CN103006584B

CN103006584B - 一种注射用培美曲塞二钠的制备方法

Info

Publication number: CN103006584B
Application number: CN201210574400.4A
Authority: CN
Inventors: 袁淑杰; 王丽娜; 李金花; 李郑武; 戚亮; 葛京城; 席珊珊; 齐岩; 户巧芬; 刘磊; 高晶; 宋紫玉
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Current assignee: Harbin Pharmaceutical Group Holding Co ltd; HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2032-12-26
Also published as: CN103006584A

Abstract

本发明涉及一种注射用培美曲塞二钠的制备方法，步骤如下：1）称取乳糖，加入半量注射用水，加热到40℃使溶解，得到温度40℃辅料溶液；2）加入20g活性炭搅拌30分钟，滤出活性炭；3）称取培美曲塞二钠原料，加入到上述已脱炭的辅料溶液中，迅速搅拌至全部溶解；4）补加注射用水至19L，用氢氧化钠或盐酸调节pH 值至6.8～7.4，补加注射用水到20L；5）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，2小时，升华干燥时间18小时，解析干燥时间3小时，总用时23小时。

Description

一种注射用培美曲塞二钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、质量稳定的注射用培美曲塞二钠及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠英文名为Pemetrexed disodium，

化学名称：N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠。

其结构式：

培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。

培美曲塞二钠为多靶点叶酸拮抗剂，可抑制多种代谢酶，导致嘌呤和嘧啶合成障碍来发挥其抗肿瘤作用。2004年2月，培美曲塞在美国首次获得批准联合顺铂用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。这是美国迄今批准的第1个和唯一1个用于这种罕见肿瘤的治疗方案。2004年10月培美曲塞在美国被批准为治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)的二线药物。2005年12月该药在中国上市，批准的适应证为恶性胸膜间皮瘤。此外，对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其它抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物可用的患者带来了希望。

2008年，美国礼莱公司又提出将培美曲塞二钠作为非小细胞肺癌一线治疗药的申请。目前该药已在美国、英国、中国、法国、阿根廷、新西兰等70余个国家上市。

但是，由于培美曲塞二钠在水溶液状态下不稳定，国内外现有市售产品在生产过程中，普遍采用原辅料一起加水溶解，再进行脱炭处理的制备工艺，使得原料药在溶液状态时间偏长，导致杂质增多，副作用增大。.

为使本冻干粉针制剂保持安全稳定，避免过敏和其他副作用，生产过程必须多层次的控制。本发明在工艺筛选过程中发现，配制过程中溶解温度控制和溶解时间控制对产品的稳定性具有较大的影响。为此进行了进一步的实验，找到一种简单快捷的方法，生产出的产品稳定安全，质量可控，取得了意想不到的技术效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量更加稳定、安全、有效的注射用培美曲塞二钠的制备方法。

进一步地，本发明提供了制备注射用培美曲塞二钠时，辅料乳糖要首先进行脱炭处理，缩短原料药溶解时间的最佳制备工艺及关键工艺参数；

本发明所述的注射用培美曲塞二钠，配方组成如下：

培美曲塞二钠 100-300g

乳糖 100-300g

注射用水加到20L

溶液pH值为6.8～7.4。

其制备方法包括以下步骤：

1）称取乳糖，加入半量注射用水，加热到40℃使溶解，得到温度40℃辅料溶液；

2）加入20g活性炭搅拌30分钟，滤出活性炭；

3）称取培美曲塞二钠原料，加入到上述脱炭后的辅料溶液中，搅拌至全部溶解；

4）补加注射用水至19L，用氢氧化钠或盐酸调节pH 值至6.8～7.4，补加注射用水到20L；

5）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，2小时，升华干燥时间18小时，解析干燥时间3小时，总用时23小时。

本发明上述制备方法，是经过筛选获得的，筛选过程如下：

表1

从上表可以看到，方法2效果最佳。

对本发明冻干成品与现有市场上销售的注射用培美曲塞二钠产品进行HPLC检测，其色谱图见附图1、2，从色谱图中可见现有产品中产生了15个杂质，总杂为0.38%,而采用本发明工艺制备的产品产生了9个杂质，总杂为0.23%,明显优于现有药品，提高了产品的安全性和稳定性。

以下通过试验数据进一步说明本发明的有益效果：

试验例1工艺稳定性试验

对实施例1、实施例2和售样品进行评价，考察其冻干后制剂性状、pH值、杂质个数及杂质总量。结果见表2。

表2 不同生产工艺制得样品的稳定性

由表2可见，本发明制备的注射用培美曲塞二钠样品，特别是实施例1的样品较市售处方制备的样品杂质总量及杂质个数更少，说明采用本发明工艺制备的样品，其安全性和稳定性更好。

试验例2 贮藏稳定性试验

将实施例1、实施例2制备的注射用培美曲塞二钠样品和市场上的市售样品进行比较，在常温下贮藏24个月，以杂质总量为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见表3。

表3 不同生产工艺的注射用培美曲塞二钠长期稳定性考察结果

测定时间	实施例1	实施例2	市售样品
				0月	0.23%	0.26%	0.38%
6月	0.28%	0.31%	0.46%
				12月	0.33%	0.37%	0.54%
18月	0.40%	0.45%	0.62%
				24月	0.48%	0.55%	0.75%

由表3可见，本发明制备的注射用培美曲塞二钠特别是实施例1的样品，在常温下考察24个月，降解杂质明显低于市售样品。

综上所述，本发明提供了一种注射用培美曲塞二钠制备方法，生产过程简单，具有鲜明的创造性和实用性，在临床使用上必将有良好的应用前景。

附图说明

图1：由本申请实施例1制得的注射用培美曲塞二钠有关物质检测高效液相色谱图。

图2：进口上市注射用培美曲塞二钠产品“力比泰”有关物质检测高效液相色谱图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的本质，下面通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。

本发明所用原辅材料，如无特别说明，均为药用级别。

实施例1

取精密称重的药用级乳糖200g，加入配剂量50%，温度为40℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.1％活性炭，转速900rpm搅拌吸附30分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为40℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌10分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、取灌装后半压塞的样品置冷冻箱中，预冻至温度为-40℃后，再保持冷冻2小时；之后抽真空，并以平均3℃/小时左右速度升温至10℃，再以30℃/小时左右快速升温至40℃，保温3小时，即可。

实施例2

取精密称重的药用级乳糖200g，加入配剂量60%，温度为40℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.1％活性炭，转速900rpm搅拌吸附15分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为40℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌20分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得。

实施例3

取精密称重的药用级乳糖200g，加入配剂量70%，温度为50℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2％活性炭，转速900rpm搅拌吸附30分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为50℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌30分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得。

实施例4

取精密称重的药用级乳糖300g，加入配剂量80%，温度为50℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2％活性炭，转速900rpm搅拌吸附15分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为40℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌40分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得。

实施例5

取精密称重的药用级乳糖400g，加入配剂量80%，温度为60℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.1％活性炭，转速900rpm搅拌吸附20分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为60℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌10分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得。

实施例6

取精密称重的药用级乳糖200g，加入配剂量90%，温度为80℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2％活性炭，转速900rpm搅拌吸附25分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将精密称重的培美曲塞二钠原料200g加入到温度为60℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌10分钟至全部溶解，加注射用水至配剂量95%，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得。

对注射用培美曲塞二钠有关物质进行检测，方法如下：

HPLC法,色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈一乙酸缓冲液（3：97）为流动相A，以乙腈一乙酸缓冲液（12.5：87.5）为流动相B，照下表进行梯度洗脱：

梯度程序：

时间（分）	A%	B%
			0	100	0
40	0	100
			45	0	100
47	100	0
			55	100	0

流速为1.0ml/min,检测波长应为250nm,柱温为35℃，待测样品温度为2～8℃。

有关物质供试品溶液的制备取本品适量，精密称定，加水制成每1ml中约含0.2mg培美曲塞的溶液，即得

有关物质对照溶液的制备精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得。

测定法取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20%~30%，再分别取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液所得色谱图中如显杂质峰，最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.24倍（0.24%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积1.5倍（1.50％）。

Claims

1.一种注射用培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于，配方组成如下：

培美曲塞二钠 200g

乳糖 200g

注射用水加到20L

其制备方法如下：

取乳糖200g，加入10L，温度为40℃的注射用水，搅拌溶解后，加入0.1％活性炭，转速900rpm搅拌吸附30分钟，用0.45μm金属滤芯脱炭，再将培美曲塞二钠200g加入到温度为40℃的上述溶液中，转速900rpm，搅拌10分钟至全部溶解，加注射用水至19L，用浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至6.8～7.4，加注射用水定容至20L；过滤、灌装、冻干、灯检、包装即得；

其中冻干步骤方法如下：取灌装后半压塞的样品置冷冻箱中，预冻至温度为-40℃后，再保持冷冻2小时；之后抽真空，并以平均3℃/小时左右速度升温至10℃，再以30℃/小时左右快速升温至40℃，保温3小时，即可。