KR101919436B1 - 안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

페메트렉시드와 같이 산화에 의한 분해가 쉽게 일어나는 약물을 포함하는 조성물의 제조에 있어서 제조공정상에서 산소를 제거하여 안정성을 높인 조성물 및 그 제조방법이 개시된다. 상기 제조방법은 밀폐된 챔버 내에서 동결 및 탈기하여 제조의 용이성을 높인 제조방법이며, 산화에 불안정한 약물의 안정성을 획기적으로 높인 조성물을 제공할 수 있다.

Description

안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법{STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 페메트렉시드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
페메트렉시드 이나트륨염은 새로운 다중표적 항엽산제로 비소세포폐암 (NSCLC), 악성 흉막중피종(methothelioma) 및 유방암, 대장암, 자궁암, 두경부암 및 방광암을 포함하는 광범위한 고형암에 우수한 항암활성을 가지고 있다. 알림타®주(Alimta®)는 임상에 사용되고 있는 페메트렉시드 동결건조제형 주사제로서, 국내에서는 화학요법을 받은 적이 없는 수술 불가능한 악성 흉막 중피종 환자에게 시스플라틴과 병용하여 사용하거나 이전 화학요법 실시 후, 국소 진행성 유방암과 비소세포 폐암의 단독요법제로 2007년에 출시되어 사용되고 있다.
현재 사용되고 있는 대부분의 동결건조 제형의 주사제는 수용액상에서 약물의 불안정성으로 인하여 동결건조분말 형태로 제조하고 이를 환자에 투약하기 전 생리식염수나 주사용수 등으로 재건하여 사용하고 있다. 그러나 이러한 재건 과정은 필요한 양을 측량해 동결건조제 바이알에 투입해야 하는 번거로움이 있고, 재건과정에서 미생물 오염의 위험이 있으며 재건 후 일정 시간 내에 사용해야 하는 제한도 있다. 그리고 이러한 동결건조 제형은 동결건조 과정에서 긴 건조 사이클로 인하여 많은 시간이 소비되어, 생산 비용이 높아지고 제조 공정도 복잡한 문제점이 있다. 이에, 제조시의 경제성 면이나 사용자의 편이성 등을 고려해 볼 때, 안정성이 확보된 즉시 사용가능한(ready-to-use) 액상 조성물의 필요성이 대두되었다.
그러나, 페메트렉시드는 수용액내에서 빠른 산화를 일으켜 여러 유연물질을 생성하는 대표적인 약물이다. 액상에서 약물의 불안정성으로 인하여, 약물의 안정성을 높이는 방법으로 대표적인 것이 항산화제를 첨가하거나 용존 산소를 제거하는 방법이다. 항산화제를 사용하는 방법으로는 WO2001/56575에서 페메트렉시드를 모노티오글리세롤, L-시스테인 또는 티오글리콜산의 항산화제와 함께 제제화한 액상제제를 개시한바 있다. 대한민국 등록특허 10-1260636에서는 페메트렉시드에 항산화제로 아세틸 시스테인, 완충제로 시트르산을 사용하여 안정성을 높인 제제를 개시하였다. WO2012/121523에서는 항산화제를 사용하지 않고 주사 용액중 용존산소의 농도를 1ppm 이하로 조절하여 안정성을 높이는 제조공정에 대해 개시하였다. 그러나 상기 문헌에 개시된 제조공정은 실험실내의 소규모 생산은 가능하나 대규모의 상업용 생산에는 많은 공정의 어려움이 있다. 특히 대규모 생산시 주사용수나 수용액을 진공 탈기한 후 유리바이알에 분주하는 경우 탈기된 상태를 유지하는 것에 상당한 어려움이 따르는 단점이 있다. 상기 문헌은 항산화제 등의 안정화제를 사용하지 않고 산화를 방지하여 안정성을 높일 수 있는 공정이나 이를 상업생산 가능한 공정으로 연결시키는 것은 쉬운 일이 아니었다.
그리하여 본 발명은 상기한 문제점등을 고려하여 밀폐된 챔버 내에서 모든 공정을 진행할 수 있어 대규모의 상업생산이 가능한, 수용액 상태에서 안정한 약학 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 산소를 제거하여 안정성을 높인 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 탈기한 수용액으로 밀폐된 시스템에서 조성물을 제조하는 번거로움 대신, 밀폐된 챔버내에서 동결 및 탈기하여 공정을 간단히 수행함으로써, 산화에 불안정한 약물의 안정성 확보와 함께 대규모 생산이 가능한, 페메트렉시드 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 항산화제 첨가와 함께 상기 동결 및 탈기 공정을 수행하여, 안정성은 물론 색상 변화까지 차단한, 실온보관 가능한 수용액상 약학 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하고자, 본 발명의 일구현예는 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계; 및 (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 수성 용매를 포함하고, 동결 및 탈기된 것을 특징으로 하는, 약학 조성물을 제공한다.
상기 단계 (a)의 용액은 탈기처리가 되지 않는 용액일 수 있으며, 단계 (a)에서 -20℃ 이하로 동결할 수 있다. 상기 탈기된 동결물은 단계 (a)의 용액에 함유된 용매 100중량을 기준으로 95 중량부 내지 100 중량부의 용매를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 단계 (b)에서 용존산소농도 1.5 ppm 이하로 탈기하는 것일 수 있다.
바람직하게는, 상기 동결 및 탈기, 선택적으로 밀봉하는 단계는 밀폐된 챔버 내에서 수행될 수 있으며, 상기 단계 (b)를 수행한 후에, 또는 밀봉하는 단계를 수행한 후에 탈기된 동결물을 해동하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 단계 (b)에서 진공감압 조건은 2,000 mTorr 이하의 조건일 수 있다.
상기 단계 (a)의 용액 또는 약학 조성물은 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 페메트렉시드로서 5 ~ 100 mg/ml, 바람직하게는 10 ~ 50 mg/ml, 보다 바람직하게는 20 ~ 30 mg/ml로 포함할 수 있다.
상기 단계 (a)의 용액 또는 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 pH 조절제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들면 상기 부형제는 만니톨이거나, 상기 pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 부형제는 용액 또는 조성물 총 중량 대비 0.1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 1 ~ 5 중량%, 보다 바람직하게는 2 ~ 3 중량%로 사용할 수 있으며, 상기 pH 조절제는 용액 또는 조성물의 pH를 6 ~ 8, 바람직하게는 6.5 ~8.0, 보다 바람직하게는 6.6 ~ 7.8, 보다 더 바람직하게는 7.0 ~ 7.5 범위로 조절하는 양으로 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)의 용액 또는 약학 조성물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제로서는, 당업계에서 사용되는 통상적인 것들을 사용할 수 있으며, 예를 들어 모노티오글리세롤, L-시스테인, 티오글리콜산, 아스코르브산, 티오황산나트륨, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, EDTA, L-메티오닌, L-시스틴, L-시스테인, 소듐설파이트, 소듐설파이드, 이디티에이 2 나트륨, 구연산, 리포익산, 디하이드로리포익산, L-아르기닌, L-글루타티온, L-트립토판, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 모노티오글리세롤, 소듐설파이드, 아세틸시스테인, 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는, 모노티오글리세롤을 사용할 수 있다. 상기 항산화제는 0.01 ~ 10 mg/ml, 바람직하게는 0.1 ~ 5 mg/ml, 보다 바람직하게는 1 ~ 3 mg/ml의 농도로 사용할 수 있다.
본 발명의 일구현예는 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계; 및 (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 용존산소 농도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계; 및 (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계를 포함하는, 약학 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 밀폐된 챔버내에서 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계 및 (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계; 또는 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계, (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계 및 (c) 밀봉하는 단계를 포함하는, 수용액상에서 용존 산소를 제거하여 산화에 약한 약물의 안정성을 높이는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 단계 (a)의 용액은 항산화제를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 통상적인 항산화제를 사용할 수 있으며, 그 예들은 전술한 바와 같다.
본 발명은 수용액상에서 용존 산소를 제거하여 산화에 약한 약물의 안정성을 높이는 방법으로서, 공정이 밀폐된 챔버내에서 이루어지므로 오염 없이 무균 공간에서 간편하게 이루어질 수 있는 공정으로 다른 탈기방법보다 시간이나 편의성, 수율 면에서도 월등히 효과적이다.
나아가, 본 발명은 동결 및 탈기와 함께 항산화제를 사용하여, 안정성은 물론 색상 변화까지 차단한, 실온보관 가능한 수용액상 약학 조성물을 효율적으로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일구현예는 (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계; 및 (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계를 포함하는, 안정성이 우수한 조성물을 대규모로 상업 생산할 수 있는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구현예는 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하고, 동결 및 탈기된 것을 특징으로 하는, 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 해동될 수 있으며, 액상 비경구 제제, 특히 액상 주사제로 사용될 수 있다.
상기 단계(a)에서, 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 제조하고, 이를 동결하여 동결물을 얻을 수 있다. 상기 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수성 용매를 포함하는 용액을 제조한 후에 동결하는 공정을 수행할 수 있다. 동결전에 상기 용액을 충진 용기에 분주하는 단계를 수행할 수도 있다. 상기 단계(a)의 용액을 앰플 또는 바이알과 같은 용기에 분주한 후 밀폐된 챔버내에서 동결, 탈기 및 밀봉 공정을 순차적으로 수행할 수 있으므로, 대규모의 생산시 탈기 상태를 유지하는데 유리한 장점이 있다.
본 발명에서, "페메트렉시드(pemetrexed)"는 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되며, 비소세포 폐암, 악성 흉막 중피종을 비롯한 다양한 암 종에서 항암효능을 나타내는 다중표적 항엽산제를 의미한다.
Figure 112015051159832-pat00001
본 발명에서, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미한다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히, 페메트렉시드의 약학적으로 허용가능한 염은 페메트렉시드 이나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "페메트렉시드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염"은 페메트렉시드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물을 포함하는 개념으로서, 모든 형태의 수화물, 예를 들어 2.5수화물, 7수화물 등을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 수성 용매는 완충용액일 수 있으며, 바람직하게는 물, 예를 들면 주사용수나 생리식염수일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제 및 pH 조절제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들면 상기 부형제는 만니톨이고/거나, 상기 pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 부형제 및 pH 조절제는 단계(a)의 용액에 추가될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 항산화제를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 항산화제로서는, 당업계에서 사용되는 통상적인 것들을 사용할 수 있으며, 예를 들어 모노티오글리세롤, L-시스테인, 티오글리콜산, 아스코르브산, 티오황산나트륨, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, EDTA, L-메티오닌, L-시스틴, L-시스테인, 소듐설파이트, 소듐설파이드, 이디티에이 2 나트륨, 구연산, 리포익산, 디하이드로리포익산, L-아르기닌, L-글루타티온, L-트립토판, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 모노티오글리세롤, 소듐설파이드, 아세틸시스테인, 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는, 모노티오글리세롤을 사용할 수 있다. 상기 항산화제는 단계(a)의 용액에 추가될 수 있다.
상기 단계 (a)의 용액 또는 용매는 탈기처리되지 않은 것일 수 있다. 종래에 액상 제제의 용존산소 농도를 조절하기 위하여, 수성용매 그 자체 또는 수성 용매에 약물을 용해시킨 용액에 대해 용존산소 농도를 조절하기 위한 단계를 수행할 필요가 있으나, 본 발명은 동결후 탈기처리를 수행하므로 그 전단계에서 수성용매 또는 약물을 포함하는 용액에 대해 탈기처리 또는 용존산소의 농도를 조절하기 위한 처리가 필요하지 않다. 따라서, 본 발명에 따르면, 안정성이 높은 액상 제제를 용이하게 간단히 제조할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 상기 용액의 동결은 -20℃ 이하, 바람직하게는 -30℃ 이하, 예를 들어 -30℃ 내지 -50℃, 특히 -40℃의 온도에서 동결할 수 있다. 동결 방법은 통상의 액상제제의 동결방법을 적용할 수 있다.
상기 단계 (b)의 탈기된 동결물은, 단계 (a)의 용액에 함유된 용매 100중량을 기준으로 95 중량부 내지 100 중량부, 또는 더욱 바람직하게는 98 중량부 내지 100 중량부의 용매를 포함하는 것일 수 있으며, 동결물의 탈기후에 용매함량이 대부분 그대로 유지되어 해동할 경우 액상의 조성물이 얻어지며, 따라서 재건 등을 수행할 필요없이 바로 사용할 수 있는 잇점이 있다. 종래의 동결건조된 분말형 제제와 달리, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 약학 조성물은 단계 (b)에서 용매를 제거하는 건조공정이 아니라, 용존산소의 함량을 감소시키는 탈기공정을 수행함으로써, 산소에 불안정한 약물인 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성을 확보할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 얻어진 탈기된 동결물 또는 이후 해동된 조성물의 용존산소농도는 1.5 ppm 이하일 수 있다. 탈기공정을 수행하여, 조성물중에 함유된 용존산소의 함량을 감소시켜, 산소에 불안정한 약물인 페메트렉시드 또는 이의 약리학적 염의 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일예에서, 상기 약학 조성물의 제조방법은 동결 및 탈기공정, 바람직하게는 밀봉공정을 밀폐 챔버내에서 수행할 수 있다. 구체적으로, -20℃이하의 온도에서 상기 단계 (a)의 용액을 동결시킨 후, 진공감압하여 동결 상태의 조성물에서 산소를 제거하고 이를 바로 밀봉함으로써 한 챔버내에서 일체의 공정으로 동결, 탈기 및 밀봉을 모두 수행할 수 있다.
본 발명의 일예에서, 상기 단계(a)의 동결 및 단계(b) 탈기공정 이후 및 밀봉공정 전에, 조성물이 충진된 용기에 질소를 충진하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 충진 용기의 상부 공간에 진공으로 생긴 음압으로 인하여 대기중의 공기가 역류할 가능성을 완전히 배제하기 위하여, 탈기 공정후, 밀봉공정 전에, 조성물이 충진된 용기에 질소를 충진하여 음압을 줄여줌으로써 이러한 위험성을 크게 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 탈기 후 고무마개로 밀봉하기 전 질소를 충진하여 진공해제하는 공정을 포함한다. 탈기 후 밀봉하고 진공을 해제하여도 용존산소를 충분히 제거하나 바이알 내에 음압이 걸려있어 미세한 구멍에도 공기가 쉽게 투입될 가능성이 있기 때문에 밀봉 전 질소를 충진하여 바이알 내의 음압을 상당 부분 낮추어 줌으로써 이러한 위험성을 줄일 수 있다.
일반적으로 용액상태에서 진공감압을 하면 증기압에 의해 바로 수분이 끓어 넘치는 현상이 일어나지만 동결을 할 경우 건조가 일어나기 전까지의 공정에서 조성물의 성분 및 함량 손실 없이 진공감압으로 수용액보다 빙점이 낮은 기체가 제거 가능하다는 점에 착안하여 밀폐된 챔버에서 수용액을 동결한 후 탈기하는 방법을 개발한 것이다.
본 명세서에서, 용어 "탈기"란 고체 또는 액체중에 포함되어 있는 기체분자를 제거하는 것이다. 이 기체분자를 제거하는 기본 원리는 헨리의 법칙과 달턴의 분압의 법칙이 적용된다. 헨리의 법칙은 용액중의 용존 기체의 양은 그 액체와 접하고 있는 기체의 압력에 비례한다는 것으로써 액체와 접하는 기체의 압력을 낮추어서 즉, 진공으로 하여 액체 중의 기체분자가 배출되도록 하는 것이 기본 원리이다. 또 다른 방법으로는 액체의 온도에 따라 기체의 용존 포화도가 달라지는 것을 이용하여 액체를 가열하는 방법이 있다. 이 방법은 액체를 가열하기 위한 에너지 소비의 문제가 있고 또 열에 약한 약물이나 부형제의 변성이나 농도의 변화 등으로 의약품에 적용하기에는 적합한 방법이라 할 수 없다. 그 외 막탈기나 촉매수지 탈기 등의 방법이 있으나 생산공정이 복잡하여 적용하기에는 어려운 부분이 많이 있다. 이러한 탈기공정을 통해 수용액 내에 존재하는 산소의 농도를 현저히 낮춤으로써 산화반응을 차단할 수 있는 것이다.
상기 단계(b)의 탈기공정은 2,000 mTorr 이하의 압력, 바람직하게는 1,000 mTorr 이하, 보다 바람직하게는 500 mTorr 이하, 예를 들면 300 mTorr 이하의 압력에서 수행할 수 있다. 상기 압력은 0 mTorr 이상, 예를 들어 5 mTorr 이상, 예를 들어 100 mTorr 이상일 수 있다. 상기 탈기공정은 목적하는 진공도를 달성한 후에 소정의 시간 동안 진공도를 유지하여, 동결물에 함유된 산소 또는 산소를 포함하는 기체를 제거할 수 있다.
본 발명이 일반적인 동결건조공정과 다른 점은 동결 후 진공감압 후 원하는 진공도에 이르면 건조가 일어나기 전에 진공을 해제하여야 하는 것이다. 이것은 건조가 진행될수록 용매의 감소로 인한 유효성분 등의 농도 증가가 일어날 수 있기 때문이다. 건조를 미연에 방지하기 위해서는 목적하는 감압조건에 이른 후에, 진공도를 바람직하게는 12시간 이내, 보다 바람직하게는 10시간 이내, 보다 더 바람직하게는 6시간 이내로 유지한다. 예를 들어, 목적하는 감압조건에 이른 후 즉시(0시간에) 밀봉 및/또는 진공해제 공정을 수행할 수 있다.
본 발명의 탈기된 동결물 또는 해동된 용액에 함유된 용매의 경우, 동결 및 탈기 전 용액에 함유된 용매 100중량을 기준으로 전혀 건조 없이 100중량부가 그대로 남아 있는 것이 이상적이나, 바람직하게는 95중량부 내지 100중량부의 용매를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 98 중량부 내지 100중량부의 용매를 포함할 수 있다.
또한 본 발명에서는 밀봉 후 해동하는 공정에 있어서 밀폐된 챔버 내에서 온도를 올려가며 해동하여도 되고, 밀폐된 챔버 내에서 꺼낸 후 해동하여도 된다. 너무 낮은 온도에서 바이알을 꺼내면 바이알 표면의 습기로 인하여 알루미늄 캡핑 시 불편함을 초래할 수 있으므로 이는 주의하여야 한다.
본 발명에 의해 제조된 액상 약학 조성물은 통상의 방법, 예를 들어 멸균여과 및/또는 가열멸균 등의 방법에 따라 멸균처리를 수행할 수도 있다. 또한 본 발명의 단계(a)의 수성 용매, 또는 용액을 통상의 방법, 예를 들어 멸균여과 및/또는 가열멸균 등의 방법에 따라 멸균처리를 수행할 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 바람직하게는 밀폐된 챔버 내에서 동결, 탈기 및 밀봉 공정이 연속적으로 이루어지므로, 대규모 상업 생산에 적합하며, 오염 없이 무균 공간에서 간편하게 이루어질 수 있는 공정으로서, 다른 탈기방법보다 시간이나 편의성, 수율면에서도 월등히 효과적인 공정이다.
이하 본 발명을 실시예을 통하여 보다 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 1 내지 5] 진공도에 따른 액상제제의 제조
(1) 바이알에 충진된 혼합용액
주사용수 1500ml에 페메트렉시드 이나트륨 2.5수화물 48.3g (페메트렉시드로 함량기준 40g)을 완전히 녹이고 여기에 만니톨 40g을 넣어 완전히 용해하였다. 상기 용액에 0.1N HCl을 가하여 pH를 7.3으로 맞추고 주사용수를 가하여 혼합 용액의 총 무게를 1,600g으로 조절하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 7.0ppm 이었다. 상기 제조한 혼합용액을 멸균필터를 이용하여 여과하고, 클린 벤치에서 5ml 바이알에 4ml씩 충진하고 고무마개로 밀봉하여, 상기 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다.
(2) 동결 및 탈기
상기 제조한 용액이 담긴 유리 바이알을 고무마개를 약간 열어준 상태로 밀폐된 챔버에 넣고 -40℃에서 1시간 동안 동결시켰다. 완전히 용액이 동결된 것을 확인하고 -40℃로 유지하면서 밀폐된 챔버의 진공펌프를 작동시켜 진공 감압을 시작하였다. 아래 표 1과 같이 진공도를 조절하고 원하는 진공도까지 내려가면 즉시 진공펌프의 작동을 중지하고 고무마개로 밀봉하였다. 밀봉상태를 확인한 후 진공을 해제하고 유리 바이알을 밀폐된 챔버에서 꺼낸 후 해동하고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 동결 및 탈기를 수행하여 얻는 제제의 용존 산소농도를 하기 표 1에 나타냈다.
용존산소의 측정은 YSI 550A 용존산소측정기를 사용하여 질소로 충진되어 있는 glove box 내에서 교반하면서 측정하였다. 상기 해동용액의 특성을 표 1에 나타냈다.
주성분 농도
(mg/ml)		 진공도
(Torr)		 용존산소
(ppm)		 pH
실시예 1 25 2 1.5 7.3
실시예 2 25 1 1.1 7.3
실시예 3 25 0.5 0.7 7.3
실시예 4 25 0.3 0.5 7.3
실시예 5 25 0.1 0.5 7.3
[ 실시예 6] 동결 및 탈기후 질소충진한 액상제제의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다. 상기 제조한 용액이 담긴 유리 바이알을 고무마개를 약간 열어준 상태로 밀폐된 챔버에 넣고 -40℃에서 1시간 동안 동결시켰다. 완전히 용액이 동결된 것을 확인하고 -40℃로 유지하면서 밀폐된 챔버의 진공펌프를 작동시켜 진공 감압을 시작하였다. 진공도가 300 mTorr까지 내려가면 즉시 진공펌프의 작동을 중지하고 질소를 충진한 후 고무마개로 밀봉하였다. 밀봉상태를 확인한 후 진공이 해제되면 유리바이알을 밀폐된 챔버에서 꺼낸 후 해동하고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 0.5ppm 이었다.
[ 실시예 7 내지 9] 항산화제 첨가 및 동결탈기한 액상제제의 제조
주사용수 1500ml에 페메트렉시드 이나트륨 2.5수화물 48.3g (페메트렉시드로 함량기준 40g)을 완전히 녹이고 여기에 만니톨 40g을 넣어 완전히 용해하였다. 여기에 표 2에서와 같이 항산화제를 첨가하고 상기 용액에 0.1N HCl 또는 0.1~1N NaOH를 가하여 pH를 7.3으로 맞추고 주사용수를 가하여 혼합 용액의 총 무게를 1,600g으로 조절하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 7.0ppm 이었다. 상기 제조한 혼합용액을 멸균필터를 이용하여 여과하고, 클린 벤치에서 5ml 바이알에 4ml씩 충진하고 고무마개로 밀봉하여, 상기 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다. 상기 제조한 용액이 담긴 유리 바이알을 고무마개를 약간 열어준 상태로 밀폐된 챔버에 넣고 -40℃에서 1시간 이상 충분히 동결시켰다. 완전히 용액이 동결된 것을 확인하고 -40℃로 유지하면서 밀폐된 챔버의 진공펌프를 작동시켜 진공 감압을 시작한다. 진공도가 200 mTorr까지 내려가면 즉시 진공펌프의 작동을 중지하고 고무마개로 밀봉하였다. 밀봉상태를 확인한 후 유리바이알을 밀폐된 챔버에서 꺼낸 후 해동하고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 0.5ppm 이었다.
유효성분
농도 (mg/ml)		 항산화제
종류		 항산화제
농도 (mg/ml)		 pH
실시예 7 25.0 모노티오글리세롤 2.4 7.3
실시예 8 25.0 소듐설파이드 2.4 x 10-3 7.4
실시예 9 25.0 아세틸 시스테인 1.5 7.3
[ 비교예 1] 동결 및 탈기하지 않은 액상제제의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다. 상기 바이알을 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 7.0ppm 이었다.
[ 비교예 2] 동결 및 탈기하지 않고 질소충진한 액상제제의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다. 상기 바이알에 질소를 충진한 후 고무마개로 밀봉하고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 7.0ppm 이었다.
[ 비교예 3 내지 5] 항산화제 첨가하고 동결 및 탈기하지 않은 액상제제의 제조
상기 실시예 7내지 9와 동일한 방법으로 바이알에 충진된 혼합용액을 얻었다. 상기 바이알을 고무마개로 밀봉하고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 상기 얻어진 용액의 용존 산소 농도는 약 7.0ppm 이었다.
[ 실험예 1] 가속안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 7 내지 9와 비교예 1 내지 2 및 비교예 3 내지 5에서 제조한 조성물에 대해서 가속조건 (40℃/RH75%) 에서 안정성 평가를 수행하였다. 안정성 평가는 수용액의 성상 및 pH 그리고 함량 및 유연물질의 양을 고속액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.
A. 함량 액체크로마토그래프 조건
a. 칼 럼 : Zorbax SB-C8, 4.6 mm×150 mm, 3.5 ㎛, 또는 이와 유사한 칼럼
b. 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장: 285 ㎚)
c. 주입량 : 20 ㎕
d. 유 속 : 1.0 mL/min
e. 칼럼온도 : 30℃
f. 이동상 : 초산완충액 : 아세토니트릴 = (89 :11) (v/v %)
※ 초산완충액 (30 mM, pH 5.3±0.1): 정제수 1 L 당 1.7 mL의 아세트산 무수물을 넣고 잘 혼합한 후 50% 수산화나트륨으로 pH 5.3±0.1로 조절한 뒤 필요 시 여과
B. 유연물질 액체크로마토그래프 조건
a. 칼 럼 : Zorbax SB-C8, 4.6 mm×150 mm, 3.5 ㎛, 또는 이와 유사한 칼럼
b. 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장: 250 ㎚)
c. 주입량 : 20 ㎕
d. 유 속 : 1.0 mL/min
e. 칼럼온도 : 25℃
f. 자동주입기 온도 : 2 내지 8℃
g. 이동상 : 구배 용출
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 100 0
45 0 100
47 100 0
60 100 0
이동상 A : 포름산 완충액 : 아세토니트릴 = 95 : 5 (v/v)
이동상 B : 포름산 완충액 : 아세토니트릴 = 70 : 30 (v/v)
포름산 완충액 : 암모늄 포름산 2.9g을 2L의 정제수에 녹인 후 포름산을 이용하여 pH 3.5±0.1로 조정함.
상기한 바와 같이 모든 실시예와 비교예의 가속 안정성시험 (40℃/RH75%)을 12주간 수행한 결과를 표 4 및 표 5에 제시하였다. 안정성시험의 평가기준은 pH는 6.6 내지 7.8, 함량은 95 내지 105%, 총유연물질은 1.5% 이하, 개개유연물질은 0.2% 이하이다.
시간
(주)		 성상 pH 함량(%) 총유연물질
(%)		 개개유연
물질 (%)
실시예 1 초기 무색 7.3 103.2 0.04 0.04
1주 연한미황색 7.3 99.5 0.65 0.48
2주 미황색 7.3 91.7 2.15 0.99
3주 황색 7.2 88.1 4.88 2.11
4주 황색 7.1 84.7 7.66 3.77
8주 황색 7.1 82.3 12.60 5.52
12주 진한황색 7.0 74.0 15.33 6.89
실시예 2 초기 무색 7.3 102.4 0.04 0.04
1주 연한미황색 7.3 100.3 0.07 0.05
2주 연한미황색 7.2 99.1 0.15 0.10
3주 연한미황색 7.3 99.2 0.96 0.46
4주 미황색 7.2 98.2 1.25 0.56
8주 미황색 7.2 96.7 2.33 0.96
12주 황색 7.1 95.3 3.05 1.38
실시예 3 초기 무색 7.3 102.1 0.04 0.04
1주 연한미황색 7.3 101.4 0.05 0.05
2주 연한미황색 7.3 102.5 0.06 0.06
3주 연한미황색 7.3 101.8 0.09 0.06
4주 연한미황색 7.2 101.4 0.12 0.07
8주 연한미황색 7.2 100.1 0.16 0.10
12주 연한미황색 7.2 100.6 0.21 0.12
실시예 4 초기 무색 7.3 103.3 0.05 0.05
1주 무색 7.3 103.3 0.05 0.05
2주 연한미황색 7.3 103.0 0.06 0.05
3주 연한미황색 7.3 102.5 0.06 0.05
4주 연한미황색 7.3 102.6 0.11 0.06
8주 연한미황색 7.1 101.1 0.12 0.07
12주 연한미황색 7.2 101.6 0.15 0.08
실시예 5 초기 무색 7.3 102.7 0.05 0.05
1주 무색 7.3 103.4 0.05 0.05
2주 연한미황색 7.3 102.1 0.05 0.05
3주 연한미황색 7.2 102.2 0.06 0.06
4주 연한미황색 7.2 102.0 0.10 0.06
8주 연한미황색 7.2 101.7 0.13 0.07
12주 연한미황색 7.2 101.5 0.16 0.09
실시예 6 초기 무색 7.3 103.1 0.05 0.05
1주 무색 7.3 102.4 0.05 0.05
2주 연한미황색 7.2 102.1 0.05 0.05
3주 연한미황색 7.3 101.1 0.06 0.06
4주 연한미황색 7.2 101.8 0.10 0.06
8주 연한미황색 7.1 102.1 0.12 0.07
12주 연한미황색 7.2 101.6 0.14 0.08
비교예 1 초기 무색 7.3 103.5 0.05 0.05
1주 연한미황색 7.2 97.5 0.90 0.52
2주 미황색 7.2 91.0 3.05 1.33
3주 황색 7.1 84.1 9.09 4.84
4주 황색 7.1 78.2 11.72 5.42
8주 진한황색 7.0 71.5 16.20 6.10
12주 진한황색 6.9 61.9 18.56 7.14
비교예 2 초기 무색 7.3 102.9 0.05 0.05
1주 연한미황색 7.3 99.1 0.76 0.53
2주 미황색 7.2 95.7 2.52 1.11
3주 황색 7.2 82.2 8.09 2.84
4주 황색 7.1 79.2 12.72 4.29
8주 진한황색 7.1 72.8 15.01 6.00
12주 진한황색 7.0 66.5 17.56 6.84
측정결과 실시예 3 내지 6은 거의 비슷한 결과를 보이며, 진공도는 500 mTorr 이하에서는 거의 탈기가 비슷하게 진행된 것으로 보여졌다. 탈기공정을 수행하지 않은 비교예의 경우 질소 충진 여부에 관계 없이 안정성이 현저히 떨어지는 것을 볼 수 있었다. 이를 통해 탈기를 통해 용존산소를 제거하는 공정은 페메트렉시드의 안정성이 월등히 개선시켜 주는 공정임을 보여준다.
시간
(주)		 성상 pH 함량(%) 총유연물질
(%)		 개개유연
물질 (%)
실시예 7 초기 무색 7.3 101.7 0.10 0.05
1주 무색 7.3 101.5 0.10 0.07
2주 무색 7.3 100.9 0.16 0.08
3주 무색 7.2 101. 0.19 0.08
4주 무색 7.2 100.5 0.21 0.09
8주 무색 7.2 101.0 0.28 0.10
12주 무색 7.1 100.3 0.32 0.11
실시예 8 초기 무색 7.4 102.3 0.08 0.04
1주 무색 7.4 102.0 0.05 0.05
2주 연한미황색 7.3 101.1 0.08 0.08
3주 연한미황색 7.3 101.5 0.08 0.08
4주 연한미황색 7.3 101.4 0.09 0.09
8주 연한미황색 7.3 101.0 0.16 0.10
12주 미황색 7.2 101.4 0.26 0.11
실시예 9 초기 무색 7.3 101.9 0.14 0.05
1주 무색 7.3 102.3 0.18 0.07
2주 무색 7.2 102.0 0.21 0.08
3주 무색 7.2 101.7 0.24 0.09
4주 무색 7.2 101.8 0.31 0.09
8주 무색 7.1 101.4 0.40 0.11
12주 무색 7.1 101.1 0.47 0.14
비교예 3 초기 무색 7.3 102.5 0.13 0.05
1주 미황색 7.3 101.0 0.45 0.17
2주 미황색 7.2 98.1 1.20 0.35
3주 황색 7.2 92.9 2.20 0.51
4주 황색 7.1 86.3 6.48 1.28
8주 진한황색 6.9 79.6 11.85 2.66
12주 진한황색 6.8 71.1 19.33 5.45
비교예 4 초기 무색 7.4 102.9 0.08 0.04
1주 연한미황색 7.3 99.8 0.76 0.22
2주 미황색 7.1 95.7 2.22 1.01
3주 황색 7.0 88.2 7.09 2.85
4주 황색 7.0 79.2 12.62 3.66
8주 진한황색 6.9 72.8 18.15 5.12
12주 진한황색 6.7 63.5 27.50 6.98
비교예 5 초기 무색 7.3 102.8 0.15 0.05
1주 미황색 7.2 100.7 0.96 0.53
2주 미황색 7.2 96.5 3.52 1.15
3주 황색 7.1 90.2 7.69 2.86
4주 황색 6.9 75.2 10.02 4.01
8주 진한황색 6.8 69.1 11.51 5.40
12주 진한황색 6.6 61.2 13.65 6.84
측정결과 실시예 7 내지 9는 함량변화나 유연물질 생성에 있어서 거의 비슷한 결과를 보이며 기준 이하의 좋은 안정성을 나타내었다. 성상까지 생각한다면 실시예 7과 실시예 9가 우수한 안정성을 보이는 것을 알 수 있었다. 하지만 진공탈기를 하지 않고 항산화제만 사용한 비교예 3 내지 5를 보았을 때 사용된 모든 항산화제의 경우 진공탈기를 하지 않고 항산화제만 단독으로 사용할 경우 안정성이 현저히 떨어지는 것을 볼 수 있었다. 이는 진공탈기를 하여 용존산소를 제거하는 공정은 항산화제를 사용하더라도 반드시 필요한 공정임을 보여준다.
[ 실험예 2] 가혹 안정성 시험
실시예 5 및 7 내지 9와 비교예 1 및 3 내지 5의 조성물에 대해 가혹 안정성시험 (60℃/RH80%)을 4주간 수행한 결과를 표 6 에 제시하였다.
시간
(주)		 성상 pH 함량(%) 총유연물질
(%)		 개개유연
물질 (%)
실시예 5 초기 무색 7.2 102.1 0.05 0.05
1주 무색 7.2 101.2 0.07 0.05
2주 연한미황색 7.2 101.6 0.16 0.07
3주 연한미황색 7.1 100.5 0.22 0.09
4주 미황색 7.1 101.0 0.29 0.12
실시예 7 초기 무색 7.3 102.5 0.10 0.05
1주 무색 7.2 101.9 0.23 0.08
2주 무색 7.2 101.6 0.31 0.08
3주 무색 7.1 101.5 0.35 0.09
4주 무색 7.1 101.5 0.36 0.09
실시예 8 초기 무색 7.4 102.0 0.04 0.04
1주 무색 7.3 101.5 0.09 0.05
2주 연한미황색 7.2 101.1 0.20 0.08
3주 연한미황색 7.2 100.9 0.28 0.10
4주 미황색 7.1 101.0 0.34 0.12
실시예 9 초기 무색 7.3 101.5 0.14 0.07
1주 무색 7.2 101.2 0.30 0.08
2주 무색 7.2 101.3 0.40 0.09
3주 무색 7.2 100.5 0.44 0.09
4주 무색 7.1 100.0 0.46 0.09
비교예 1 초기 무색 7.2 102.5 0.05 0.05
1주 연한미황색 7.1 87.9 7.91 3.81
2주 미황색 7.1 75.9 10.22 4.97
3주 황색 7.0 67.0 17.35 7.46
4주 진한황색 6.9 56.9 27.23 12.22
비교예 3 초기 무색 7.3 102.1 0.10 0.05
1주 미황색 7.2 92.9 6.15 3.01
2주 미황색 7.1 85.9 10.75 5.32
3주 황색 7.0 77.0 16.33 7.45
4주 진한황색 6.9 65.9 25.11 10.28
비교예 4 초기 무색 7.4 102.0 0.08 0.04
1주 연한미황색 7.2 94.9 7.91 2.61
2주 미황색 7.2 81.9 9.32 4.33
3주 황색 7.0 70.0 13.69 6.19
4주 진한황색 6.9 58.5 26.56 11.84
비교예 5 초기 무색 7.3 101.5 0.12 0.05
1주 미황색 7.1 90.7 7.91 3.81
2주 황색 7.1 79.3 11.22 4.97
3주 진한황색 7.0 68.4 18.35 8.46
4주 진한황색 6.8 56.9 31.23 12.22
측정결과 실시예 5는 가혹안정성 1개월 결과에도 성상은 약간 변하였으나 함량의 변화는 거의 없었고 총 유연물질 (기준: 1.5% 이하)이나 개개 유연물질 (기준: 0.2% 이하)도 기준 이하로 유지되고 있었다. 하지만 탈기를 하지 않은 비교예 1의 경우 1주 만에 기준에서 함량, 유연물질 모두 벗어났고 성상도 진한 갈색으로 변한 것을 볼 수 있어서 상당한 산화반응이 진행됨을 알 수 있었다.
항산화제를 사용하고 진공탈기 공정을 실시한 실시예 7과 9는 함량이나 유연물질의 변화는 진공탈기만 실시한 실시예 5와 같이 좋은 안정성을 보여주지만 색의 변화 면에서는 확연한 효과를 보여주었다. 실시예 8의 경우인 소듐설파이드는 다른 항산화제에 비하면 변색에 대한 효과는 적은 것으로 나타났다. 하지만 비교예 3 내지 5에서 볼 수 있듯이 진공탈기를 하지 않고 항산화제만 사용한 경우 비교예 1과 마찬가지로 색의 변화뿐 아니라 함량이나 유연물질의 변화도 크게 나타나 약물의 안정화에 효과를 나타내지 못하는 것으로 나타났다. 위의 시험 결과로 미루어 볼 때 탈기 공정을 통해 안정성을 획기적으로 개선한 위 수용액 제형은 항산화제와 병용함으로써 색의 변화까지도 차단한, 실온보관이 가능한 가장 안정한 수용액 제형이라고 할 수 있다.

Claims (24)

  1. (a) 페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 수성 용매를 포함하는 용액을 동결하여 동결물을 얻는 단계; 및
    (b) 진공감압 조건 하에서 상기 동결물을 탈기하여 탈기된 동결물을 얻는 단계를 포함하되,
    상기 탈기된 동결물은 상기 단계 (a)의 용액에 함유된 용매 100중량을 기준으로 95 중량부 내지 100 중량부의 용매를 포함하고
    상기 단계 (a) 및 (b)는 밀폐된 챔버내에서 수행되는 것인, 약학 조성물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 용존산소농도 1.5 ppm 이하로 탈기하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 탈기단계는 12 시간 이내로 수행되는 것인 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 용액은 탈기처리가 되지 않는 용액인 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 용액은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 pH 조절제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 부형제는 만니톨이거나, 상기 pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 항산화제는 모노티오글리세롤, 소듐설파이드, 아세틸시스테인, 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 -20℃ 이하로 동결하는 것인 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 진공감압 조건은 2,000 mTorr 이하의 조건인 제조방법.
  13. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)를 수행한 후에, 밀봉하거나, 질소로 충진한 후 밀봉하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  14. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)를 수행한 후에, 탈기된 동결물을 해동하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 밀봉하는 단계를 수행한 후에, 탈기된 동결물을 해동하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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