HU229293B1 - Propofol vízoldható elõgyógyszerét tartalmazó vizes alapú gyógyászati készítmények - Google Patents
Propofol vízoldható elõgyógyszerét tartalmazó vizes alapú gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU229293B1 HU229293B1 HU0500439A HUP0500439A HU229293B1 HU 229293 B1 HU229293 B1 HU 229293B1 HU 0500439 A HU0500439 A HU 0500439A HU P0500439 A HUP0500439 A HU P0500439A HU 229293 B1 HU229293 B1 HU 229293B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propofol
- composition
- water
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title description 37
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 32
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- -1 gfotarion Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 16
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013038 hand mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019692 hotdogs Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 230000000671 osmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát proponál vlzoldhatő elogyógyszereit tartalmazó vizes alapú szarj készítmények képezik.
Ά
A betegségek kezelésénél döntő fontosságú az, hogy eredményes legyen a bet<^fe^a gyógyszer beadása. Azonban számos jól ismert, biológiailag hatásos tulajdonságul rendeAw* gyógyszer esetében az alkalmazást korlátozza a gyógyszer igen kismértékű vizoidékony»^ há>-S*
Az alacsony vlzoldékonyság következtében számos gyógyszer készítéséhez alkalmaznak gyogyászát! vivőanyagként táraoláószereket, ideértve a felületaktív anyagokat is. A fekdetaktiv anyagok azonban gyakorta súlyos mellékhatást idéznek dő a humán betegeknél, ami korlátozza ezen gyógyszerek klinikai biztonságát, es Így számos betegség kezelését.
A propoBI (2,ó-diizoproplifimoi vagy DIP) alacsony mőltömegö fenoiszánnazék, amit széles körben alkalmaznak bipnotikuniként vagy szedadvtankéoí bemén betegeknél vagy állatoknál intravénásán beadva az érzéstelenítés és nyugtatás fenntartáséra. Ezen aomtetikum egyéb kedvező tulajdonságai között megemlíthető az, hogy intravénás úton beadva gyorsan beáll és megszűnik a narkózis, a kiömlés gyorsan végbemegy, a vegyidet kedvező mellékhatás profilt mutat, ami előnyösebbé teszi az egyéb injekció formájában beadható anesztetiknmoknál, mint harbkurátoknál.
Az injekciós úton beadható anesztetifcunmk alkalmazása általában és a propofolé különö20 sen széles körben elterjedt az elméit 15 évben sz általános érzéstelenítés generálásánál és fenntartásánál. A propoíöüal végzett intravénás érzéstelenítésről leírják, hogy a korábban ismert módszerekkel szemben számos előnnyel rendelkezik, Így a bevezetés jobban tolerált, minthogy a kezelt betegeknek nem kell felnié a maszktól, megfulladástól vagy az illékony anesztetlkemok erős szagától; propotol alkalmazása esetén gyors és előre megjósolható az eszmélet vlsszanye25 rése; könnyen beállítható a narkózis mélysége a propofol ÍV dózisának segítségével; ritkábban fordulnak elő kedvezőtlen reakciók a belélegzés útján beadott sneszfetikutuökhoz viszonyítva; csökken a rossz közérzet, hányinger és hányás a narkózis után az eszmélet visszanyerésekor íPadíieid N, 1,, íntroductíon, Htstory and Devdopmeat (Bevezetés, áttekintés és fejlődés), PadHeld NI, (szerkesztő). Totál Intravenous Anestbesln (Teljes Intravénás érzéstelenítés),
Suttemvorth, Hfenemann, Oxford (20011)].
A szedativ és érzéstelenítő hotás méltói a propofol számos egyéb biológiai és gyógyászati célra alkalmazható. így például a vegyölet alkelmazbató hányás elleni szerként [McCoSum * » 4 * 4 4 * * X > * * χ A 4*4 4X<t **
Λ X X 4 4 4
XS.C, és munkatársai, Anesthesia, 43, 239 (1 985)1, epilepszia ellenes szerként [Chilvers C. R., tauríe P. S., Anesthesia, 45, 995 (1990)1, továbbá viszketés ellenes szerként (Borgeat és munkatársai, Anesíhesiology, 76, 510 (1992)1. A hányáseílenes és víszkeiésellenes hatás általában az altatáshoz szükséges dózisnál alacsonyabb adagoknál észlelhető, vagyis olyan dózl5 soknál, amelyek kisebbek, mint a nyugtatáshoz vagy érzéstelenítéshez szükséges propofol. plazma koncentráció, Az epilepszia ellenes hatás viszont a plazma koncentráció széles tartományában megfigyelhető volt (Borgeat és munkatársak Anesthesiology, S9, 692 (1994)1. Ezen túlmenően feltételezik, hogy a propofol a biológiai rendszerekben kifejtett antioxídáns tulajdonságai következtében eredményesen alkalmazható lesz gyulladásos állapotok, különösen légzőszerv! komponenssel bíró gyulladásos állapotok, valamint idegsejt degenerációval vagy traumával kapcsolatos sdegsejt károsodások kezelésére. Ezen állapotokról feltételezik, hogy reakcióképes oxigén gyökök képződésével állnak kapcsolatban, és igy vélhetően jól reagálnak az antsoxidánsokkal történő kezelésre (lásd például a 6 254 853 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírást (Héndler és munkatársai) l,
A propofofi általában okg-a-vízben típusú emulzió formájában készítik el a gyógyászati alkalmazás céljára. A készítmény korlátozott felezési, idoiű, és érzékenyen reagál bakteriális vagy gombás fertőzésekre, ami a sebészeti beavatkozásokat követően fertőzésekhez vezethet (Bennett S. N. es munkatársak N. fing. J. ,Med., 333, 147 (1995)1, A süni, fehér színű készítményben a bakteriális vagy gombás fertőzés nem. ismerhető fel az ampulla vizuális ellenőr20 zésekor.
A propofol rossz vízoldékonysága mellett az. injekció beadása még fájdalmat is okoz a beadás helyért, aminek enyhítésére gyakran alkalmaznak helyi érzéstelenítést (Dolin S. X, Drugs and Pharmacology, PadSeld N. szerkesztő. Totál Intravenous Anesthesia (Teljes intravénás érzéstelenítés), Butterworth, Helnemann, Oxford (2000) 1, Minthogy a propofolt zsír25 anyaggal képzett emulzió formájában készítik el, intravénás beadása szintén nem kívánatos tópertrigliceridémlát okozhat a betegeknél, különösen amennyiben a betegek tartós infúziós kezelést kapnak (Fűkön B. és Sorkin E. M„, Drugs, 5Ö, 636 (1995)1. Minthogy a propofol olajos emulzió formájában készül, ezért nehéz egyéb IV gyógyszerekkel együtt beadni. A ké szítmény fizikai megjelenésében bekövetkező bármely változás, mint például az olajcseppek méretében fellépd változás, a gyógyszer fermakölőgiai tulsjdonságsinak változását idézheti elő, és mellékhatásokat, mint tüdőembólíát okozhat.
4 4 * 44
4
Sí ««*« 44;
Ezen kívül azt találták, hogy propofolt alkalmazva az érzéstelenítés beindításához, ez nem egy esetben a légzés elakadását Idézi elő, ami úgy hűnk összefüggésben áll a dózissal, az injekció beadásának sebességével és az előzetesen kapott egyéb gyógyszeres kezeléssel IRevég X (X, Glass, F. s. A., Lub<sky D, A,, Noa-barbkwate inirsvenous Anesthetics (Nem5 -bazhlturát típusú intravénás anesztetikumok), Miller R. D. éa munkatársai, swkesztök, Ánesthesia, 5. kiadás, Churchill Livingstone, Philadelphia (2000)], Az érzéstelenítés bevezetésére alkalmas propoíbl dózisokat beadva ennek légzőszervl következményei lehetnek, ideértve a belélegzett levegő térfogatának csökkenését, a légzés elakadását, ami a kezelt betegeknél akár 83 %-htm is előfordulhat (Biyson és munkatársai, Drága, 50, 520 (1995)1, A propofol bevezető dózisairól ismeretes, hogy ennek kifejezett vérnyomáscsökkentő hatása van, ami függ a dózistól és a plazma koneentráciötől (Kévés és munkatársai, supra'j. A nagy térfogató prepától luickoiő beadása után a plazrnaazint csúcsértékeknél fellépő vénayomásosőkkenés miatt gyakran szükség van arra, hogy szabályozott adagolása infúziós szivattyút aíksbnazzanak, vagy a bevezető dózist több kisebb dózisrészletre osszák Ibi, Minthogy a hevezető dózisok rő« vld Ideig tartó öntudatlan állapotot idéznek elő, ezért a propofol osak rövid orvosi beadások céljára alkalmas. A fonti szempontokat figyelembe véve propofolt az érzéstelenítés bevezetésére és/vagy fenntartására alkalmazva általában a kezelt beteget kórházi körülmények között kell tartani aneszteziológus szakorvos felügyelete alatt, éa gyakran úgy vélik, hogy o járőhefog kezelésben vagy a napi ellátás során a nem aneszteziológus szakember álfái végzett kezelés nem megfelelő..
Amellett,, hogy a propofolt a narkózis bevezetésére és fenntartására alkalmazzák, ezen szer eredményesen adható öntudatnál lévő betegeknek szvdabvmnkénl a helyi vagy regionális érzéstelenítés kíséretére. Á propofol szedahv tulajdonságait szintén kihasználják olyan diagnosztikai műveleteknél, amelyek a tudatánál lévő betegnél kellemetlen hatást váltanak ki, mint például béiiükrözésnéi, vagy a felvételek készítésénél. A propöfelt gyakran alkalmazzák szedativumkénl gyerekeknél Is a foágooszúfod fokjeleknél vagy sugárkéselésnél. Legújabban alkalmazzák a beteg által szabályozott propofoios nysgtstásf is. Bz a módszer közkedvelt a betegek között, és ugyanolyan mértékben hatásos, mint az érzéstelenítő szakember által végzett nyugtatás.
A széles körben alfodroaxotl midazolammal és egyéb hasonló szerekkel a propofolt ősz;szehasotdltva azt találták, hogy a propofol hasonló vagy kedvezőbb szedativ hatást fejt ki,
V\· φ
* <·' ÍX *♦'«:
Ψ* > « *
Λ * ·*Χ* <<· ««Φ # * * φ * V <·>
amennyiben azonos szintű nyomtatásnál vizsgálják a nyugtám minőségét és/vagy ennek időtartamát a kezelt betegeknél (lásd Folton B. és Sorkin Ε .M, Dmgs, 50, 636 (1995)],. Minthogy a kezelés után a betegek gyorsabban térnek magukhoz, és hasonló vagy kevesebb amnézia lép fel a propofol alkalmazásakor, mint egyéb szerekééi ezért a propofol egyéb szexiativmazkhoz viszonyítva vonzó lehetőséget képez különösen ott, ahol a betegeknél csak rövid nyugtatásra van szükség. Minthogy a jelenleg forgalomban levő propofol készítményeknél fennáll a hiperUpldéaáa kialakulásának lehetősége, és a nyugtató hatással szemben tolerancia kialakulása, kevésbé megoldottnak látszik a propofol alkalmazása olyan betegeknél, akiknél hosszabb nyugtatásra van szükség. így fenti körülményeket figyelembe véve szükség van arra, hogy a khmkai célokra stabil vizes injekdó vagy infúzió formájában beadható nyugtató vagy altató készítmények álljanak rendelkezésre.
A ő 204 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi ieintsban (Stella és munkatársai) olyan propofol vizes oldatot és stabil előgyőgyszerekel mutatok. be, amelyek alkalmsak arra, hogy a felmerült, eddig ki nem elégített igényeknek megfeleljenek, ée a vizes propofol
1.5 előgyögyszer gyógyászati előnye! vizsgálhatók legyenek a ayugtatás és anesztézia bevezetésénél és fenntartásánál a kezelt betegek esetében. A találmány szerttdi előgyőgyszerek annyiban térnek el a propofolfől, hogy a propofol l-fedrofomsoportja. helyett az (1) általános képletben foszfoao-oxl-metil-éfor-esopört ven jelen; ahol az (I) általános képletben mindegyik Z jelentése hidrogénatom, alkákfemlon vagy amlncsoport; a propofol szerkezetét a (Π) képlet mutass be.
Anélkül, hogy egy elmélethez kötnénk, magunkat, feltételezzük, hogy a befoámsejt felszínén lévő lúgos foszfetázok hatására az előgyögyszer hidrolízise következik be, és propofol szabadul fel.
A propofelt jelenleg olaj-a-vlzben típusú emulzió formájában készítik el. így például a ő 177 477 számú amerikai egyesült államokbeli szfosdahul leírásban (George és munkatársai) parenterális beadásra alkalmas steril propofol gyógyászat! készítményt iatnertefnek, amely olaj-a-vlzbeu típusú emulziót képez, ahol a propofol vízzel mm elegyedő oldószerben van feloldva, és konzerválószerként víztartalmú ttometanúnnai van emnlgeálva, A konzerválöszer menynylségét oly módon választják meg, hogy az elegendő legyen ahhoz, hegy külső szennyeződés után legalább 24 óra besszat képes legyen a tmkroargaalztmtsok számottevő növekedését gá30 tóim. Minthogy a prepádéit emulzió formájában készítik ei, ezért nehéz és kérdéses egyéb gyógyszereket a készítményhez adni, minthogy a készítmény fizikai változásai, például az olajcseppek méretének növekedése tüdőembőiiához vagy egyéb komplikációkhoz vezethet, #♦*«
Φ * .* Φ Φ « X » φ ΐ X ♦ Φ » Φ * * Φ ·.' * * χ Φ * >
Χ*»Φ ΦΦΧ *« ΦΧφ »«
Kívánatos volna olyan vízoldható propofol előgyőgyszert kifejleszteni, ami szobahőmérsékleten stabil és vizes alapú készítmény formájában készíthető el, különösen olyan készítmény alakjában, amelynél nincs szükség esetleges toxikus társoldószer vagy felületaktív anyag alkalmazására.
A találmány rövid összefoglalása
A találmány tárgyát vízoldható propofol előgyőgyszert tartalmazó vizes alapú gyógyászati készítmények képezik. A gyógyászati készítmény vizes közegben gyógyászatilag hatásos mennyiségben (1) általános képletű vegyületet és hatásos mennyiségű antioxidánst tartalmaz, ahol a képletben mindegyik Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aíkálifémíon és
IÖ amin közöl választott. A gyógyászati készítmény tartalmazhat egyéb komponenseket is, igy izotóníáf beállító szert és/vagy pufferanyagot.
A találmány egy másik megoldását képezi az a vizes alapú készítmény, amely hatásos mennyiségben (1) általános képletű vegyületet, egy emioxidánst és adott esetben egy pufiért tartalmaz. Az (í) általános képletö vegyület mennyisége a készítményben oly módon van meg15 választva, hogy a készítmény izotómájs, azaz ozmoliíikus tulajdonságai, lényegében megegyezzenek a normális fiziológiai folyadékokéval.
A találmány szerinti előnyös készítmények különösen alkalmasak intravénás injekciók céljára. A készítmények pH-ját pufiénál előnyösen úgy állítjuk be, hogy a tárolás során az előgyógyszer lebomlása minimális legyen. A készítmény előálltáéhoz nincs szükség káros társoldószerek vagy felületaktív anyagok felhasználására, a készítmények szobahőmérsékleten hosszabb időn keresztül stabilak.
A találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti gyógyászati készítmények vizes közegben gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletö vízoldható előgyőgyszert ós hatásos mennyiségű antioxidánst tartalmaznak, ahol a képletben mindegyik Z jelentése- egymástól függetlenül hidrsgénaiom, alkálifémion és amin közül választott, A vizes alapú készítmények tartalmazhatnak egyéb komponenseket Is, így ízotóníát beállító szert és/vagy pufieranyagot.
Az (1) általános képletö származékok dőállítására eljárást ismertetnek a 6 204 257 Bl számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ezen leírást találmányunknál teljes egészében referenciaként 'tekintjük. Az (I) általános képletű vegyület reprezentatív példáját képezi az Ö4bszfonooximefil-propofol, amelynek szerkezetet az (Ϊ-I) képlet mutatja be.
Φφ «««φ φ φ
Φφφ φφφ
φφ φ
φφ φ
φφ
A. készrbnényhen az előgyógyszer relatív mennyisége széles határok között változhat különböző tényezőktől függően, ideértve a korlátozás szándéka nélkül említve az előgyógyszer típusát, a kezelendő rendellenesség vonatkozásában az anyavegyület által mutatott bíoaktívitást, valamint a beadás módját A készítményben az előgyógyszer relatív mennyisége leggy&k5 rabban mintegy 0,5 ós mintegy 20 tömeg/téríbgat% között van, még általánosabban mintegy 1 és mintegy 10 % közötti.
A gyógyászatilag megfelelő vizes közegek bármelyike, mint a kellően nagy tisztaságú viz, alkalmazható a találmány szerinti készítményekben.
Az anticeddáns gátolja vagy csökkenti az előgyógyszer oxídativ bomlását, amelynek so~ lö fán vízben rosszul oldódó vegyületek képződnek. Feltételezésünk szerint az előgyógyszer a vérben vizes hidrolízis vagy enzúnatíkus folyamatok révén DÍP-vé alakul. A D1P ezt követően omdatív folyamat révén kínon és iddrokínon vegyietekké alakul. A DIP, kínon és hidrokinon mindegyike vízben rosszul oldódik. Célszerű a vizes alapú készítményben a vízben rosszul oldódó vegyületek képződését vagy jelenlétét a minimumra csökkenteni, minthogy ezen vegyülő15 tek még alacsony koncentrációban is az oldatot sárgára színezik. Az idő előrehaladásával az oldal zavarossá válik és adott esetben részecskék válnak le.
Az andoxidáos legalább .minimális mennyiségben jelen, kell legyen annak érdekében, bogy a vízoldhatő előgyógyszer oxldatív lebomlását bizonyos mértékben csökkentse. Nem szükséges maximális koncentráció határt megadni. Áz antioxldáos koncentrációja vizes készítményben leggyakrabban mintegy 0,1 és mintegy 1 tömegAérfogat% között van. Az előállítás során az oldatot nitrogénnel áramoltatjuk át, sgy csökkentjük a készítményben jelen lévő oxigén mennyiségét, ami szintén védelmet biztosít az oxldatív bomlás ellen,
A találmány szerinti készítményekhez számos antioxidáss alkalmazható. A félhasználásra szánt antioaidáns megválasztásánál Itgyeiembe kell venni különböző tényezőket, mint például a készítményben jelen lévő előgyógyszer típusát, .Az antioxidánsokra nem korlátozó példaként említjük meg a mönoítoglicenM, giutatíont dtromsavaf, aszkorbinsavat, nátrium* -metahi&zulíitot és nátónm-azulbfot. Az EDTA, ami egy fém kelátkepzőszer, védelmet nyújt a fenolok katalitikus oxidációjával szemben.
Minthogy az előnyös készítmények parenterálís beadásra készülnek, célszerű az oldato30 kát oly módon összeállítani, hogy ezek izofőniája, ot ozmolitíkus viselkedése, lényegében a normális fiziológiai folyadékokkal megegyezzen, ami meggátolja, hogy a beadást követően duzzadás légien fel, vagy a készítmény túlságosan gyorsan abszorbeáiődjon a szervezetben, a ♦·.* * *·Χ **ΦΦ Φ*
Φ * * φ Φ Φ X φ Φ
χ. φ Φφφ «».» ΦΦ
Α $ Φ Φ χ· Α
ΦΦΧΦ Φφφ Α.φ φφφ Φφ készítményben és a Saiolöglai folyadékokban fennálló eltérd Ionkoncentrációk miatt.. Amonynyiben indokolt, izotömát beállító szert használunk olyan megfelelően megválasztott mennyiségben, amit rutin kísértetekkel a szakember állapit meg. Amennyiben izotóniát beállító szert alkalmazunk, ágy ennek mennyisége leggyakrabban mintegy 0,1 és mintegy 1. tömeg/térfegat% között m, Jelen találmány szerinti megoldás szempotttjábói nincs annak döntő jelentősége, hogy aa izotónla beállításához melyik vegynietel alkalmazzuk A. célszerűen alkalmazható Izotornál beállító szerek közöl nem korlátozó példaként endttjitk meg a nátrama-kferldot, glicerint, bórsavat, kalefem-kfeddot, dextrózt és kálium-klondot,
A készítmény plifeját előnyösen megfelelő határok közöd tartjuk sumák érdekében, hogy IÖ szobabömérsékieten a készítmény bosszú ideig stabilan tárolható legyen. Általában a pH mintegy 7 és 1.0 között van, előnyösen legalább mintegy S,S, Az oldathoz adhatunk pntTemnyagot, és bármely standard puffer számításba jöhet, amellyel a pH a 7-10 tartományba állítható; igy például alkalmazható vdamely karbonát, feszfeb, borát vagy gbeinső. A pufeek közöl előnyös a trometamln (2-amiuo-2~bÍdrozlmmibl,2-propándioi}, amit általában TKISZ-ként Is em~
Istenek, A pH beállításához szükséges pulfermtyag mennyisége általában mintegy lö és mintegy 25 mmol közöd van.
A készítményben további komponensek is jefe. lehetnek. Így például amennyiben több dózist tartalmazó övegesét alkalmaznak, a készítményhez adható konzerválőszer, mint benzil -alkohol, A készítmény tartalmazhat rnás társ-oldószereket lg Igy például, poliediénglikoit (PBG 200, PEG 400), propiléugiikoit és/vagy etanolt. A táraoidöszerek koncentrációja. széles határok között változhat, leggyakrabban ez 0 és mintegy 20 % között van,
A talábuáuy szerinti készítmények beadása történhet bármely megfelelő úton. Az intravénás injekciók céljára szánt oldatok tölthetők például üvegcsékbe vagy ampullákba, vagy fogalomba hozhatók előzetesen megtöltött fecskendők alakjában, A készítmények adhatók standard
2$ IV higitóoldztokfcal együtt, Igy például DSW-t, normál nátrbm-kloridot vagy tejaav tartalmú iklnger-fels oldatot afeimazva.
A célszerű dózist különböző tényezők dgyelembevételével állapíthatjuk meg, igy például számításba veendő az elögyőgyszcr Égtája, valamint a kezelt rendellenesség típusa. A dózis rtagyságz például vákozhat mintegy ö, felöl) mg/kg testtömeg vagy mintegy S-Söö mg/ml tarái) tomáoyhan. A szakember számára nyilvánvaló, hogy mindazon tényezőket ügyelőmbe kell vonni, amelyek a gyógyszer hatását módosíthatják, igy például a kezelt beteg korát, nemét, étrendjét és Szikéi állapotát.
φ* <· χ φ*
A propofol efőgyógyszer beadásánál egy gyakorlott aneszteziológus képes szükségtelen kísérletezés nélkül megállapítani a megfelelő kezelési módszert a találmány szerinti beadásánál Á beadandó dózis nagysága, a beadás módja és menetrendje nincs különösebben korlátozva, és függ az adott indikációtól. A készítmény adható parenterálísan. A. dózis lehet ez esetben példá5 ni 0,5 és 10 mg között, a beadás történhet az általános narkózis bevezetése és fenntartása számára előirt módszerek szerint. Másik lehetőségként a készítmény adható parenteráiis ínfózió formájában, ahol a dózis változhat például 2 pg/kg/pere és 800 gg/kg/perc között, ahol a kezelés az általános narkózis fenntartalak módszere szerint, az MAC nyugtotás bevezetése és fenntartása szerint, továbbá az ICÜ nyugtatna bevezetése és fenntartása szerint történhet.
Példák
Jelen találmányt az alábbi példák szemléltetik, amelyek azonban nem értelmezhetők a találmány oltalmi körének korlátozásaként.
1, példa
E példa mutatja be az O-foszfonooximetil-propofbl 2 %-os oldatának előállítását, amely 15 vegyület a propofol vízoldható elogyógyszere. A vizes alapú készítmény összetételét az 1. táblázat mutatja.be.
| Komponensek | Koncentráció |
| 0-fosziónooxímeriI-propoföí | 2 % (20 mg/ml) |
| Nátrium-klorid | 0,4% |
| Monotioghcerin | ösS% |
| Trisz, USP .(Trometamin) | 20 mmol |
| pH | 0x0,5 |
g nátxmm-kloridöt adunk 7 liter vízhez, majd az eiegyet keverjük a nátrium-klorid teljes feloldódásáig. Ezután keverés közben 2Ö mmol Trisx-í (2-amfeo-2-fedrofemetirilJ~ -propándloit) adunk az oldathoz. Az oldatot ezután nitrogéngázzo-l áramoltatjuk át Keverés közben 35 g monorioglfeerm, maid 140 g O-fószfo»o«mtó-propofol hozzáadása következik, az oldatot a komponensek feloldódásáig keverjük. Áz oldatot leszűrjük és üvegesékbe töltjük.
* *
2, példa
Ezen példa szemlélteti az O-foszbnooximetil-propobl 4 %-os oldatának előállításét. A vizes alapú készítmény összetételét a 2, táblázat mutatja be.
| 2. táblázat Komponensek | : Koncentrielé |
| ö-dószfonooxlmedl-propofel | 4 % (20 mg/rnl) [ |
| Monotioglicerin | 0,25 % | |
| Trisz, üSF (Trometanúaj | 20 romol |
| pH | 9dű,5 |
Keverés kézben 20 mmd íriszé adunk 7 liter vízhez. Az oldatot ezután nitrngéngázzal áramoltatjuk: át. Kevwés közben 17,5 g. ntonoöogbmis hozzáadása következik. Az oldathoz ezután keverés kézben 280 g C3-feszlbonnfemetiÍ-propnfelt adunk, majd az oldatot a komponensek feloldódásáig keverjük. Az Oldatot ezután btóhjük és üvegcsékbe tökjük.
X példa
Ezen példa szemlélteti az Ö-foszfonoommetÍl-propotol 2 %-os oldatának eióállltáaát. A készítmény összetételét a 3. táblázat szemlélteti.
3. táblázat
| Komponensek | i Koneeníráefe |
| CXfeazfeuonzlruetlbptopofel | p%(2Ö mgfed) |
| Naténm-Horid | [0,4% |
| Monoíloglioudn | |
| Karbonát putTér | _______________________________________s | ;2Ö mmol |
| pH | jfetfeS |
2B g népium-kbddot adónk 7 éter fezhez, rnajd ez elegyet a nátrfem-klorid feloldódáséig keverjük. Ezután keverés kézben 20 mmol kafeooát púder hozzáadása következik. Az olda20 tót aiungéngázzal áramoltaink át. Keverés közben 35 g monotioglicerfet, majd 140 g O
X * * * X ·>
«««» .»«>· »$
-10-tbszfonooximetil-propofolt adunk az oldathoz, ezután az oldatot, a komponensek teljes feloldódásáig keverjük. Az oldatot leszűrjük és üvegcsékbe töltjük.
4. példa
Ez a példa szemlélted az O-fbszíbnooxímetíl-propofol, puffer anyagot nem tartalmazó 2 5 %-os oldatának előállítását; a készítmény összetételét a 4. táblázat szemlélteti.
4> táblázat
.23 g nátrfem-klorklot adunk ? 1 vízhez, majd az elegyet keverjük a nátrium-klorid teljes feloldódásáig. Az oldatot ezután nitrogéngázzal áramoltatjuk át. Keverés közben 35 g monoiioglfeerín, majd 140 g O-fíjszfonoozimetd-propofol hozzáadása következik; az oldatot a komponensek teljes feloldódásáig keverjük. Az oldatot szűrés után Üvegcsékbe töltjük.
5, példa
Ezen példa szemlélted az Ö-foszfonooxitneükpropo&l 2 %-os oldatának előállítását ahol antioxídánsként 0,1 % nátríum-sznlfítot alkalmazunk, A vizes alapú készítmény összetételét az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat
| Komponensek | Koneenteádo |
| O-fosztbnooximetil-propofol | 2 % (20 mg/ml) |
| Nátnurn-klotid | 0,4% |
| NátriutmsznlSt | 0,1 % |
| Trisz, VSF CTmmetamm) | 2Ö mmol |
| pH | fetOJ |
X· „ * S ΧΨ * ¥ * * * ~ λ ύ *** *«« ** « > > * « * <
**** *** ·χ* sw ·**
4128 g nátóum-ldonáot adunk 7 liter vízhez, majd o elegyet a nátríum-ídorkl feloldódásáig keverjük. Ezután keverés közben 20 mmol Ttb-t C^<«<>^droxitmil-l53~pmpándiol) adunk az oldathoz, majd nitrogéngázzal átáramoltaijuk. Keverés közben 7 g eátrfem-sadJBt hozzáadása következik, Ezután 140 g O-feszfenooximehbptopolóh adónk az oldathoz, majd az oldatot a komponensek teljes feloldódásáig keverjük. Az oldatot ezután színjük és övegesékbe tökjük.
A leírásban bemutattuk a találmány előnyös megoldásait, azonban hangsúlyozni szeretnénk, hogy a találmány nem korlátozható a leírásban bemutatott megoldásokra, minthogy a szakember ezeket módosíthatja anélkül, hogy a találmány gondolatától eltérne. Jelen bejelentés magában foglalja a találmányt és minden módosítását, amelyek a találmány oltalmi körébe és a találmány gondolatához tartoznak, az oltalmi kört az igénypontok körvonalazzak.
Claims (8)
1. Gyógyászati készítmény, ameiy vizes oldatban (i) terápiásán hatásos mennyiségben (Ϊ) általános képletö vegyüietet, ahol a képletben. 5 mindegyik Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkálifémion és amíncsoport közül választolt; és (ii) hatásos mennyiségben antíoxidánst tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az antioxídáns monotioglieerin, gfotarion, 10 eitromsav, aszkorbinsav, nátrfnm-metabiszulfit, nátrium-szobit és EDTA közöl választott.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az antioxidáns koncentrációja mintegy 0,1 és mintegy 1. fömeg/tézfbgat.% között van.
4. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amely izotóniát beállító szert is tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, ahol az izotóniát beállító szer nátrium-klorid, g!í15 eerin, bórsav, kakbm-klorid, dextróz és káhum-klorid közül választott.
ő.
Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol az izotóniát beállító szer koncentrációja mintegy 0,1 és mintegy 1 tóm«g/térfogat% között van.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely pufferanyagot is tartalmaz.
8. A 7, igénypont szerinti készítmény, amelyben putleranyagként 2-amino-2~hídroxmtedl20 -1,3-propándíol van jelen.
$. Gyógyászati készítmény, amely vizes közegben (í) gyógyászatilag hatásos mennyiségű ö-töszfonoeximetil-propofolt.·, (n) mintegy 0,1-1 tömeg/térfogaí% antíoxidánst, áltól az antioxidáns monotioglieerin, glmatíon, eitromsav, aszkorbinsav, nátriutn-metabAztiltlt, nátríum-szulfít és BÍZTA közöl vá25 lasztott; és (iii) mintegy 0,1-1 tömeg/térfbgat% izotóniát beállító szert, ahol az izotóniát beállító szer nátrium-klorid, glicerin, bórsav, kaleium-klorid, dextróz és kálíum-klorid közöl választott;
tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34275501P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
| PCT/US2002/041468 WO2003057153A2 (en) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500439A2 HUP0500439A2 (hu) | 2005-08-29 |
| HU229293B1 true HU229293B1 (hu) | 2013-10-28 |
Family
ID=23343142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500439A HU229293B1 (hu) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Propofol vízoldható elõgyógyszerét tartalmazó vizes alapú gyógyászati készítmények |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050042280A1 (hu) |
| EP (1) | EP1458355B1 (hu) |
| JP (2) | JP2005517679A (hu) |
| KR (2) | KR20040080444A (hu) |
| CN (1) | CN1329036C (hu) |
| AT (1) | ATE430571T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002364238B2 (hu) |
| BR (1) | BR0215303A (hu) |
| CA (1) | CA2470500C (hu) |
| DE (1) | DE60232271D1 (hu) |
| ES (1) | ES2325918T3 (hu) |
| HK (1) | HK1069976A1 (hu) |
| HU (1) | HU229293B1 (hu) |
| IL (3) | IL162692A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04006325A (hu) |
| NO (1) | NO334424B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ533536A (hu) |
| PL (1) | PL205271B1 (hu) |
| RU (1) | RU2316317C2 (hu) |
| UA (1) | UA76802C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003057153A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200404616B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004286814A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | pH sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
| US7589239B2 (en) | 2005-09-02 | 2009-09-15 | Auspex Pharmaceuticals | Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| EP2068630A4 (en) * | 2006-10-05 | 2010-12-29 | Eisai Inc | AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF WATER SOLUBLE PRODRUGS OF PROPOFOL |
| EP2152651B1 (en) | 2007-05-09 | 2012-01-04 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
| WO2008141097A2 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Stereoisomers propofol therapeutic compounds |
| US20090098209A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | University Of Kansas | Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration |
| GB0905834D0 (en) | 2009-04-03 | 2009-05-20 | Seps Pharma Nv | Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| CN110063947A (zh) * | 2018-01-24 | 2019-07-30 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 |
| US11439653B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-09-13 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11628178B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-04-18 | Epalex Corporation | Fospropofol methods and compositions |
| US11478490B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-25 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11547714B2 (en) | 2020-02-05 | 2023-01-10 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
| JP2022108079A (ja) * | 2021-01-12 | 2022-07-25 | 日本光電工業株式会社 | 生体情報処理装置、生体情報処理方法、プログラム及び記憶媒体 |
| CN114129578A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-03-04 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2829151A (en) * | 1952-11-03 | 1958-04-01 | Dow Chemical Co | Chlorotoloxy-ethyl phosphates |
| US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1146173A (en) * | 1966-06-18 | 1969-03-19 | Geigy Uk Ltd | Production of triaryl phosphates |
| US3723578A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-27 | Gaf Corp | Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols |
| US4171272A (en) * | 1977-12-02 | 1979-10-16 | Fmc Corporation | Turbine lubricant |
| FR2601259B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1990-06-22 | Rhone Poulenc Chimie | Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives. |
| MY103951A (en) * | 1988-01-12 | 1993-10-30 | Kao Corp | Detergent composition |
| US5091211A (en) * | 1989-08-17 | 1992-02-25 | Lord Corporation | Coating method utilizing phosphoric acid esters |
| US5110503A (en) * | 1990-05-15 | 1992-05-05 | Elliot Cohen | Demulsifying |
| JP2869186B2 (ja) * | 1990-10-17 | 1999-03-10 | 株式会社トーメン | 植物における生物活性剤の吸収移行を促進する方法及び組成物 |
| NZ258610A (en) * | 1992-12-11 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Various 4-acylamino-2h-benzo[b]pyran-3-ol derivatives;use in preparation of medicaments |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| KR960008645B1 (ko) * | 1993-09-08 | 1996-06-28 | 동국제약 주식회사 | 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 |
| US5731355A (en) * | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
| IT1270093B (it) * | 1994-09-28 | 1997-04-28 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| US5804682A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-08 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5723538A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-03 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5746973A (en) * | 1996-07-10 | 1998-05-05 | Naraghi; Ali | Method for reducing odorant depletion |
| US6254853B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
| EA004708B1 (ru) * | 2000-02-04 | 2004-06-24 | Эли Лилли Энд Компани | Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой |
| MXPA02011531A (es) * | 2000-05-25 | 2003-04-25 | Astrazeneca Ab | Beneficio de superviviencia. |
| IN187686B (hu) * | 2000-06-21 | 2002-06-08 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
| US6362234B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
-
2002
- 2002-12-26 RU RU2004119056/15A patent/RU2316317C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MX MXPA04006325A patent/MXPA04006325A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 AT AT02799315T patent/ATE430571T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 WO PCT/US2002/041468 patent/WO2003057153A2/en active Application Filing
- 2002-12-26 HU HU0500439A patent/HU229293B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 CA CA2470500A patent/CA2470500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 US US10/498,801 patent/US20050042280A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 UA UA20040604686A patent/UA76802C2/uk unknown
- 2002-12-26 CN CNB028259955A patent/CN1329036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 JP JP2003557512A patent/JP2005517679A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-26 ES ES02799315T patent/ES2325918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 PL PL372324A patent/PL205271B1/pl unknown
- 2002-12-26 NZ NZ533536A patent/NZ533536A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 IL IL16269202A patent/IL162692A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-26 EP EP02799315A patent/EP1458355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 AU AU2002364238A patent/AU2002364238B2/en not_active Ceased
- 2002-12-26 BR BR0215303-3A patent/BR0215303A/pt active Search and Examination
- 2002-12-26 KR KR10-2004-7009936A patent/KR20040080444A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 DE DE60232271T patent/DE60232271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 KR KR1020107018913A patent/KR20100112632A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-10 ZA ZA2004/04616A patent/ZA200404616B/en unknown
- 2004-06-14 NO NO20042459A patent/NO334424B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 IL IL162692A patent/IL162692A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 HK HK05102397.0A patent/HK1069976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142118A patent/JP2010235622A/ja active Pending
- 2010-10-14 IL IL208697A patent/IL208697A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10799466B2 (en) | Methods for delivering volatile anesthetics for regional anesthesia and/or pain relief | |
| US20200022928A1 (en) | Analgesic compositions | |
| US5714520A (en) | Propofol compostion containing edetate | |
| JP2010235622A (ja) | プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤 | |
| JP5085138B2 (ja) | 高濃度でミダゾラムを含む製薬組成物 | |
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| KR20120008058A (ko) | 설하용 덱스메데토미딘 조성물과 그의 사용 방법 | |
| KR20090059136A (ko) | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 | |
| US11672863B2 (en) | Enhanced solubility drug-containing formulations | |
| WO2005077376A1 (en) | A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
| US20020173547A1 (en) | Pharmaceuticals compositions | |
| JP2000219628A (ja) | アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物 | |
| JP2004269363A (ja) | アセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物 | |
| KR20170099911A (ko) | 파라세타몰 주사 제제 | |
| KR100358243B1 (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 | |
| KR100358244B1 (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
| GB2573784A (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20050023057A (ko) | 독세핀액 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MGI GP, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): GUILFORD PHARMACEUTICALS, INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: EISAI CORPORATION OF NORTH AMERICA, US Free format text: FORMER OWNER(S): GUILFORD PHARMACEUTICALS, INC., US; MGI GP, INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: EISAI INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): GUILFORD PHARMACEUTICALS, INC., US; EISAI CORPORATION OF NORTH AMERICA, US; MGI GP, INC., US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |