EA004708B1 - Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- EA004708B1 EA004708B1 EA200200831A EA200200831A EA004708B1 EA 004708 B1 EA004708 B1 EA 004708B1 EA 200200831 A EA200200831 A EA 200200831A EA 200200831 A EA200200831 A EA 200200831A EA 004708 B1 EA004708 B1 EA 004708B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- concentration
- monothioglycerol
- thioglycolic acid
- composition
- Prior art date
Links
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract 5
- QZPSEFKPLVZNHV-DKWTVANSSA-N (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;3-sulfanylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CS.SC[C@H](N)C(O)=O QZPSEFKPLVZNHV-DKWTVANSSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Natural products SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 40
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylurea Chemical compound NC(=O)NCC#C LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N L-cysteine hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- 101150017033 LPR1 gene Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100008072 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CWP2 gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical class N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical class [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей пеметрексед, по меньшей мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из монотиоглицерина, L-цистеина и тиогликолевой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения.
Description
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции, включающей известное соединение пеметрексед, в частности, настоящее изобретение относится к жидкой композиции, включающей пеметрексед и антиоксидант, причем указанная жидкая композиция является стабильной и с хорошими фармацевтическими свойствами.
Известно, что некоторые антиметаболиты фолиевой кислоты являются антинеопластическими агентами. Указанные соединения ингибируют ферментативное превращение, включающее метаболические производные фолиевой кислоты. Одно из таких соединений, описанное в патенте США 5 344 932, в настоящее время разрабатывается с целью использования в качестве фармакологического агента. Указанное соединение, известное как пеметрексед, наиболее желательно вводить в состав композиции в виде концентрированной жидкости для введения в дозированной форме, пригодной для инфузии. Динатрийпеметрексед представляет собой активный ингредиент противоракового средства Алимта, находящегося в настоящее время на стадии клинической разработки в компании Эли Лилли и Компани (Е11 ЬШу апб Сотрапу).
В патенте США 5 344 932 указывается, что заявленные соединения могут вводиться парентерально.
Готовый к применению, стабильный, легко восстанавливающийся раствор, который мог бы храниться при комнатной температуре, особенно желателен в случае фармацевтических средств, таких как пеметрексед, при том, что такая готовность композиции для применения делает более легким и безопасным обращение с ней, хранение и распределение. Особенно желательно, если бы стабильная композиция могла быть приготовлена без использования техники лиофилизации. Желательная жидкая композиция могла бы обеспечить повышенную безопасность при работе с цитотоксическими материалами. И кроме того, стабильная, готовая к употреблению композиция более удобна для пользователя.
Было обнаружено, что простой изотонический солевой раствор пеметрекседа не является фармацевтически приемлемым для коммерческих целей вследствие разложения раствора с образованием нежелательных веществ. В настоящее время также обнаружено, что фармацевтически приемлемые, концентрированные, готовые к употреблению жидкие растворы пеметрекседа могут быть приготовлены в том случае, когда композиция включает в свой состав определенные антиоксиданты, включающие монотиоглицерин, Ь-цистеин и тиогликолевую кислоту. Были изучены также другие антиоксиданты, однако, выяснилось, что из числа исследованных антиоксидантов только указанные выше придавали целевой композиции нужные характеристики.
Заявленная композиция обладает приемлемой стабильностью, сохраняет фармацевтически желательный внешний вид, поддерживает желательную энантиомерную стабильность и выполняет желательную для разработчиков в области здравоохранения функцию стабильной, готовой к употреблению жидкой композиции. Кроме того, предлагаемая композиция приемлема для парентерального дозирования, она может быть доставлена в учреждение здравоохранения в прозрачном флаконе и может храниться при температуре свыше 4 (четырех) градусов Цельсия в очень концентрированном состоянии.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически стабильной жидкой композиции пеметрекседа, обладающей как цветовой стабильностью, так и приемлемой стабильностью в течение всего срока годности в отношении сохранения дозированной формы раствора и отсутствия неприемлемого разложения с образованием нежелательных побочных веществ. Кроме того, заявленные композиции могут быть разбавлены работником здравоохранения до желательной для введения концентрации. И наконец, предлагаемые в описании композиции не нуждаются в добавлении каких-либо консервантов, иных, чем антиоксиданты, для поддержания желательной концентрации и стабильности.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
a) пеметрексед;
b) по меньшей мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из
ί) монотиоглицерина,
и) Ь-цистеина,
ш) тиогликолевой кислоты и
c) фармацевтически приемлемый наполнитель.
Три антиоксиданта одинаково эффективны для использования в заявленной композиции. Было обнаружено, что обычно используемые антиоксиданты, такие как метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, натрий-ЭДТА, гентизат моноэтаноламина, сульфоксилат натрийформальдегида, бисульфит натрия, не придают целевой композиции нужные характеристики.
Особенно предпочтительным антиоксидантом является монотиоглицерин.
Наиболее предпочтительная концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 миллионной доли до 8,0 мг/мл, и указанная концентрация может быть оптимизирована для данной композиции на основе концентрации кислорода, контактирующего с композицией. Концентрация монотиоглицерина может предпочтительно составлять по меньшей мере 0,6 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 мг/мл и особенно предпочтительно по меньшей мере 1,0 мг/мл. Концентрация моноти3 оглицерина достигает предпочтительно до 6 мг/мл, более предпочтительно до 5 мг/мл и наиболее предпочтительно до 3 мг/мл.
Может быть предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина составляла от примерно 0,6 до примерно 6 мг/мл. Более предпочтительно, концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,8 до примерно 5,0 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина составляла по меньшей мере 1,0 мг/мл. Особенно желательно, чтобы концентрация составляла от 1,40 до примерно 3,0 мг/мл. Другая желательная концентрация составляет от примерно 2 до примерно 3 мг/мл. Другая предпочтительная концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1,2 до примерно 2,4 мг/мл.
В целом, концентрация монотиоглицерина, Ь-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет наиболее предпочтительно от примерно 1 миллионной доли до 8,0 мг/мл, при этом указанная концентрация может быть оптимизирована для данной композиции на основе концентрации кислорода, контактирующего с композицией. Ь-цистеин или тиогликолевая кислота зачастую наиболее эффективны при более высоком рН. Может быть предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина, Ь-цистеина или тиогликолевой кислоты составляла от примерно 1,0 до примерно 6 мг/мл. Более предпочтительно, концентрация монотиоглицерина, Ьцистеина или тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,8 до примерно 5,0 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина, Ь-цистеина или тиогликолевой кислоты составляла по меньшей мере 1,0 мг/мл. Особенно желательная концентрация монотиоглицерина, Ь-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет от 1,40 до примерно 3,0 мг/мл. Другая желательная концентрация составляет от примерно 2 до примерно 3 мг/мл. Другая предпочтительная концентрация монотиоглицерина, Ь-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет от примерно 1,2 до примерно 2,4 мг/мл. Предпочтительно иметь концентрацию от примерно 0,1 (одна десятая) до 7 мг/мл. В том случае, когда антиоксидант представлен монотиоглицерином или Ь-цистеином, предпочтительный диапазон концентраций составляет от примерно 0,1 (одна десятая) до примерно 10,0 мг/мл.
Предпочтительно, концентрация Ьцистеина выше, чем 0,1 (одна десятая) мг/мл, более предпочтительно выше, чем 0,5 (одна вторая) мг/мл и наиболее предпочтительно выше, чем 1 (один) мг/мл.
Предпочтительно, концентрация Ьцистеина меньше, чем 10 (десять) мг/мл, более предпочтительно меньше, чем 8 (восемь) мг/мл и наиболее предпочтительно меньше, чем 6 (шесть) мг/мл.
Предпочтительно, концентрация тиогликолевой кислоты выше, чем 0,1 (одна десятая) мг/мл, более предпочтительно выше, чем 0,5 (одна вторая) мг/мл и наиболее предпочтительно выше, чем 1 (один) мг/мл.
Предпочтительно, концентрация тиогликолевой кислоты меньше, чем 10 (десять) мг/мл, более предпочтительно меньше, чем 8 (восемь) мг/мл и наиболее предпочтительно меньше, чем 6 (шесть) мг/мл.
Кроме того, в настоящем изобретении может использоваться сочетание трех антиоксидантов, выбранных из монотиоглицерина, Ьцистеина или тиогликоливой кислоты.
Концентрация пеметрекседа составляет предпочтительно от примерно 20 до примерно 100 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация пеметрекседа составляла от примерно 30 до примерно 70 мг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация пеметрекседа составляет от примерно 35 до примерно 50 мг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация пеметрекседа составляет от примерно 38 до примерно 44 мг/мл. Особенно желательная концентрация пеметрекседа составляет примерно 40 мг/мл.
В контексте настоящего описания термин пеметрексед относится к пеметрекседу в форме стабильных солей, кислот и свободного основания. Термин включает, например, свободную кислоту, фармацевтически приемлемые соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, нетоксичного металла, аммония и соли замещенного аммония, такие как, например, соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия, цинка, аммония, триметиламмония, триэтиламмония, моноэтаноламмония, триэтаноламмония, пиридиния, замещенного пиридиния и др. Соли замещенного аммония представляют наиболее предпочтительную группу солей.
В контексте настоящего описания термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает фармацевтически приемлемый носитель, раствор или вспомогательное вещество, вносимые в композицию для усиления нужных характеристик композиции. Такие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники. Хотя подходит любой фармацевтически приемлемый разбавитель, особенно предпочтительным наполнителем для парентерального введения является солевой раствор. В их число входят, например, хлорид натрия, маннит и др.
Динатриевая соль пеметрекседа особенно предпочтительна для использования в настоящем изобретении.
Величина рН композиции составляет наиболее предпочтительно от примерно 5,5 до примерно 12. Более предпочтительно, композиция имеет рН от примерно 7 до примерно 11. Особенно желательно, чтобы композиция имела рН от 8,0 до 9,0. Предпочтительно далее, чтобы в том случае, когда антиоксидант представлен монотиоглицерином, рН составлял от примерно 8 до примерно 9. В том случае, когда антиоксидант представляет собой Ь-цистеин или гликолевую кислоту или любую ее солевую форму, предпочтительное значение рН составляет от примерно 8 до примерно 10. Специалисту в данной области понятно, что сочетания трех антиоксидантов могут придать композиции новый предпочтительный диапазон значений рН. Стандартные модификации композиции также могут обеспечить композициям согласно настоящему изобретению различные значения рН в объеме изобретения.
В основном предпочтительно, чтобы получение композиции осуществлялось в присутствии инертного газа, например, при пропускании его через систему. Такие инертные газы включают, например, азот, аргон и др. Желательно использование изолятора для поддержания низкого содержания кислорода, но он не требуется для хранения настоящей композиции.
Хотя для запечатывания флаконов могут использоваться любые фармацевтически приемлемые пробки, предпочтительно закрывать флаконы пробками с силиконовым покрытием. Для закрытия хранящихся флаконов предпочтительно использовать тефлоновые пробки с силиконовым покрытием.
Фармацевтически наиболее приемлемые флаконы или контейнеры для жидкой композиции могут использоваться для розлива заявленной композиции. Желательно, чтобы внутри сосуда была сведена до минимума концентрация кислорода, вступающего в контакт с композицией. Так, для заявленной композиции особенно желательными сосудами являются флаконы или ампулы. В большинстве стран для коммерческих целей особенно желательны запечатанные флаконы.
Специалисту в данной области понятно, что для хранения стерильной жидкой композиции, предназначенной для парентерального введения, желательны промытые беспирогеновой средой флаконы. Флакон может быть окрашен, однако для хранения композиции пригодны прозрачные флаконы. При изготовлении контейнера для данной композиции может использоваться любой фармацевтически приемлемый материал, однако стекло представляет собой особенно предпочтительный материал для такого контейнера. Стеклянный флакон представляет собой предпочтительный контейнер. Также предпочтительными вариантами являются другие упаковочные материалы для парентеральных жидкостей типа пластиковых флаконов. Так, например, могут использоваться пластиковые флаконы.
Может быть желательно закрывать раствор от света в процессе получения композиции, однако такая защита не является обязательной для настоящей композиции.
Полученная композиция может быть стерилизована согласно известным в технике методам. Такие методы стерилизации могут включать, например, стерильное фильтрование или нагревание. Особенно выгодным свойством настоящей композиции является ее стабильность при тепловой стерилизации.
Предпочтительно, чтобы свободное пространство флакона содержало менее, чем примерно 8% (восемь процентов) (объем/объем) кислорода, однако свободное пространство флакона может содержать более, чем 8% кислорода, если другие требования в композиции соответствующим образом соблюдены. Более предпочтительно, чтобы свободное пространство флакона содержало от примерно 2 до примерно 5% кислорода. Особенно предпочтительно, чтобы свободное пространство содержало от примерно 3 до примерно 5% кислорода. Также предпочтительно, чтобы свободное пространство содержало менее, чем примерно 1 (одну) м.д. кислорода. Предпочтительно также, когда содержание кислорода в свободном пространстве составляло менее, чем примерно 0,1% (одна десятая процента) (объем/объем) кислорода. Предпочтительными являются также условия, при которых в свободном пространстве флакона содержится менее, чем примерно 1% (один процент) кислорода.
Могут быть так отрегулированы характеристики свободного пространства флакона, чтобы свести до минимума контакт композиции с кислородом. В основном желательно, чтобы свободное пространство составляло не более, чем примерно 1/3 (одна треть) от общего объема контейнера при том, что заполняющий объем занимает по меньшей мере примерно 2/3 (две трети) от общего объема контейнера. Так, например, может быть предпочтительно, когда вносят 5 мл заполняющей жидкости во флакон объемом 7,5 мл. Если требуется заполнить большую часть свободного пространства, то следует соответствующим образом откорректировать концентрацию антиоксиданта.
Приведенная в настоящем описании фармацевтическая композиция пригодна как для употребления при лечении людей, так и в ветеринарии при лечении животных.
Пеметрексед может быть получен с использованием способов, описанных в патенте США 5 473 071, полностью включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Композиции пеметрекседа применяют для лечения рака, как описано в патенте 5 344 932 и в Бешшага ίη Опео1оду, νοί. 26, N0.2, Бирр1ешеп1 6 (Лрп1 1999).
Монотиоглицерин коммерчески доступен от поставщиков тонких химических материалов, известных специалистам в данной области. С
Ί целью прояснения следует указать номер монотиоглицерина по С11ст1са1 ЛЬ51гас15: 96-27-5.
Аналогично, Ь-цистеин (САБ: 52-90-4), моногидрат гидрохлорида Ь-цистеина (САБ: 7048-04-6), безводный моногидрат гидрохлорида Ь-цистеина (СА8:52-89-1) и тиогликолевая кислота (САБ: 68-11-1) могут быть легко получены от поставщиков тонких химических материалов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Ниже приведены примеры, которые более полно поясняют настоящее изобретение.
Пример 1.
Пеметрексед готовят в виде раствора в воде с концентрацией 40 мг/мл. Монотиоглицерин готовят в виде раствора с концентрацией 2,4 мг/мл с использованием воды для инъекций. Величину рН раствора монотиоглицерина доводят до 8,5 гидроксидом натрия.
Раствор защищают от действия света. Через раствор пропускают азот в течение двадцати минут и затем стерилизуют фильтрованием. Композицию разливают в предварительно вымытые, освобожденные от пирогенов флаконы и закрывают предварительно вымытыми, стерилизованными пробками с тефлоновым покрытием. Присоединяют колпачки с помощью обжимных щипцов. Стадии стерильного фильтрования и розлива проводят в изоляторе в атмосфере азота (5% кислорода, объем/объем).
Раствором заполняют флаконы и стерилизуют.
Пример 2.
Фармацевтическую композицию получают, по существу, как описано в примере 1, с тем исключением, что антиоксидант представляет собой 0,03% Ь-цистеин и концентрация пеметрекседа составляет четыре процента (4%).
Пример 3.
Фармацевтическую композицию получают, по существу, как описано в примере 1, с тем исключением, что антиоксидант представляет собой 0,03% тиогликолевую кислоту и концентрация пеметрекседа составляет четыре процента (4%).
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, включающаяa) пеметрексед;b) по меньшей мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из ίν) монотиоглицерина,ν) Ь-цистеина и νί) тиогликолевой кислоты, иc) фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой жидкую композицию, пригодную для парентерального введения.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что пеметрексед представляет собой динатриевую соль.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой монотиоглицерин.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 до примерно 6 мг/мл.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 до примерно 2,5 мг/мл.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,5 до примерно 3 мг/мл.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой Ь-цистеин.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация Ь-цистеина составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация Ьцистеина составляет от примерно 1 до примерно 6 мг/мл.
- 12. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой тиогликолевую кислоту.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация Ьцистеина составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что концентрация Ьцистеина составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.
- 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0002691A GB2358799A (en) | 2000-02-04 | 2000-02-04 | A pharmaceutical composition comprising pemetrexed and an antioxidant |
| GB0019599A GB2365768A (en) | 2000-08-09 | 2000-08-09 | Stable liquid composition containing pemetrexed |
| PCT/US2001/000648 WO2001056575A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-01-23 | Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200831A1 EA200200831A1 (ru) | 2003-02-27 |
| EA004708B1 true EA004708B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=26243579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200831A EA004708B1 (ru) | 2000-02-04 | 2001-01-23 | Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1265612B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003521518A (ru) |
| KR (1) | KR20020081293A (ru) |
| CN (1) | CN1396828A (ru) |
| AR (1) | AR027360A1 (ru) |
| AT (1) | ATE267601T1 (ru) |
| AU (1) | AU3442201A (ru) |
| BR (1) | BR0107958A (ru) |
| CA (1) | CA2399124A1 (ru) |
| CO (1) | CO5280222A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20022654A3 (ru) |
| DE (1) | DE60103512T2 (ru) |
| DK (1) | DK1265612T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3269A1 (ru) |
| EA (1) | EA004708B1 (ru) |
| ES (1) | ES2220716T3 (ru) |
| HK (1) | HK1052461A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20020636A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0300709A3 (ru) |
| IL (1) | IL150475A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02007191A (ru) |
| MY (1) | MY129450A (ru) |
| NO (1) | NO20023379L (ru) |
| NZ (1) | NZ519727A (ru) |
| PE (1) | PE20011223A1 (ru) |
| PL (1) | PL356705A1 (ru) |
| PT (1) | PT1265612E (ru) |
| SK (1) | SK10982002A3 (ru) |
| SV (1) | SV2002000301A (ru) |
| TR (1) | TR200401436T4 (ru) |
| WO (1) | WO2001056575A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA76802C2 (ru) * | 2001-12-28 | 2006-09-15 | Мгі Гп, Інк. | Водорастворимый препарат пропофола на водной основе в форме пролекарства (варианты) |
| KR101069128B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
| KR20130122065A (ko) * | 2012-04-30 | 2013-11-07 | 씨제이제일제당 (주) | 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 |
| EP2666463A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Synthon BV | Stabilized liquid composition comprising pemetrexed |
| DE102012010774A1 (de) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische Pemetrexed-Lösung |
| KR101260636B1 (ko) * | 2012-11-29 | 2013-05-13 | 씨제이제일제당 (주) | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| KR101485243B1 (ko) * | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| JP6094388B2 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-03-15 | ニプロ株式会社 | ペメトレキセドを含む注射用組成物 |
| CN103340826B (zh) * | 2013-07-05 | 2015-09-09 | 浙江震元制药有限公司 | 美他多辛注射用组合物及其制备方法 |
| CN110051625A (zh) * | 2013-10-03 | 2019-07-26 | 富士胶片株式会社 | 注射液制剂及其制造方法 |
| KR101703980B1 (ko) | 2013-12-30 | 2017-02-08 | 주식회사 삼양바이오팜 | 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| PL3124026T3 (pl) * | 2014-03-28 | 2019-03-29 | Fujifilm Corporation | Preparat iniekcyjny i sposób jego wytwarzania |
| WO2016024369A1 (ja) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | テバ製薬株式会社 | がん治療用医薬組成物 |
| US20180235969A1 (en) | 2014-10-16 | 2018-08-23 | Synthon B.V. | Liquid pharmaceutical composition comprising pemetrexed |
| KR101770605B1 (ko) * | 2014-11-17 | 2017-08-23 | 동아에스티 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물 |
| KR101919436B1 (ko) * | 2015-05-28 | 2018-11-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| KR101693675B1 (ko) | 2015-12-14 | 2017-01-06 | 주식회사 종근당 | 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 |
| US20170239250A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Pemetrexed formulations |
| JP2019094284A (ja) * | 2017-11-21 | 2019-06-20 | 日本化薬株式会社 | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
-
2001
- 2001-01-23 SK SK1098-2002A patent/SK10982002A3/sk unknown
- 2001-01-23 AU AU34422/01A patent/AU3442201A/en not_active Abandoned
- 2001-01-23 DZ DZ013269A patent/DZ3269A1/fr active
- 2001-01-23 BR BR0107958-1A patent/BR0107958A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 TR TR2004/01436T patent/TR200401436T4/xx unknown
- 2001-01-23 DE DE60103512T patent/DE60103512T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-23 DK DK01906523T patent/DK1265612T3/da active
- 2001-01-23 EP EP01906523A patent/EP1265612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 MX MXPA02007191A patent/MXPA02007191A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 KR KR1020027009930A patent/KR20020081293A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 NZ NZ519727A patent/NZ519727A/en unknown
- 2001-01-23 IL IL15047501A patent/IL150475A0/xx unknown
- 2001-01-23 PL PL01356705A patent/PL356705A1/xx unknown
- 2001-01-23 ES ES01906523T patent/ES2220716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 WO PCT/US2001/000648 patent/WO2001056575A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-23 AT AT01906523T patent/ATE267601T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 CZ CZ20022654A patent/CZ20022654A3/cs unknown
- 2001-01-23 JP JP2001556474A patent/JP2003521518A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-23 CA CA002399124A patent/CA2399124A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-23 EA EA200200831A patent/EA004708B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 CN CN01804441A patent/CN1396828A/zh active Pending
- 2001-01-23 HU HU0300709A patent/HUP0300709A3/hu unknown
- 2001-01-23 PT PT01906523T patent/PT1265612E/pt unknown
- 2001-01-31 MY MYPI20010433A patent/MY129450A/en unknown
- 2001-02-01 PE PE2001000116A patent/PE20011223A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 CO CO01007346A patent/CO5280222A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 AR ARP010100507A patent/AR027360A1/es unknown
- 2001-02-02 SV SV2001000301A patent/SV2002000301A/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-12 NO NO20023379A patent/NO20023379L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 HR HR20020636A patent/HRP20020636A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103377A patent/HK1052461A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6686365B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA004708B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой | |
| RU2000121254A (ru) | Лекарственные препараты | |
| JPH0774162B2 (ja) | 水銀含有防腐剤を安定化した眼炎治療薬 | |
| YU58203A (sh) | Postupci primene epotilonskih analoga za lečenje kancera | |
| UA73584C2 (en) | High concentrated stable solutions of meloxicam | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| KR101807462B1 (ko) | 보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP2013231029A (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
| ES2564547T3 (es) | Paracetamol para administración por vía parenteral | |
| ES478272A1 (es) | Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa esteril y estable de cisplatina. | |
| MXPA05002363A (es) | Envasado de producto farmaceutico. | |
| GB2358799A (en) | A pharmaceutical composition comprising pemetrexed and an antioxidant | |
| GB2365768A (en) | Stable liquid composition containing pemetrexed | |
| AU2010235948B2 (en) | Stabilized and preserved ketotifen ophthalmic compositions | |
| JPS62265220A (ja) | １，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 | |
| JPWO2009075309A1 (ja) | 製剤組成物 | |
| JP2002121416A (ja) | 液状組成物 | |
| JPS62194861A (ja) | 液状医薬品包装体 | |
| US20160144033A1 (en) | Concentrated acetaminophen solution | |
| JPS6310730A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| WO2023119188A1 (en) | Composition of compound comprising 3-hydroxycyclopentanone moiety and method of its stabilization | |
| JP2022187582A (ja) | ウイルス感染予防用消毒キット | |
| JP2004339172A (ja) | 注射用液状医薬製剤 | |
| WO2000040267A1 (fr) | Solution parenterale d'antimetabolite a base de pyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |