CN101016266A - 无结晶型态的盐酸埃罗替尼以及其分散组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无结晶型态的盐酸[6，7－双(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－基]－(3－乙炔基－苯基)胺(盐酸埃罗替尼)、无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体如PVP和PEG组成的固体分散组合物。本发明还涉及无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体固体分散组合物的制备方法。本发明还涉及含这些物质的药物制剂及其在制备治病中作为药的用途。本发明的无结晶型态盐酸埃罗替尼及其与载体固体分散组合物均适用药物制剂的制备。

Description

无结晶型态的盐酸埃罗替尼以及其分散组合物

技术领域    本发明涉及新型无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体如PVP和PEG组成的固体分散组合物。本发明还涉及该无结晶型态的盐酸埃罗替尼的制备方法、无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物的制备方法、含这些物质的药物制剂及其在制备治病中作为药的用途。

技术背景    盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride)，其化学名为盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺，是一种人表皮成长因子型/表皮成长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。它的化学结构如下所示：

盐酸埃罗替尼是FDA已批准的治疗非小细胞肿瘤的药物。它能治疗和预防与酪氨酸激酶如表皮成长因子受体有关的疾病，如癌症，尤其是非小细胞肺癌，直肠癌，耐受性非小细胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，头癌或颈癌。

在国际专利申请文件(WO96/30347)中公开了盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)的制备方法及其在制备治疗超增生性疾病中作为药的用途。如其中实例20所描述，盐酸埃罗替尼是经过让相应的埃罗替尼游离碱溶解在三氯甲烷和乙醚后，再用1摩尔(1M)盐酸乙醚溶液滴定，而沉淀出其盐酸盐产物。得到的产物熔点为228-230℃，该数值与已公开发表在美国专利申请文件US2004/40162300实例4中所描写的盐酸埃罗替尼晶型B的熔点相近。

最近，国际专利申请WO0/34574已公开了盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺的两种晶型，晶型A和晶型B。这篇文件中的实例4和灾例5描述了纯晶型A和纯晶型B以及这两种晶型的混合物的制备方法。

美国专利申请US2004/0162300公开了盐酸埃罗替尼的第三种晶型-晶型E的制备。在此文件的实例1中，仅制得结晶的盐酸埃罗替尼物质(晶型E)。

所有上述现有文件都没有描述或公开无结晶型态(或无定形态)的盐酸埃罗替尼。

不少文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度、不同的溶解度和不同的生物利用度。某些无结晶型态的药物比某些结晶型的药物在某种情形下有可能具有更优的溶解度及更高的生物利用度，由此产生更高的生物活性[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢吠辛脂生物利用度高于其晶体型态的生物利用度，并选择无结晶型态的头孢呋辛脂作为原料药来制备药物制剂，就是一个经典的例证。另外，无结晶型态的化合物的物理和化学稳定性可以通过制备无结晶型态的药物与载体所形成的分散组合物而加以改进，因此，大多数分散组合的药物也可适合用制备各种固体药物制剂。

附图说明

附图1：无结晶型态的盐酸埃罗替尼X-射线粉末衍射图谱。

附图2：无结晶型态的盐酸埃罗替尼与PEG(8000)分散组合物X-射线粉末

衍射图谱。

发明内容    我们现在意外发现稳定的无结晶型态的盐酸埃罗替尼和无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体如PVP和PEG的固体分散组合物是能够制备的。

一方面，本发明涉及无结晶型态的盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)，包括无水无结晶型态的盐酸埃罗替尼和无结晶型态的盐酸埃罗替尼水合物。

另一方面，本发明涉及制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼的方法，包括以下步骤：把结晶型态的盐酸埃罗替尼溶解于合适的溶剂中，用常用方法从溶液中除去溶剂而制得无结晶型态的盐酸埃罗替尼。常用方法包括，但不限于，蒸馏，减压或真空蒸馏，旋转蒸发和喷雾干燥。

在一个优选方案中，本发明涉及制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼的方法，包括以下步骤：把粗的或纯的结晶型态的盐酸埃罗替尼溶解于合适的溶剂如甲醇或乙醇中以形成溶液，用蒸馏方法从溶液中除去溶剂，干燥产物而制得无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

在一个更优选方案中，本发明涉及制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼的方法，包括以下步骤：把粗的纯的结晶型态的盐酸埃罗替尼溶解于合适的溶剂如甲醇或乙醇中以形成溶液，用喷雾干燥方法从溶液中除去溶剂，干燥产物而制得无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

再一方面，本发明涉及无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体的固体分散组合物，载体从聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固体聚乙二醇(PEG)中选择。

一方面，本发明涉及制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体的固体分散组合物的方法，包括以下步骤：把结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体溶解于合适的溶剂中，用常用方法从溶液中除去溶剂而制得无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体分散组合物。

另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其中含有效量的无结晶型态的盐酸埃罗替尼和药学上可接受的辅料。

根据本发明的再一方面，是使用含有效量的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的单位药剂来治疗和预防癌症，尤其是非小细胞肺癌，  直肠癌，耐受性非小细胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，头癌或颈癌。

除非另有说明，以下术语是用来说明并且用来描述本发明的各种定义、意义和范围。

术语“结晶型”是指用分析方法如X-射线粉末衍射方法、IR-光谱学方法，差示扫描量热学(DSC)方法或者通过测定熔点的方法而确定其有结晶的多晶型特征。

术语“无结晶型态”是指一没有长程晶型序的固体。本发明所述的无结晶型态的盐酸埃罗替尼是指固体组合物中含有10％以下的结晶型态的盐酸埃罗替尼，优选含有5％以下的结晶型态的盐酸埃罗替尼，最优选基本上不含有结晶型态的盐酸埃罗替尼。基本上不含有无结晶型态的盐酸埃罗替尼是指用X-射线粉末衍射方法不能检测到结晶型态的盐酸埃罗替尼。

术语“无结晶型态的分散组合物”是指无结晶型态的盐酸埃罗替尼高度分散在药学上可接受的、也是无结晶型态的载体(或其固态的辅料)中。其中盐酸埃罗替尼与载体(或辅料)重量比为1％到300％，优选10％到50％。

本发明中“载体”术语是指无结晶型态的聚乙烯二醇(polyethyleneglycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)。

术语“药学上可接受的”是指在制备药物制剂的过程中有用的、通常是无毒的、生物学上无不良特性的、可供动物和/或者人作药用的。

“药物制剂”是指一种药物产品，它含有药物活性成分、药学上可接受的载体或辅料，也指任选的药物产品，它由直接或间接用两种或多种辅料通过组合，配合或聚集而制成的。同样地，本发明的药物制剂，它包含了任何通过混合药物活性成分、药物活性成分的分散组合物或复合物、其它药物活性成分及药学上可接受的辅料。

粗的或者纯的结晶型态的盐酸埃罗替尼化合物本身可根据已经公开了的、本申请所引用的美国专利申请US2004/0162300，和世界专利申请WO96/30347和WO01/34574参考文件中所述的方法来制备。

根据本发明的一方面，本发明提供了无结晶型态的盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)。无结晶型态的物质不展示象结晶型态的物质所具有的三维长程序，而是在结构上类似于一种分子排列处于无序状态的液体。无结晶型态的的固体是无定形态的，因此，其X-射线粉末衍射图谱中不展现任何峰形。  此外，它没有熔点，用差示扫描量热法(DSC)方法测定时，其差示扫描量热法图谱中不展现任何吸热或放热峰形。而且，倾向在超过玻璃转变点某点上液化。本发明人所得到的盐酸埃罗替尼X-线粉末衍射图谱如图1所示，它证实了所得的盐酸埃罗替尼为无结晶型态的。

另一方面，本发明提供一种新型的无结晶型态的盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)的制备方法。

再一方面，本发明提供一种新型的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的蒸馏制备方法。其步骤包括把晶体型态的盐酸埃罗替尼物质溶解于溶剂中形成溶液，通过蒸馏法蒸干溶剂，干燥后从而得到无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

制备这种无结晶型态的盐酸埃罗替尼第一步：是把晶体型态的盐酸埃罗替尼物质溶解于具有含1到4个碳原子直链的或支链的醇类溶剂中，优选溶解于甲醇或乙醇溶剂中。盐酸埃罗替尼在甲醇或乙醇溶剂中溶解度最高，用这种方法可让盐酸埃罗替尼在室温下完全溶解。

更具体地说，盐酸埃罗替尼溶解于50℃或50℃以上的甲醇溶剂中，可全部溶解每毫升10毫克的盐酸埃罗替尼。因此，使用相对浓度的溶液，如每毫升甲醇溶剂中约10毫克的盐酸埃罗替尼的浓度较为理想。

更具体地说，盐酸埃罗替尼溶解于70℃或70℃以上的乙醇溶剂中，可全部溶解每毫升10毫克的盐酸埃罗替尼。因此，使用相对浓度的溶液，如每毫升乙醇溶剂中约10毫克的盐酸埃罗替尼浓度较为理想。

制备这种无结晶型态的盐酸埃罗替尼第二步：是用传统蒸馏方法，蒸干溶剂后，所得物质进一步真空干燥从而得到无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

蒸馏过程可在常压或减压下除去溶剂，优选压力大约或小于760mmHg，优选压力大约或小于400mmHg，更优先选择压力大约或小于80毫米汞柱，最优选压力为约30到80毫米汞柱。

从盐酸埃罗替尼溶液中去除溶剂的过程可以是在加温条件下进行。优选去除溶剂的过程中温度是回流温度。例如优选去除溶剂的温度为75℃以下，优先选择温度为约40-75℃，更优先选择温度为60-75℃，最优先选择温度为65-75℃。分离去掉溶剂后所得物质、进一步用常用方法干燥。

本发明中，具有含1到4个碳原子的(直链或支链)醇类溶剂是从甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或支链丁醇中选择。优选甲醇、乙醇或甲醇和乙醇的混合物。可以使用一种、两种或多种其它醇类溶剂的混合物。

在另一个优选技术方案中，本发明提供了另一种制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼方法，它包括把结晶型态的盐酸埃罗替尼溶于甲醇或乙醇溶剂中而得到溶液，用喷雾干燥的技术来制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

具体地说，在45-55℃温度下，盐酸埃罗替尼可溶于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合物，这样可让盐酸埃罗替尼在加温下全部溶解，得到每毫升10毫克浓度的溶液。因此，对于喷雾干燥方法，使用相对较浓的溶液，如每毫升约10毫克的浓度较为理想。

喷雾干燥过程中所用的喷雾干燥器可以是生产中常用的任何型号，其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气或惰性气体，如氮气，氩气和二氧化碳。本发明优选氮气为干燥气体。就盐酸埃罗替尼溶液而言，其喷雾干燥入口温度为80-100度，出口温度为60-35度。物流速率为5毫升/分钟-25毫升/分钟。

通过以上操作过程(蒸馏和喷雾干燥过程)所获得的产物进一步干燥后从而得到理想的产物，其水份和溶剂残留也达期望标准。也可以用干燥盘、真空盘干燥器、或流动床干燥器来干燥。本发明中的无结晶型态的盐酸埃罗替尼是在40℃或以下温度用真空流动床干燥器干燥12-15小时后所得。

通过以上所述步骤所获得的新型无定型态的盐酸埃罗替尼可以是无水的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，也可以是无结晶型态的盐酸埃罗替尼水合物。本发明包括了无水的无结晶型态的盐酸埃罗替尼和无结晶型态的盐酸埃罗替尼水合物。

我们意外地发现，通过以上简单和可以重复的方法，可以制得均匀的无水的无结晶型态的盐酸埃罗替尼和无结晶型态的盐酸埃罗替尼水合物。

另一方面，本发明提供一种无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物。在这种无结晶型态的固体分散组合物中，其载体也是无结晶型态态的，或者是被转化为无结晶型态的，而且是从一组药学上可接受的载体如固体聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)中选择。在固体分散组合物中，盐酸埃罗替尼与载体的重量比率为1％-300％，优选5％-100％和最优选10％-30％。

再一方面，本发明提供一种无定型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物的制备方法。包括以下步骤：

1.把盐酸埃罗替尼溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂中得到溶液，

2.把载体溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂中得得到溶液，

3.把盐酸埃罗替尼的溶液加到载体的溶液中(或在第二步和第三步把盐酸埃罗替尼直接加到已备制的载体溶剂中)，

4.搅拌所得溶液至澄清，

5.用蒸馏或喷雾干燥法蒸发溶剂使其干燥，研磨后进一步干燥所得物质，从而得到无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物。

在一个优选的方案中，制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物的蒸馏过程，其步骤包括把无结晶型的或结晶型的盐酸埃罗替尼和载体溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂中得到溶液，然后从溶液中减压蒸馏蒸发溶剂，优选减压状态是压力大约或小于400毫米汞柱(mmHg)，更优先选择压力大约或小于80毫米汞柱(mmHg)，最优先选择压力大约或小于30-80毫米汞柱，蒸干溶剂后，进一步干燥所得物质，从而得到固体无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体的分散组合物。具体步骤在实施例中有更详细的描述。

制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼与载体固体分散组合物的喷雾干燥过程中所用的喷雾干燥器可以是生产中常用的任何型号，其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气或惰性气体，如氮气、氩气和二氧化碳。本发明优选氮气为干燥气体。把无结晶型的或结晶型的盐酸埃罗替尼与载体溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂中得到溶液，然后喷雾干燥溶液以除去溶剂，进一步干燥后便可制出白色的无结晶型的盐酸埃罗替尼与载体分散组合物的固体粉末。其喷雾干燥入口温度为140-170度，出口温度为70-90度。物流速率为5毫升/分钟-25毫升/分钟。在实施例中有描述有更详细的说明。

用蒸馏和喷雾干燥技术所获得的无结晶型态的固体分散组合物产物经更进一步干燥后从而得到理想的产物，其水份和溶剂残留也达期望标准。干燥方法用干燥盘、真空盘干燥器、或流动床干燥器来干燥。本发明中所制得的无结晶型态的盐酸埃罗替尼是在40℃或以下温度干燥12-15小时，用真空流动床干燥器干燥所得。用蒸馏和喷雾干燥所制备的这种无结晶型态的固体分散组合物，其载体是从一组药学上可接受的载体如固体聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)中选择。

用本发明中所述的方法制得的无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体的固体分散组合物可用X-射线粉末衍射方法来测定，见附图1和附图2。X-线粉末衍射图谱中(附图1和附图2)不展现任何可辨认的峰形，可见用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其无结晶型态的固体分散组合物。

本发明进一步涉及固体盐酸埃罗替尼组合物，其中无结晶型态的盐酸埃罗替尼至少占总重量的85％。一种优选的组合物形式是，它适用于作为药物制剂配方中一种活性组分来使用。组合物中的剩余部分，即占总重量15％或更少的盐酸埃罗替尼可能为其它形式的盐酸埃罗替尼，如晶型或多晶型的盐酸埃罗替尼。

在本发明中一个优选的方案中，在这种固体的盐酸埃罗替尼组合物中，其总重量中至少有95％的组成部分为无结晶型态盐酸埃罗替尼。本发明的另一个方案中，在这种固体的盐酸埃罗替尼组合物中，其总重量中至少有99％的组成部分为无结晶型态的盐酸埃罗替尼。在本发明中一个更优选的方案中，在这种固体的盐酸埃罗替尼组合物中，差不多全部都为无结晶型态盐酸埃罗替尼，即完全不含有结晶型或多晶型的盐酸埃罗替尼。

把无结晶型态的盐酸埃罗替尼从其它结晶型的或非晶型的盐酸埃罗替尼区别时，优选方法通常是用X-射线粉末衍射方法来测定。纯的无结晶型态的盐酸埃罗替尼在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何可辩认的峰形(见附图1)。因此，对于本发明中的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，其特征就是其X-射线粉末衍射图谱中含有一到多个强度很低的宽带扩散圈(如附图1所示)，它与具有结晶型物质所展现出很明显衍射峰形截然不同。当然，应该理解的是结晶型和无结晶型态的盐酸埃罗替尼的混合物在X-射线粉末衍射图谱中既能表现出它有尖峰的特性，同时又能表现出它展现扩散圈的特性。这可从其基线的增加和晶型峰形强度的明显减少反映出来。

用X-射线粉末衍射的方法可既方便又实用地定量确定固体混合中无结晶型态的盐酸埃罗替尼和/或其结晶型的盐酸埃罗替尼的相对含量。X-射线粉末衍射的方法可用于定量分析，是因为在混合中某一指定物质的衍射峰强度与其含量成正比。因此，无结晶或结晶型的盐酸埃罗替尼的百分比可用此方法以标准校准曲线来确定，该曲线的制作方法是把已知量的纯晶型的盐酸埃罗替尼掺入到无结晶型的盐酸埃罗替尼中，然后用以上方法测定结晶型的盐酸埃罗替尼的百分比。例如，可以制备5种以上不同分量的结晶型盐酸埃罗替尼的参照混合物。比如，这种混合物可以是含晶型为1％，3％，5％，7％和10％的无结晶型盐酸埃罗替尼。优选用固体粉末盐酸埃罗替尼来测定。通过比较未知固体组分中衍射峰的相对强度与纯的已知样品的标准校准曲线，就可以计算出未知固体组分的含量。混合物中某一特定晶型相对另一种晶型(如结晶型在无结晶型或相反)的X-射线粉末衍射方法检测限度报导为5％左右，参见Hancock和Zografi的报导(J.Pharm.Sci.，86：1-12，1997)。

区别结晶型态盐酸埃罗替尼与无结晶型盐酸埃罗替尼，除了用X-射线粉末衍射的方法之外，还可用喇曼光谱学，溶液量热学，差示扫描量热学，固态核磁共振光谱学(ssNMR)或者红外光谱学。现有文件中，上述每种方法都已建立。无结晶型盐酸埃罗替尼的颗粒形态学还可以用电子显微镜分辩。而且，无结晶型态的盐酸埃罗替尼应比晶型的盐酸埃罗替尼溶解度更高，因为前者没有晶格能量，这样就提供了另一种区分无结晶型态的盐酸埃罗替尼与其晶型的盐酸埃罗替尼，或测定无结晶型的盐酸埃罗替尼在其结晶型态的盐酸埃罗替尼中含量的方法。综上所述，从其它晶型的盐酸埃罗替尼或非晶型的盐酸埃罗替尼中区分无结晶型的盐酸埃罗替尼，优选X-射线粉末衍射的方法。

应该理解，由于无结晶型态的盐酸埃罗替尼具有溶解度增高特性，它与晶型或其它固体形式的盐酸埃罗替尼的混合物也会具有溶解度增高这一性质，且视无结晶型态盐酸埃罗替尼所占总量比例而定。这种含有无结晶型态盐酸埃罗替尼的混合物可以用盐酸埃罗替尼与其它固体形式如晶型的盐酸埃罗替尼(如按现有文件中制备的结晶型物质)与无结晶型态的盐酸埃罗替尼相混合来制备。

本发明的另一方面涉及药物制剂，它含有有效量的无结晶型态盐酸埃罗替尼作为其单位药物制剂的活性成分。无结晶型态的盐酸埃罗替尼可以是其无结晶型态的形式，也可以是其固体无结晶型的分散组合物。两种物质都适合作为制备药物制剂，如片剂和胶囊。

单位剂量的给药形式可以是多种多样的，包括口服和注射形式。本发明中所述的药物制剂可以注射形式给药，即静脉内注射，肌内注射，皮肤下注射，消化道内注射或是腹膜内注射。本发明中所述的无结晶盐酸埃罗替尼替尼也可以通过吸入形式如鼻孔内吸入或皮肤外用的形式给药。对本领域技术人员来说，以下所列药物制剂可由药用活性成分，如无结晶型态的盐酸埃罗替尼或本发明中所述的相应的药学上可接受的盐组成。

制备本发明中无结晶型态的盐酸埃罗替尼或其固体分散组合物的药物制剂，所选用的药学上可接受的辅料是固体或液体。

固体型态的药物制剂包括粉末剂、片剂、药丸、胶囊、栓剂和分散片。固态的载体可以是一种或者多种物质。这些物质可以是稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、用于制造片剂的崩解剂、或是一种封入式的胶囊材料。

对于粉剂，其辅料是一种很精细地分散好的颗粒固体，并与精细地分散了的活性组分相混合。对于片剂，活性组分与具有粘和性质的载体相混合，按照一定的比例混合以后压成相应形状和适当大小的片剂。

在粉剂和片剂的药物制剂中，活性组分的含量优选一到十个或约百分之七十的重量比。其合适的载体包括碳酸镁，硬酯酸镁，滑石，糖或乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，低溶点的蜡，可可牛油之类，等等。这里用的“制备”术语包括一种用活性组分与封入胶囊材料相混的一种辅料的药物制剂的制造。用此辅料所制出的胶囊，不管其活性组分中有或没有含这种载体，都与这种载体是紧密相连的。同样，糖锭剂和锭剂也包含在内。片剂、粉剂、胶囊、药丸、糖锭剂和锭剂也可以用作以口服形式给药的固体制剂。

对于制备栓剂，用一种低溶解度的蜡，如脂肪酸甘油脂和可可牛油的混合物，先将其溶化，然后把活性组分用搅拌方法均匀地分散其中。溶化后的均匀混合物倒入适当大小的制模中，冷却和固态化即制得。

口服液可用溶液、混悬液及乳胶液制成，例如用水或水和丙二醇溶液。对注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。

适合口服的口服液可以这样来制备：将活性组分溶于水中，再加入适量的色素、味剂、防腐剂和增稠剂。

口服液还包括在使用前即化为口服用液体的固体成分。这类液体形式包括溶液、混悬液及乳胶液。制备这些除了加活性组分之外，还包括再加入色素、味剂、防腐剂、缓冲剂，人工或自然糖精、散剂、增稠剂、溶解剂等。

药物制剂优选单位药物制剂。这种形式的制剂还可以进一步分折成有适当量的活性组分的单位制剂。单位药物制剂可以是包装的形式置于管瓶或安瓶中，它含一定量的药物制剂如包装好的片剂，胶囊或粉剂等。另外，单位药物制剂可以是胶囊、片剂或锭剂，或以上任何一种置于包装中的剂型。

单位药物制剂中活性组分(盐酸埃罗替尼)的含量在1毫克至7000毫克范围内，优选5毫克至2000毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定。如需要，其药物制剂中还可含有其它的相匹配的药用物质。然而，合适的剂量可由医生视具体病个案而定，通常治疗方法是从少剂量开始，然后加至到最有效的剂量。

一种优选方案中，本发明中药物制剂活性组分的含量是在约1毫克至1000毫克范围内，优选5毫克至200毫克的无结晶型盐酸埃罗替尼。

本发明的另一方面是制备治疗癌症中作为药的用途，它涉及到使用有效量的无结晶型态盐酸埃罗替尼来制备治疗温血动物尤其是人。作为一种人表皮成长因子型/表皮成长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，无结晶型态盐酸埃罗替尼及其与载体如PVP和PEG(8000)固体分散组合物可用来治疗和预防与酪氨酸激酶如表皮成长因子受体有关的疾病，如癌症，尤其是非小细胞肺癌，  直肠癌，耐受性非小细胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，头癌或颈癌。

在医疗上作为一种人表皮成长因子型/表皮成长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制剂以治疗癌症，本发明中含无结晶型态盐酸埃罗替尼及其与载体如PVP和PEG固体分散组合物的药物制剂在开始阶段以每口1毫克至500毫克活性组分为剂量，优选每天剂量约为25毫克至150毫克，合适的剂量可视病人要求、病情的严重性及所用的成分和具体个案而定。通常治疗方法是从少剂量开始，然后加至到最有效的剂量。为了方便，每日的剂量还可以分成好几次给药。

以下实施例用来说明本发明的具体方案，实施例不限制本发明的范围。

具体实施例方式

实例1无结晶型盐酸埃罗替尼的制备方法：蒸馏方法

实例A：将1.6g(按国际专利申请WO96/30347实例20中所述方法来制备)晶体型的盐酸埃罗替尼在室温下溶解于160毫升的甲醇溶剂中，把悬浮混合物加热至50℃，至溶液变为澄清。在回流温度下加热溶液，在真空度为30-80毫米汞柱，温度约为60-70℃状态下用蒸馏法蒸干所有溶剂，直到看不见任何溶液。所制得的沉淀产物为无结晶型态的盐酸埃罗替尼(1.52g，产率95％)，进一步真空加热(40℃)干燥约12小时来去除溶剂。X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物为无结晶型态的。

实例B：将1.6g(按国际专利申请WO 96/30347实例20中所述方法来制备)晶体型的盐酸埃罗替尼在室温下溶解于160毫升的乙醇溶剂中，把悬浮混合物加热至70℃，至溶液变为澄清。在回流温度下加热溶液，在真空度为30-80毫米汞柱，温度约为60-70℃状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂，直到看不见任何溶液。所制得的沉淀产物为无结晶型态的盐酸埃罗替尼，产率为91％(1.46g)，再真空加热(40℃)干燥约12小时来去除溶剂。X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物为无结晶型态的。

实例2    固体无结晶型态的盐酸埃罗替尼与辅料PEG(8000)分散组

合物的制备方法：蒸馏方法

将2.0g(按本发明实例1-A中所述方法来制备)无结晶体型的盐酸埃罗替尼和10克聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG8000)在室温下溶解于200毫升的甲醇溶剂，在圆底烧瓶中用磁性搅拌器搅拌溶剂，把悬浮混合物加热至60℃，至溶液变为澄清。在真空度为30-80毫米汞柱，温度约为60-70℃状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂，直到看不见任何溶液。再真空加热(40℃)干燥约12小时来去除溶剂。制得的物质研磨成干粉后置于真空中保持40度干燥8小时。X-射线粉末衍射图(附图2)证明了所得产物为无结晶型态的。

实例3固体无结晶型态的盐酸埃罗替尼与辅料PVP(K＝30)分散组合的制备方法：喷雾干燥方法

将2.0g(按国际专利申请WO96/30347实例20中所述方法来制备的)晶体型的盐酸埃罗替尼和10.0g克聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP，K＝30)在室温下溶解于200毫升的乙醇和水溶剂中(乙醇和水的体积比例为80∶20)，在圆底烧瓶中用磁性搅拌器搅拌溶剂，把悬浮混合物加热至60℃，至溶液变为澄清。所得澄清溶液冷却到35℃后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为145-175℃，出口温度为70-90℃，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的盐酸埃罗替尼和聚乙烯吡咯烷酮分散组合物(10.5g)。所得固体置于真空中保持40℃干燥12小时。X-射线粉末衍射图或差示扫描量热图(DSC)证明了所得产物为所期望的无结晶型态的固体分散产物。

实例4无定型盐酸埃罗替尼的制备方法：喷雾干燥方法

实例A：将3.2g(按国际专利申请WO96/30347实例20中所述方法来制备)结晶型的盐酸埃罗替尼在48-52℃下溶解于320毫升的甲醇溶剂中，至溶液变为澄清。所得澄清溶液冷却到30℃后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为85-87℃，出口温度为50-40℃，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的盐酸埃罗替尼产(3.0g，产率为94％)。所得固体置于真空中保持40℃干燥12小时。X-射线粉末衍射图(如图1)证明了所得产物为固体无结晶型态的产物。

实例B：将3.2g(按国际专利申请WO01/34574实例4和5中所述方法来制备)结晶型的盐酸埃罗替尼在48-52℃下溶解于320毫升的乙醇和水(乙醇和水的体积比例为80∶20)溶剂中，至溶液变为澄清。所得澄清溶液冷却到30℃后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为85-90℃，出口温度为50-40℃，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的盐酸埃罗替尼((2.9g，产率为91％)。所得固体置于真空中保持40℃干燥12小时。X-射线粉末衍射图(如图1)证明了所得产物为固体无结晶型态的产物。

实例5制备含无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体固体分散组合物的药物制剂

用以制备含无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体固体分散组合物，加上其它辅料的药物片剂的配方见表一。用以制备含无结晶型态的盐酸埃罗替尼及其与载体固体分散组合物，加上其它辅料的药物胶囊剂的配方见表二。

对于片剂的制备，表一中的A和C列举了重量为300毫克的药片中，含25毫克的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的片剂配方，表一中的B列举了重量为550毫克的药片中，含150毫克的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的片剂配方，表二中的D和F列举了重量为255毫克的胶囊中，含25毫克的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的胶囊配方，表二中的E列举了重量为515毫克的胶囊中，含150毫克的无结晶型态的盐酸埃罗替尼的胶囊配方。

表一：含如下组分的表面覆盖了的片剂可用下列配方按常规来制备

组分	毫克/片
				配方A	配方B	配方C
	核心层
无结晶型态的盐酸埃罗替尼				25mg	150mg	-
	(20％)盐酸埃罗替尼与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的分散组合物	-	-				125mg
微晶纤维素				67.5	81.5	57.5
	干乳糖	140.0	180.0				56.0
干淀粉				35.0	80.0	24.0
	淀粉甘醇酸酯钠	30.0	90.0				15.0
硬酯酸镁				2.5	8.5	2.5
	核心层总重量(毫克)	300	550				300.0
	表面覆盖剂
羟丙基甲基纤维素(HPMC)				5mg	9.0mg	5mg
	聚乙烯二醇(6000)	1.0mg	1.6mg				1.0mg
滑石				1.5mg	2.5mg	1.5mg
	氧化铁粉(黄色)	1.0mg	1.5mg				1.0mg
二氧化钛粉				1.0mg	1.5mg	1.0mg

片剂的制备主要有以下三个步骤：(1)制备成粒状的盐酸埃罗替尼浓缩物；(2)制备盐酸埃罗替尼的片剂核心层；(3)表面覆盖片剂核心层制成包衣片。

活性组分，其分散组合物以及下列载体：干乳糖、淀粉甘醇酸酯钠、干淀粉和微晶纤维素通过干净的目筛(0.066”)来筛。

目筛的物料转入高能混合机，以100rpm速率混合10分钟。混合后的物料用纯水通过成粒法制成颗粒状。湿的颗粒通过目筛(0.066”)筛后，用流动床干燥器干燥，至失重小于0.2-0.5％(重量比)。干燥的颗粒通过目筛(0.039”)筛后，用鼓转混合机以12rpm速率混合10分钟。

提浓的颗粒置于鼓转混合机，取约三分之二的干乳糖经过筛目后加入鼓转混合机，然后混合10分钟。淀粉甘醇酸酯钠、干淀粉、微晶纤维素和剩下的干乳糖通过目筛后加入鼓转混合机，混合物一起混合10分钟，混合后的物料用KikusuiLibra压片机进行压片，分别得到预期的含25毫克活性组分总重量为300毫克、含150毫克活性组分总重量为550毫克的片剂核心层。

表二：含如下组分的胶囊可用下列配方按常规方法来制备

组分	毫克/粒
				配方D	配方E	配方F
	无结晶型态的盐酸埃罗替尼	25mg	150mg
(20％)盐酸埃罗替尼和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的分散组合物				-	-	125mg
	干乳糖	200.0	350.0				100
微晶纤维素(Avicel PH102)				25.0	100.0	25
	滑石粉	5	15				5
总量(毫克/粒)				255	515	255

片剂核心层置于片剂表面覆盖机中(盘覆盖器)。片剂机床用温的空气预加热(约60摄氏度)，在喷雾循环开始前，盘速调至5-9rpm，启动喷雾循环，排气温度在整个循环过程中维持在40-50摄氏度。在用了适当量的溶液后，表面覆盖后的片剂干燥约2分钟，重复所有程序以表面覆盖全部片剂，至片剂重量增加了2.0％-4.5％为止。所有片剂置于含干燥剂的塑料瓶中，并密封储存。

制备胶囊的所有组分筛目后混合，装入二号或三号胶囊中制得胶囊。胶囊分装于含干燥剂的药瓶中，加封储存。

虽然本发明描述了其具体的技术方案，但某些修饰和类同对本领城技术人员是明显的，所以，它们也包括在本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种无结晶型态的盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)。

2.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，其特征是其X-射线粉末衍射图谱中不含有可辩认的衍射峰形。

3.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，其特征是结晶型态的盐酸埃罗替尼的在其中的含量(重量比)不超过10％。

4.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，其特征是结晶型态的盐酸埃罗替尼的在其中的含量(重量比)不超过5％。

5.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸埃罗替尼，其特征是基本上不含有结晶型态的盐酸埃罗替尼。

6.一种无结晶盐酸埃罗替尼与载体的固体分散组合物，其特征是盐酸埃罗替尼与载体重量比为1％至300％，载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固体聚乙烯二醇(PEG)。

7.一种制备无结晶型态的盐酸埃罗替尼的方法，其特征是包括以下步骤：把结晶型态的盐酸埃罗替尼溶解在溶剂中形成溶液，从溶液中除去溶剂，干燥产物而得到无结晶型态的盐酸埃罗替尼。

8.一种制备无结晶型态的酸埃罗替尼与载体分散组合物的方法，其特征是包括以下步骤：把盐酸埃罗替尼和载体溶解在溶剂形成溶液，从溶液中除去溶剂，干燥产物而得到无结晶盐酸埃罗替尼。

9.根据权利要求7和8所述的制备方法，其特征是溶剂用蒸馏法除去。

10.根据权利要求7和8所述的制备方法，其特征是溶剂为含1到4个碳原子醇类溶剂、水或水与乙醇的混合溶剂。

11.根据权利要求10所述的醇类溶剂，其特征是含1到4个碳原子醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和支链的丁醇或它们的混合物。

12.根据权利要求7和8所述的制备方法，其特征是溶剂为甲醇、乙醇、水或水与乙醇的混合溶剂。

13.根据权利要求7和8所述的制备方法，其特征是溶剂用喷雾干燥法除去。

14.根据权利要求9所述的蒸馏方法，其特征是蒸馏过程中压力小于400毫米汞柱。

15.根据权利要求13所述的喷雾干燥方法，其特征是喷雾干燥时使用隋性气体。

16.根据权利要求7和8所述的制备方法，其特征是所得产物在温度35-45摄氏度下真空干燥。

17.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固体聚乙烯二醇(PEG)。

18.一种含按权利要求1-5所述的无结晶型的盐酸[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(盐酸埃罗替尼)药物制剂，其特征是药物制剂中含治疗上有效量的盐酸埃罗替尼和药学上可接受的辅料，这些辅料可以是稀释剂、稀释剂，添加剂、填料，溶剂、粘合剂和稳定剂。

19.根据权利要求18所述的药物制剂，其特征是无结晶型的盐酸埃罗替尼为无定形形式的盐酸埃罗替尼或无结晶型的盐酸埃罗替尼与载体的固体分散组合物。

20.根据权利要求19所述的药物制剂，其特征是载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固体聚乙烯二醇(PEG)。

21.根据权利要求18所述的药物制剂，其特征是制剂形式为片剂，粉末剂、药丸、胶囊、栓剂、分散片、悬浮液、糖浆、贴片、脂质体、注射液、溶液、药膏和喷雾剂。

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