CN103784411B

CN103784411B - 一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103784411B
Application number: CN201210429880.5A
Authority: CN
Inventors: 郑晓清; 杨清敏; 耿伟峰; 吴培; 张明会
Original assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd
Priority date: 2012-11-01
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2016-03-23
Anticipated expiration: 2032-11-01
Also published as: CN103784411A

Abstract

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法。本发明以盐酸厄洛替尼作为原料药，将原料药以分散介质聚乙二醇形成固体分散体，再配以填充剂、崩解剂和润滑剂，采用药学上可接受的制备工艺制粒、压片或者装入胶囊。本发明制备的含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物不仅提高了药物溶解度，加快了药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度，可以降低给药剂量，减少毒副作用，制备工艺简单，适合大规模生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

盐酸厄洛替尼是由OSI制药、Genentech和瑞士罗氏公司共同开发的新型小分子靶向抗肿瘤药物。盐酸厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面，其已被美国和欧盟批准用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二三线治疗和胰腺癌的一线治疗。盐酸厄洛替尼用于头颈部肿瘤、结直肠癌、卵巢癌、肝癌（III期），乳腺癌、食管癌、肾癌、脑癌、胆管癌、鳞状细胞癌（II期）等治疗的临床研究正在进行中。盐酸厄洛替尼于2004年首次在美国上市，现已在全球30多个国家上市。

盐酸厄洛替尼在pH1.0-7.5的缓冲液中，溶解盐酸厄洛替尼单次给药最大剂量0.15g所需要溶液的体积大于250ml；并且根据进口品特罗凯的说明书可知进食后口服生物利用度约100%。因此，依据生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS），初步判断盐酸厄洛替尼为低溶解度、高渗透性，即属于BCSII类。所以，溶出是制剂体内吸收的限速步骤。因此目前需要改进的技术问题在于，提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种盐酸厄洛替尼固体分散体及其制备方法，以及该固体分散体制剂和该制剂的制备方法，其目的是为了提供一种显著提高药物中盐酸厄洛替尼的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度的盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法，对于癌症的治疗药物开发具有十分重要的意义。

术语说明：

固体分散体（SD），是指将药物高度分散于载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001-0.1毫米之间，是利用水溶性制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。

若无特别说明，本发明文本中所说的比例或百分比均指重量比。

本发明的技术方案如下：

一、盐酸厄洛替尼固体分散体

一种盐酸厄洛替尼固体分散体，由盐酸厄洛替尼和分散介质聚乙二醇（PEG）组成，盐酸厄洛替尼与聚乙二醇的重量比为1:1-6，所述聚乙二醇（PEG）的平均分子量范围为4000-8000。其中所述分散介质特别优选平均分子量范围为6000的PEG6000。

根据本发明，所述盐酸厄洛替尼固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

将所述聚乙二醇加热至60-80℃成液体状，在不断搅拌下加入盐酸厄洛替尼，搅拌分散20-50分钟，倾倒在金属面板形成薄层固体，并立即置于-10℃以下的环境中骤冷1-3小时，取出后粉碎，即制得盐酸厄洛替尼固体分散体。

优选地，所述搅拌分散时间为30分钟。

优选地，所述薄层固体置于-20℃环境中骤冷2小时。

二、含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂

一种药用组合物制剂，包括前述一、中所述的盐酸厄洛替尼固体分散体以及药用辅料，该制剂重量百分比的成分如下：

所述盐酸厄洛替尼固体分散体40%-90%；填充剂5%-50%；崩解剂2%-8%；润滑剂0.5-2%。

优选地，制剂中所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖或淀粉；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素；所述润滑剂选自富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇或聚乙二醇。

优选地，所述含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂为片剂或胶囊剂，用于口服给药。每片片剂或每粒胶囊剂中含盐酸厄洛替尼25-150mg，优选每片片剂或每粒胶囊剂中含盐酸厄洛替尼100mg。

一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

将所述盐酸厄洛替尼固体分散体与药用辅料填充剂、崩解剂按照上述比例混合均匀，加水，湿法制粒，用30目筛制成颗粒，于60℃干燥，再加入上述比例的润滑剂混合均匀，压制成片或装入胶囊。

由于盐酸厄洛替尼在水中几乎不溶，为难溶性药物，因而本发明的首先解决其分散性问题，意外地发现了可使盐酸厄洛替尼高度分散于载体中的固体分散体；其次，本发明成功地将该固体分散体应用于片剂或胶囊剂中，制成含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂。常用的聚乙二醇PEG的分子量范围在400-8000，但本发明人发现在本发明的技术方案中PEG4000-8000具有更好的可塑性和速释能力，并且具有一定的粘合作用，易于制成最终口服制剂，特别优选分子量PEG4000-8000的用于固体分散体的制备。本发明的固体分散体是利用先熔融后快速冷却的方法制备，不仅避免了溶剂的使用，而且提高了药物在分散介质中的稳定性，避免了制剂在储存中出现转晶。

与现有技术相比，含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物，提高了盐酸厄洛替尼药物溶解度，加快了药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度，可以降低给药剂量，减少毒副作用，且本发明的含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂的制备工艺简单，适合大规模生产。

利用本发明的方法制备的含有盐酸厄洛替尼固体分散体的药用组合物制剂，可提高口服制剂的溶出速度，在pH1.0、pH4.5、pH6.8、水四种不同溶出介质中的溶出曲线与进口品均相似，由此可减少或避免生物等效性试验中不等效的风险；还可提高制剂的稳定性。本发明的有益效果还将在下面通过实施例、对比例等实验进一步加以说明。

附图说明

图1是实施例1-5、试验例和“特罗凯片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；

图2是实施例1-5、试验例和“特罗凯片在pH4.5溶出介质中的溶出曲线对比图；

图3是实施例1-5、试验例和“特罗凯片在pH6.8溶出介质中的溶出曲线对比图；

图4是实施例1-5、试验例和“特罗凯片在水中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限制本发明于此。实施例中所有百分含量均为重量百分比，另有说明的除外。

实施例1：一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的制剂，其处方组成如下表：

表1

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	20%
聚乙二醇6000	40%
		微晶纤维素	34%
羧甲基淀粉钠	5%
		硬脂酸镁	1%

制备工艺：1）固体分散体的制备：按配比将聚乙二醇6000加热至70℃成为液体，之后将盐酸厄洛替尼缓慢加入以上液体，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上形成薄层固体，立即放置于-20℃冷却2h后，取出，用100目筛粉碎备用；2）将步骤1）制得的盐酸厄洛替尼固体分散体与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过80目筛后，按照上述表1中的配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法湿法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压制成片或装入胶囊，即得本品。

实施例2：一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的制剂，其处方组成如下表：

表2

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	13%
聚乙二醇6000	75%
		乳糖	8%
交联羧甲纤维素钠	3%
		硬脂酸	1%

制备工艺：1）固体分散体的制备：按配比将聚乙二醇6000加热至75℃成为液体，之后将盐酸厄洛替尼缓慢加入以上液体，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上形成薄层固体。立即放置于-20℃冷却2h后，取出，用100目筛粉碎备用；2）将步骤1）制得的盐酸厄洛替尼固体分散体与乳糖、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛后，按照上述表2中的配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法湿法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和硬脂酸混匀后，压制成片或装入胶囊，即得本品。

实施例3：一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的制剂，其处方组成为：

表3

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	20%
聚乙二醇6000	60%
		甘露醇	14%
低取代羟丙纤维素	5%
		富马酸	1%

制备工艺：1）固体分散体的制备：按配比，将聚乙二醇6000加热至75℃成为液体，之后将盐酸厄洛替尼缓慢加入以上液体，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上形成薄层固体。立即放置于-20℃冷却2h后，取出，用100目筛粉碎备用；2）将步骤1）制得的盐酸厄洛替尼固体分散体与甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过80目筛后，按照上述表3中的配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法湿法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和富马酸混匀后，压制成片或装入胶囊，即得本品。

实施例4：一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的制剂，其处方组成如下：

表4

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	10%
聚乙二醇6000	60%
		乳糖	24%
交联羧甲基纤维素纳	5%
		硬脂酸镁	1%

制备工艺：1）固体分散体的制备：首先将聚乙二醇6000加热至80℃成为液体，之后将盐酸厄洛替尼缓慢加入以上液体，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上形成薄层固体。立即放置于-20℃冷却2h后，取出，用100目筛粉碎备用；2）将步骤1）制得的盐酸厄洛替尼固体分散体与乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛后，按照上述表4中的配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压制成片或装入胶囊，即得本品。

实施例5：一种含有盐酸厄洛替尼固体分散体的制剂，其处方组成为：

表5

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	20%
聚乙二醇6000	20%
		微晶纤维素	50%
交联聚维酮	8%
		硬脂酸	2%

制备工艺：1）固体分散体的制备：首先将聚乙二醇6000加热至75℃成为液体，之后将盐酸厄洛替尼缓慢加入以上液体，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上形成薄层固体。立即放置于-20℃冷却2h后，取出，用100目筛粉碎备用；2）将步骤1）制得的盐酸厄洛替尼固体分散体与微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛后，按照上述表5中的配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法湿法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和硬脂酸混匀后，压制成片或装入胶囊，即得。

试验例：一种盐酸厄洛替尼片，其处方组成如下表：

表6

名称	配比
		盐酸厄洛替尼	20%
乳糖	46%
		微晶纤维素	28%
羧甲基淀粉钠	5%
		硬脂酸镁	1%

制备工艺：将盐酸厄洛替尼与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业的已知方法湿法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至颗粒水分为1.0%以下，30目筛进行整粒；将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压制成片或装入胶囊。

下面通过实验进一步说明本发明的有益效果：

1、盐酸厄洛替尼口服固体制剂体外溶出曲线的测定

体外溶出度实验方法如下：取本品按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法），分别以含有1%十二烷基硫酸钠的盐酸溶液（pH值1.0）、含有1%十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲溶液（pH值4.5）、含有1%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲溶液（pH值6.8）和含有1%十二烷基硫酸钠的水溶液四种介质1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别于10min、15min、20min、30min、45min时取样10ml，滤过，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；另取盐酸厄洛替尼对照品适量，加入溶出介质溶解，配制成每1ml中含15μg厄洛替尼的溶液。取上述溶液照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ），在350nm波长处分别测定吸收度，计算溶出度，见表7。

盐酸厄洛替尼口服固体制剂（实施例1-5）、试验例和上市产品“特罗凯（规格0.1g）的体外溶出曲线见附图1-4。

表7实施例1-5、试验例和“特罗凯的体外累积溶出度（%）

注：f₂为“f₂因子临界值”的简称，即溶出曲线相似性判定值。f₂大于50时，溶出行为判定为相似。

2、盐酸厄洛替尼口服固体制剂的有关物质及含量测定

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液[用稀磷酸调节pH值至3.5]-乙腈（75:25）为流动相，流速为每分钟1.5ml，检测波长为256nm，柱温为30℃。

分别称取盐酸厄洛替尼对照品和杂质A对照品各适量，精密称定，加50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml乙腈溶液中含盐酸厄洛替尼0.5mg和杂质A0.001mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液，取10μl上述乙腈溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，厄洛替尼峰与杂质A峰之间的分离度应符合药典规定1.5。对照品溶液重复进样厄洛替尼主峰峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%，理论板数按厄洛替尼峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。

测定：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于厄洛替尼20mg），置100ml量瓶中，加50%乙腈溶液适量，超声处理20分钟（随时振摇）使盐酸厄洛替尼溶解，放冷，用50%乙腈溶液稀释至100ml容量瓶的刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸厄洛替尼对照品适量，用50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml乙腈溶液中约含盐酸厄洛替尼0.22mg的溶液，用与有关物质的测定方法相同的方法测定。记录峰面积，并计算主药及杂质的含量（总杂质含量不得超过1.0%），结果见表8。实施例1-3所得到的盐酸厄洛替尼口服固体制剂和“特罗凯分别在加速条件下放置1个月和6个月。试验结果显示：实施例1-5所得到的盐酸厄洛替尼片含量稳定，最大单个杂质的含量(%)和总杂质的含量(%)均低于“特罗凯（规格0.1g）和试验例。

表8盐酸厄洛替尼口服固体制剂于加速条件下（40℃，75%）的有关物质及含量

Claims

1.一种稳定的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，该制剂由盐酸厄洛替尼固体分散体以及药用辅料组成，重量百分比的成分如下：

盐酸厄洛替尼固体分散体40%-90%；填充剂5%-50%；崩解剂2%-8%；润滑剂0.5-2%；

所述的盐酸厄洛替尼固体分散体是由盐酸厄洛替尼和平均分子量范围为6000的聚乙二醇（PEG6000）分散介质组成，盐酸厄洛替尼与聚乙二醇的重量比为1:1–6；将所述聚乙二醇加热至60-80℃成液体状，在不断搅拌下加入盐酸厄洛替尼，搅拌分散30分钟，倾倒在金属面板形成薄层固体，并立即置于-20℃环境中骤冷2小时，取出后粉碎制得；

所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖或淀粉；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素；所述润滑剂选自富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂基富马酸钠；

制备步骤如下：

按配比，将所述的盐酸厄洛替尼固体分散体与药用辅料填充剂、崩解剂混合均匀，加水湿法制粒，用30目筛制成颗粒，在60℃干燥，加入润滑剂混合均匀，压制成片或装入胶囊。

2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述压制成片所得的每片片剂或装入胶囊所得每粒胶囊剂中含盐酸厄洛替尼25-150mg。

3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述压制成片所得的每片片剂或装入胶囊所得每粒胶囊剂中含盐酸厄洛替尼为100mg。

4.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，其特征在于，该制剂的原料成分重量百分比如下：

盐酸厄洛替尼20%，

聚乙二醇600040%，

微晶纤维素34%，

羧甲基淀粉钠5%，

硬脂酸镁1%。

5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，其特征在于，该制剂的原料成分重量百分比的成分如下：

盐酸厄洛替尼13%，

聚乙二醇600075%，

微晶纤维素8%，

羧甲基淀粉钠3%，

硬脂酸镁1%。

6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼药用组合物制剂的制备方法，其特征在于，该制剂的原料成分重量百分比的成分如下：

盐酸厄洛替尼20%，

聚乙二醇600060%，

微晶纤维素14%，

羧甲基淀粉钠5%，

硬脂酸镁1%。