es decir, osomolalidade, es esencialmente la misma que los fluidos fisiológicos con objeto de prevenir la rápida absorción o hinchado post-administración de la composición debido a las concentraciones de ion diferenciales entre la composición y fluidos fisiológicos. Si se necesita, un modificador de tonicidad está presente en una cantidad adecuada que puede determinarse por personas expertas en la materia con la ayuda de no más que la experimentación de rutina. Cuando se utiliza, la cantidad de modificador de tonicidad utilizado con frecuencia varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % (p/v). El modificador de tonicidad particular utilizado no es crítico para la práctica de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de modificadores de tonicidad adecuados incluyen cloruro de sodio, glicerina, ácido bórico, cloruro de calcio, dextrosa, y cloruro de potasio. El pH de la formulación preferentemente se mantiene para proporcionar estabilidad a largo plazo de la formulación a temperatura ambiente. En la mayoría de los casos un pH adecuado es de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, y preferentemente es al menos aproximadamente 8.5. La solución puede regularse utilizando cualquier regulador estándar efectivo en el rango de pH de 7-10, por ejemplo, carbonato, fosfato, borato o glicina. Un regulador preferido es trometamina (2-amino-2-hidroximetiI-1 ,3-propanodiol), también comúnmente referido como TRIS. La cantidad de regulador necesario para este propósito debe con frecuencia variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mmol. Otros componentes pueden estar presentes en la formulación. Por ejemplo, en el caso de un frasco de múltiples dosis, un conservador puede incluirse, tal como alcohol de bencilo. La formulación puede contener también cosolventes tales como glicol de polietileno (PEG 200, PEG 400), glicol de propileno y/o etanol. Las consideraciones de los cosolventes pueden variar sobre un amplio rango, con más frecuencia de 0 a aproximadamente 20%. Las formulaciones de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier vía de administración. Las formulaciones para inyección intravenosa pueden empacarse, por ejemplo, en un frasco de vidrio, en una jeringa pre-llenada, o en una ampolleta. Las formulaciones pueden administrarse con soluciones diluyentes estándar, por ejemplo, D5W, salina normal, o solución de Ringer Lactada. Las dosificaciones adecuadas pueden determinarse dependiendo de tales factores como la identidad del promedicamento y el tipo del desorden que se trata. Las dosificaciones pueden ser, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 5 a 500 mg/ml. Como será aparente para personas expertas en la materia, muchos factores que modifican la acción del medicamento se tomarán en cuenta para determinar la dosificación incluyendo la edad, sexo, dieta y condiciones físicas del paciente. Para administrar el promedicamento de propofol, un anestesiólogo experto en la materia de anestesia será capaz de determinar, sin experimentación indebida, un procedimiento de tratamiento apropiado para administrar una formulación de la presente invención. La dosificación, modo y programa de administración no son particularmente limitados, y variarán con la indicación particular. La formulación puede administrarse parenteralmente. La dosificación puede encontrarse, por ejemplo, en el rango de 0.5 a 10 mg/kg administrada de acuerdo a los procedimientos de inducción de anestesia general o mantenimiento de anestesia general. Alternativamente, la formulación puede administrarse por infusión parenteral, la dosificación puede encontrarse, por ejemplo, en el rango de 2 µg/kg/min a 800 g/kg/min administrado de acuerdo a procedimientos para mantenimiento de anestesia general, iniciación y mantenimiento de sedación de MAC o iniciación o mantenimiento de sedación ICU. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y deben construirse para limitar el alcance de la presente invención como se describe en la presente. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra preparar una solución al 2% de propofol de O-fosfonooximetilo, un promedicamento de propofol soluble en agua. La formulación de base acuosa tiene la composición establecida en la Tabla 1 de abajo. Tabla 1
Cloruro de sodio (28 g) se agrega a 7 I de agua y agita hasta disolverse. Después, TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) (20 mmol) se agrega con agitación. La solución se salpica entonces con gas de nitrógeno. Monotioglicerol (35 g) después se agrega con agitación. Propofol de O-fosfonooximetilo (140 g) se agrega, y la solución se agita hasta disolverse. La solución se filtra y vierte en frascos. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra preparar una solución al 4% de propofol de O-fosfonooximetilo. La formulación de base acuosa tiene la composición establecida en la Tabla 2 de abajo. Tabla 2
TRIS (20 mmol) se agrega a 7 I de agua con agitación. La solución se salpica entonces con gas de nitrógeno. Monotioglicerol (17.5 g) se agrega entonces con agitación. Propofol de O-fosfonooximetilo (280 g) se agrega, y la solución se agita hasta disolverse. La solución se filtra y vierte en frascos. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra preparar una solución al 2% de propofol de O-fosfonooximetilo que tiene la composición establecida en la Tabla 3 de abajo. Tabla 3
Cloruro de sodio (28 g) se agrega a 7 I de agua y agita hasta disolverse. Después, regulador de carbonato (20 mmol) se agrega con agitación. La solución se salpica entonces con gas de nitrógeno. Monotioglicerol (35 g) se agrega entonces con agitación. Propofol de O- fosfonooximetilo (140 g se agrega, y la solución se agita hasta que se disuelve. La solución se filtra y vierte e n frascos. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra preparar una solución al 2% sin regular de propofol de O-fosfonooximetilo que tiene la composición establecida en la Tabla 4 de abajo.
Tabia 4
Cloruro de sodio (28 g) se agrega a 7 I de agua y se agita hasta disolverse. La solución se salpica entonces con gas de nitrógeno. Monotioglicerol (35 g) se agrega entonces con agitación. Propofol de O- fosfonooximetilo (140 g) se agrega, y la solución se agita hasta disolverse. La solución se filtra y vierte en frascos. Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra que una solución al 2% de propofol de O- fosfonooximetilo puede prepararse utilizando 0.1 % de sulfito de sodio como un antioxidante. La formulación de base acuosa tiene la composición establecida en la Tabla 5 de abajo. Tabla 5
Cloruro de sodio (28 g) se agrega a 7 I de agua y se agita hasta disolverse. Después, TRIS (2-amino-2-hidroximetil- ,3-propanodiol) (20 mmol) se agrega con agitación. La solución se salpica entonces con gas de nitrógeno. Sulfito de sodio (7 g) se agrega entonces con agitación. Propofol de O-fosfonooximetilo (140 g) se agrega, y la solución se agita hasta disolverse. La solución se filtra y vierte en frascos. Aunque las modalidades particulares de la presente invención se han descrito e ilustrado, debe entenderse que la invención no se limita a la misma ya que las modificaciones pueden hacerse por personas expertas en la materia. La presente solicitud contempla cualquiera y todas las modificaciones que caen dentro del espíritu y alcance de la invención subyacente como se describe y reivindica aquí.