CN100999510A - 无结晶型态草酸依地普仑及其共沉淀物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及无结晶型态的草酸依地普仑及其制备方法，包括喷雾干燥法、冷冻真空干燥法和减压蒸馏法。本发明还涉及无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮－乙烯醋酸酯，固体聚乙二醇，乳糖，淀粉，黄蓍糖，各种纤维素衍生物，葡聚糖，麦芽糖糊精，α－环糊精及其衍生物，β－环糊精及其衍生物，所形成的共沉淀物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。本发明还涉及含该无结晶型态的草酸依地普仑及其共沉淀物的药物制剂及其在制备治疗和/或预防抗抑郁病中作为药的用途。本发明中的无结晶型态草酸依地普仑及其与药学上可接受的载体所形成的共沉淀物是稳定的，适合于大规模药物制剂的生产与储存。
Description
技术领域 本发明涉及无结晶型态草酸依地普仑及其制备方法。本发明还涉及无结晶型态草酸依地普仑与药学上可接受的载体所组成的共沉淀物及其制备方法。本发明也包括含有所述的无结晶草酸依地普仑或其共沉淀物的药物制剂及其在治病中作为药的用途。
背景技术 草酸依地普仑(escitalopram oxalate)，化学名为(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)，化学结构如下：
依地普仑(escitalopram)为消旋体西酞普兰(citalopram)的S-对映体，与草酸形成盐后为草酸依地普仑(escitalopram oxalate)。依地普仑是一种抗抑郁症药物，其作用机制是增进中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)的作用，抑制5-HT的再摄取。依地普仑为高选择性的5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，其作用强度为西酞普兰R-对映体作用的100倍。
欧洲专利EP0347066(或相应的美国专利US 4,943,590)公开了结晶型依地普仑及其盐(包括草酸依地普仑)的制备及其在治疗上的用途。按此文件所制备的草酸依地普仑晶体颗粒度为2-20微米(μm)，这种小颗粒晶体具有很差的颗粒流动性，不适用于直接压片法制备药物片剂。此外，晶体颗粒度的大小可能影响到原料药及其药物制剂的溶出度和稳定性。这种颗粒度分布不均匀的小颗粒晶体在原料药和药物制剂的工业化生产过程中，其质量会很难控制。
国际专利申请WO 2004/085416公开了草酸依地普仑的两个晶型(晶型I和晶型II)及其制备方法。按此文件所制备的草酸依地普仑晶体也约为2-20微米(μm)的小颗粒晶体。
国际专利申请WO03/011278公开了具有至少40微米(μm)的结晶颗粒状的草酸依地普仑及其制备方法，并包括含有这种结晶的药物制剂。按该文件方法制备相对较大结晶颗粒状的草酸依地普仑时，其结晶过程缓慢，产率较低，且溶液需冷却到5℃或以下。
国际专利申请WO2005084643，美国专利申请US2005197388和US2005196453进一步公开了改进后的制备草酸依地普仑相对较大晶型颗粒的方法，并发现草酸依地普仑的晶体颗粒度分布与一种杂质(Z-4-(4-二甲氨基-1-(4-氟苯基(-丁-1-烯基)-3-羟甲基-苯睛)的含量有关。以上现有文件仅公开结晶型的草酸依地普仑及其制备方法，主要包括制备具有至少2-20或40微米(μm)以上的相对较大结晶颗粒状的草酸依地普仑。
近年来，药物的多晶型态具有不同的物理和化学性质以及生物活性引起了许多本领域工作者的注意。尤其值得指出的是，许多药物如抗生素、安神药、抗血脂药和高血压药等都展现了各种多晶型现象。对指定的一种药物，某些晶型或其中一种晶型比其它晶型有可能具有更高的生物利用度，由此产生更高的生物活性。多晶型现象包含不同的物理型态，结晶型态，液晶型态和无结晶型态。
不少现有文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem PharmBull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢呋辛脂生物利用度高于其晶体型态的生物利用度就是一个经典的例证。阿托伐他汀钙盐，一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的差异问题。水溶性差的药物通常在体内吸收较低，导致低生物利用度。有几种增加水溶性差的药物溶解度和溶出度方法，包括制备该药物的无结晶型态。
此外，已有文件报导无结晶型态的药物也可制备成固体共沉淀物或固体分散组合物，它们是由无结晶型态的药物与无结晶型态的载体所组成。在固体分散组合物、固体共沉淀物和固体共溶物(固体溶液)中，物质颗粒度降低到分子水平，即活性组分(药物)高度分散或混合于载体中。其结果是无结晶态的药物在固体共沉淀物中更稳定和有更高的溶出度，尤其是对水溶性差的药物。
综上所述，现有文件没有教导是否可制备纯的、稳定的和适合于制备固体药物制剂的无结晶型草酸依地普仑。现有文件也没有报道或描述无结晶型态的草酸依地普仑能否制备，也没有报道或描述用何种方法可以制备这种物质。由于无结晶型态的草酸依地普仑可能比结晶型的草酸依地普仑具有更高的生物利用度，并具有不同的溶解度和溶出速率等特性，且现有文件表明草酸依地普仑容易形成小颗粒的，颗粒度分布不均匀的结晶型物质，所以有需要制备无结晶型态的草酸依地普仑。由于无结晶型态的草酸依地普仑与载体的固体共沉淀物可能更稳定和具有更高的溶解度或溶出度，或比其它形式的原料药更合适用于药物制剂的制备，所以也有需要制备适合于药物制剂制造的无结晶型态草酸依地普仑及其与载体的共沉淀物。
附图说明
附图1：结晶型态(晶型I)的草酸依地普仑的X-射线粉末衍射图谱
附图2：结晶型态(晶型I)的草酸依地普仑的差示扫描量热(DSC)图谱
附图3：无结晶型态的草酸依地普仑的X-射线粉末衍射图谱
附图4：无结晶型态的草酸依地普仑的差示扫描量热(DSC)图谱
附图5：无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物的差示扫描量热(DSC)图谱
附图6：无结晶型态的草酸依地普仑与PVP共沉淀物的X-射线粉末衍射图谱
附图7：无结晶型态的草酸依地普仑与PVP-VA64共沉淀物的差示扫描量热(DSC)图谱
附图8：无结晶型态的草酸依地普仑与PVP-VA64共沉淀物的X-射线粉末衍射图谱
发明内容 我们现在意外地发现纯的、稳定的、适用于制备固体药物制剂的无结晶型态的草酸依地普仑是能够制备的。我们进一步发现无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体形成共沉淀物后更适用于固体药物制剂的制备。我们更进一步发现了适用于工业化生产的制备无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体共沉淀物的几种方法。
本发明克服了现有文件仅能制备颗粒度分布不均匀的、流动性差的小颗粒晶体，或仅能用结晶过程缓慢，产率较低的方法制备相对较大结晶颗粒的草酸依地普仑的缺陷。本发明所制得的无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体共沉淀物，是流动性好的、稳定的、颗粒度分布是均匀的和颗粒度可控的。此外，本发明的制备方法工艺简单、产率高和适用于工业化生产。
一方面，本发明涉及无结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)(草酸依地普仑)，包括无水无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的草酸依地普仑水合物。
另一方面，本发明涉及制备无结晶型态的草酸依地普仑的方法，包括以下
步骤：把结晶型态的草酸依地普仑溶解于合适的溶剂中，用常用方法从溶液中除去溶剂而制得无结晶型态的草酸依地普仑。常用方法包括，但不限于，蒸馏，减压或真空蒸馏，旋转蒸发，冷冻真空干燥和喷雾干燥。
在一个优选方案中，本发明涉及制备无结晶型态的草酸依地普仑的方法，包括以下步骤：把粗的或纯的结晶型态的草酸依地普仑溶解于合适的溶剂如丙酮、甲醇或乙醇中以形成溶液，用蒸馏方法从溶液中除去溶剂，干燥产物而制得无结晶型态的草酸依地普仑。
在一个更优选方案中，本发明涉及制备无结晶型态的草酸依地普仑的方法，包括以下步骤：把粗的纯的结晶型态的草酸依地普仑溶解于合适的溶剂如丙酮、甲醇或乙醇中以形成溶液，用冷冻干燥方法或喷雾干燥方法从溶液中除去溶剂，干燥产物而制得无结晶型态的草酸依地普仑。
再一方面，本发明涉及无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体的固体共沉淀物，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)和固体聚乙二醇(PEG)中为载体。
一方面，本发明涉及制备无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体的固体共沉淀物的方法，包括以下步骤：把结晶型态的草酸依地普仑与载体溶解于合适的溶剂中，用减压蒸馏或喷雾干燥方法从溶液中除去溶剂而制得无结晶型态的草酸依地普仑与载体的固体共沉淀物。
另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其中含有效量的无结晶型态的草酸依地普仑，及其与药学上可接受的载体的固体共沉淀物，加上其它药学上可接受的辅料。
根据本发明的再一方面，是使用含有效量的无结晶型态的草酸依地普仑的单位药剂来治疗和预防抑郁症及其相关的病症。
除非另有说明，以下术语是用来说明并且用来描述本发明的各种定义、意义和范围。
术语“结晶型”是指用分析方法如X-射线粉末衍射方法、红外光谱学方法，差示扫描量热学(DSC)方法或者通过测定熔点的方法而确定其有结晶的多晶型特征。
术语“无结晶型态”是指一没有长程晶型序的固体。本发明所述的无结晶型态的草酸依地普仑是指固体组合物中含有20％以下的结晶型态的草酸依地普仑，优选含有5％以下的结晶型态的草酸依地普仑，最优选基本上不含有结晶型态的草酸依地普仑。基本上不含有无结晶型态的草酸依地普仑是指用X-射线粉末衍射方法不能检测到结晶型态的草酸依地普仑。
术语“无结晶型态的共沉淀物”是指无结晶型态的草酸依地普仑高度分散在药学上可接受的、也是无结晶型态的载体(或其固态的辅料)中。其中草酸依地普仑与载体(或辅料)重量比为1％到600％，优选10％到100％，最优选30％到50％。
本发明中“载体”术语是指适用于制备固体共沉淀物的药学上可接受的任何隋性辅料。
术语“药学上可接受的”是指在制备药物制剂的过程中有用的、通常是无毒的、生物学上无不良特性的、可供动物和/或者人作药用的。
“药物制剂”是指一种药物产品，它含有药物活性成分、药学上可接受的载体或辅料，也指任选的药物产品，它由直接或间接用两种或多种辅料通过组合，配合或聚集而制成的。同样地，本发明的药物制剂，它包含了任何通过混合药物活性成分、药物活性成分的分散组合物或复合物、其它药物活性成分及药学上可接受的辅料。
一方面，本发明提供了一种无结晶型态(或无定形)的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(草酸依地普仑)。无结晶型态的草酸依地普仑指草酸依地普仑固体物质中含有20％以下的结晶型态的草酸依地普仑，优选含有10％以下的结晶型态的草酸依地普仑，最优选含有2％以下或基本上不含有(小于0.5％)结晶型态的草酸依地普仑。结晶型态的草酸依地普仑在无结晶型态的草酸依地普仑中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的草酸依地普仑在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图3)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的草酸依地普仑。无结晶型态的草酸依地普仑的X-射线粉末衍射图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图3)。
另一方面，本发明进一步提供了这种无结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(草酸依地普仑)的三种制备方法。
制备这种无结晶型态物质的第一种方法(减压蒸馏法)包括以下步骤：
(a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的草酸依地普仑物质溶解于处于加热状态下的丙酮和具有含1到4个碳原子的醇类剂中或任选的两种(或以上)溶剂的混合溶剂中，
(b)在减压下蒸馏蒸发去除溶剂得到固体物质，研磨固体物质，
(c)干燥后所得固体物质从而得到无结晶型态的草酸依地普仑。
具体地说，通常把粗的或纯的晶体型态的晶体型与无结晶型态的混合物的草酸依地普仑物质溶解于加热中的丙酮或醇类溶剂，例如，甲醇、乙醇或异丙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，下同)比到40％之间，优选浓度在2％到16％之间。加热溶液至沸腾，在减压状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。减压状态是指压力小于400mmHg，优选压力小于100mmHg，最优选压力为30-80毫米汞柱。所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优选在20度(摄氏，下同)到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时，最优选方案是温度在30度到45度之间，干燥约15个小时。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的草酸依地普仑。
按照本发明的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇、异丙醇或者是任选的两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。
按照本发明的制备方法，丙酮也可以当作溶剂来使用。本发明的制备方法还包括可以用丙酮和一种或者多种醇类溶剂的混合溶剂来实现。
根据一种优选的实现本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后在减压状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂，研磨固体物质，最后在真空里加热(35-45度)状态下干燥所得固体物质。
以上减压蒸馏法通常得到无水无结晶型态的草酸依地普仑。但本发明所述的无结晶型态的草酸依地普仑包括无水无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的草酸依地普仑水合物。
另一方面，本发明还提供第二种(冷冻真空干燥)方法来制备无结晶型态的草酸依地普仑，包括如下步骤：把草酸依地普仑溶解于合适的溶剂中形成一种溶液，然后用冷冻真空干燥法从溶液中去掉溶剂，从而得到无结晶型态的草酸依地普仑。
冷冻干燥的第一步是把草酸依地普仑溶解于合适的溶剂中，合适的溶剂包括水、水和醇类溶剂混合物(水∶醇类溶剂＝9∶1至1∶1，体积比)。醇类溶剂包括甲醇和乙醇。优选溶解于水和甲醇混合溶剂中。
特别一提的是，草酸依地普仑可溶解于水和甲醇混合溶剂中，可在加热状下让草酸依地普仑全部溶解，得到每毫升50毫克或更高的浓度。所以本发明优先使用浓度相对较浓的溶液，例如每毫升50毫克以上的溶液。
第二步，也是优选的一步冷冻干燥的方法是：草酸依地普仑溶液通过冷冻真空干燥而得到一种固态物质，所得到的固态物质是无结晶型态的。在本发明中，冷冻干燥步骤有主要两步：那就是冷冻和干燥。
在第一步冷冻干燥中，溶液的温度降低到让所有溶液全部冷冻，通常是把温度降低到摄氏负50度或以下来制备冷冻的混合物。这种冷却的方法可以使溶剂或溶质分离于固态相物质中。通常这种相分离过程会让溶质处于一种无结晶状态，但也有可能产生结晶体或者是微结晶体或者是它们的混合物。在本发明的一种优选方案中，冷却过程非常迅速，这样溶质形成晶体的过程就会被抑制，从而产生出只有无结晶型态的物质。更优选方案是溶液用液氮来冷却，同时把含有溶液的容器不断地旋转以加速冷却，并让它们在容器内壁形成一冷冻层。一旦溶液完全冷冻，这时只要给容器中的物质慢慢加温，这样就有可能让溶剂通过升华的方式从冷冻的混合物中挥发出去。
干燥的步骤优选在真空中来干燥，这样冷冻的溶剂蒸发时就不会被溶化。所施加的热能从冷冻的溶剂转化到蒸发的溶剂中，蒸发的溶剂通过冷冻的混合物移动而进一步进入冷冻混合物以外的真空中。蒸发的溶剂然后在冷冻的表面变成溶液重新聚集，然后在冷凝中变成溶液。冷凝的温度保持在冷冻混合物的温度以下来带动干燥的过程。
当溶剂是水时，制备无结晶型态的草酸依地普仑的典型冷冻干燥条件包括冷冻混合物的温度从负50度到零度，这个温度是在真空应用以前，真空度通常是在0.05毫米汞柱或更低，优选0.01毫米汞柱或更低的真空度。干燥步骤中，冷冻混合物的温度是负50度到20度之间。在这些条件和用标准设备的情况下，干燥时间取决于溶质和溶剂的性质和其量的多少。例如，把50克草酸依地普仑的样品溶解于水溶剂中的话，干燥时间通常是24到96个小时。
本发明进一步提供制备无结晶型态的草酸依地普仑的第三种方法(喷雾干燥法)，包括以下步骤：
a)把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的草酸依地普仑初始物质溶解于水，丙酮，醇类溶剂或二种混合溶剂中，
b)搅拌所得溶液，
c)用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，
d)筛分或研磨所得固体物质，真空加热干燥得到无结晶型态的草酸依地普仑。
通常把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物草酸依地普仑溶解于加热(40-50℃)中的丙酮，醇类溶剂如甲醇或乙醇，水或这些溶剂中任选的二种溶剂的混合溶剂中(水∶醇类溶剂＝9∶1至1∶9，体积比)，草酸依地普仑的浓度是从1％(重量体积比，下同)到35％之间，优选浓度在2％到15％之间。溶液冷却到30℃后进行喷雾干燥。所用的喷雾干燥器可以是小型或生产中常用的中大型号。其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气或惰性气体氮，氩气和二氧化碳。优选氮气为干燥气体。喷雾干燥入口温度为80-140度，出口温度为40-70度。物流速率为2毫升/秒-30毫升/秒。喷雾干燥所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优选在20度到75度(摄氏，下同)，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。干燥后的固体即得到无结晶型态的草酸依地普仑。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的草酸依地普仑。
本发明进一步涉及固体草酸依地普仑组合物，其中无结晶型态的草酸依地普仑至少占总重量的80％。一种优选的固体组合物形式是，它适用于作为药物制剂配方中一种活性组分来使用。固体组合物中的剩余部分，即占总重量20％或更少的草酸依地普仑可能为其它形式的草酸依地普仑，如晶型或多晶型的草酸依地普仑。
在本发明中一个优选的方案中，在这种固体草酸依地普仑组合物中，其总重量中至少有95％的组成部分为无结晶型态草酸依地普仑。本发明的另一个方案中，在这种固体草酸依地普仑组合物中，其总重量中至少有99％的组成部分为无结晶型态的草酸依地普仑。在本发明中一个更优选的方案中，在这种固体草酸依地普仑组合物中，差不多全部都为无结晶型态草酸依地普仑，即完全不含有结晶型或多晶型的草酸依地普仑。
把无结晶型态的草酸依地普仑从其它结晶型的或非晶型的草酸依地普仑区别时，优选方法通常是用X-射线粉末衍射方法来测定。纯的无结晶型态的草酸依地普仑在其X-射线粉末衍射图谱中不展现任何可辩认的峰形(见附图3)。因此，对于本发明中的无结晶型态的草酸依地普仑，其特征就是其X-射线粉末衍射图谱中含有一到多个强度很低的宽带扩散圈(如附图3所示)，它与具有结晶型物质所展现出很明显衍射峰形截然不同(见附图1)。当然，应该理解的是结晶型和无结晶型态的草酸依地普仑的混合物在X-射线粉末衍射图谱中既能表现出它有尖峰的特性，同时又能表现出它展现扩散圈的特性。这可从其基线的增加和晶型峰形强度的明显减少反映出来。
用X-射线粉末衍射的方法可既方便又实用地定量确定固体混合中无结晶型态的草酸依地普仑和/或其结晶型的草酸依地普仑的相对含量。X-射线粉末衍射的方法可用于定量分析，是因为在混合中某一指定物质的衍射峰强度与其含量成正比。因此，无结晶型或结晶型的草酸依地普仑的百分比可用此方法以标准校正曲线来确定，该曲线的制作方法是把已知量的纯晶型的草酸依地普仑掺入到无结晶型的草酸依地普仑中，然后用以上方法测定结晶型的草酸依地普仑的百分比。例如，可以制备5种以上不同含量的结晶型草酸依地普仑的参照混合物。比如，这种混合物可以是含晶型为1％，3％，5％，7％和10％的无结晶型草酸依地普仑。通过比较未知固体组分中衍射峰的相对强度与纯的已知样品的标准校正曲线，就可以计算出未知固体组分的含量。混合物中某一特定晶型相对另一种晶型(如结晶型在无结晶型或相反)的X-射线粉末衍射方法检测限度为5％左右，参见Hancock和Zografi的报导(J.Pharm.Sci.，86：1-12，1997)。
区别结晶型态草酸依地普仑与无结晶型草酸依地普仑，除了用X-射线粉末衍射的方法之外，还可用喇曼光谱学，溶液量热学，差示扫描量热学，固态核磁共振光谱学(ssNMR)或者红外光谱学。无结晶型草酸依地普仑的颗粒形态学还可以用电子显微镜分辩。而且，无结晶型态的草酸依地普仑应比晶型的草酸依地普仑溶解度更高，因为前者没有晶格能量，这样就提供了另一种区分无结晶型态的草酸依地普仑与其晶型的草酸依地普仑，或测定无结晶型的草酸依地普仑在其结晶型态的草酸依地普仑中含量的方法。综上所述，从其它晶型的草酸依地普仑或非晶型的草酸依地普仑中区分无结晶型的草酸依地普仑，优选X-射线粉末衍射方法。
应该理解，由于无结晶型态的草酸依地普仑具有溶解度增高特性，它与晶型或其它固体形式的草酸依地普仑的混合物也会具有溶解度增高这一性质，且视无结晶型态草酸依地普仑所占总量比例而定。这种含有无结晶型态草酸依地普仑的混合物可以用草酸依地普仑与其它固体形式如晶型的草酸依地普仑(如按现有文件中制备的结晶型物质)与无结晶型态的草酸依地普仑相混合来制备。
另一方面，本发明提供了无结晶型态草酸依地普仑与无结晶型态载体的固体共沉淀物。
本发明中所述的无结晶型态草酸依地普仑与无结晶型态载体的固体共沉淀物是指固体组合物中含有20％以下的结晶型态的草酸依地普仑，优选含有10％以下的结晶型态的草酸依地普仑，最优选含有2％以下或基本上不含有(0.5％以下)结晶型态的草酸依地普仑。同时，共沉淀物是指固体组合物中还含有20％以下的结晶型态载体，优选含有10％以下的结晶型态的载体，最优选含有5％以下或基本上不含有(0.5％以下)结晶型态的载体。
本发明中所述的固体共沉淀物为一种固体分散组合物。固体分散组合物包括固体共沉淀物和固体共溶物(固体溶液)，其中物质颗粒度降低到分子水平。
本发明中所述的固体共沉淀物的特征是，无结晶型态的草酸依地普仑均匀地分散在无结晶型态的载体中，这种高度分散的组合物由于不含结晶型态的物质，不会诱发无结晶型态的草酸依地普仑重新转化为结晶型态的草酸依地普仑。这种共沉淀物还具有药物制剂中所需的自由流动性，高密度及稳定性等特点。所以本发明中所述的共沉淀物合适用于制备含草酸依地普仑作为活性组分的各种固体药物制剂。
结晶型态的草酸依地普仑在无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图6)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物。无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物的X-射线粉末衍射图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图6)。
此外，结晶型态的草酸依地普仑在无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态载体的共沉淀物中的含量也可用差示扫描量热法(DSC)来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物在其差示扫描量热法图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图7)。用差示扫描量热法也可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物。无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的共沉淀物的差示扫描量热法图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图7)。
本发明中所述的共沉淀物是草酸依地普仑与载体按一定比例均匀分散混合而组成的一种组合物，在这种组合物中，草酸依地普仑和载体的重量比为1∶100-600∶100，优选2∶100-150∶100，最优选20∶100-100∶100。
本发明中合适的用于制备无结晶型态共沉淀物的药学上可接受的载体可以是任何载体，但优选的载体必须是无结晶型态的物质或用结晶型转变成无结晶的物质，合适的载体还必须是易溶解于水，甲醇，乙醇，丙酮或以上任选的两种溶剂的混合溶剂，合适的载体还必须是药学上可接受的物质。本发明中合适的载体包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，固体聚乙二醇(PEG4000，PEG 5000，PEG6000或PEG8000)，甘露糖醇，乳糖，淀粉，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或麦芽糖糊精。本发明中合适的载体还包括环糊精如α-环糊精及其衍生物，β-环糊精及其衍生物如羟丙基-β-环糊精，优选羟丙基-β-环糊精。本发明中最优选的载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)和固体聚乙二醇。
本发明中所选用的来制备共沉淀物的载体是商业上可供用的或按已知方法可制造的。
本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，也称为乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。CTFA名称为N-VinylPyrrolidone/Vinyl AcetateCopolymers或Poly(N-VinylPyrrolidone)/Vinyl Acetate，CAS编码为25086-89-9。其K＝25-36，平均分子量约为24,000-50,000。英文名为PVP-VA64，PVP-VA，PVA或copovidone，其分子结构如下所示：
本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮，也称为PVP(po1yvinylpyrrlidone)，现有文件Handbook of Pharmaceutical Excipients，3nd Ed(2000)，433-439(American Pharmaceutical Association Washington and The PharmaceuticalPress London)详细记载了其特性。本发明中合适的聚乙烯吡咯烷酮平均分子量可以是从2500-3,000,000(K＝12-120)中任选，优选聚乙烯吡咯烷酮平均分子量为10,000-100,000(K＝17-90)。
本发明进一步提供制备无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态载体共沉淀物的第一种方法(减压蒸馏法)，包括以下步骤：
a)把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的草酸依地普仑混合物和载体溶解于丙酮或者具有含1到4个碳原子的处于加热状态下的醇类溶剂中，
b)搅拌所得溶液至澄清，
c)在减压下旋转蒸馏蒸发去除溶剂得到固体物质，
d)真空加热干燥固体物质，筛分或研磨所得固体物质后，进一步真空加热干燥而得到无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态载体的共沉淀物。
通常把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的草酸依地普仑混合物和载体溶解于加热中的丙酮或醇类溶剂中，例如，甲醇或乙醇中。草酸依地普仑的浓度是从1％(重量体积比，下同)比到20％之间，优选浓度在2％到15％之间。载体的浓度是从1％比到50％之间，优选浓度在1％到30％之间，而草酸依地普仑与载体的重量比为1∶100-600∶100，优选5∶100-150∶100，最优选20∶100-100∶100。加热溶液至沸腾状态，在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。减压状态是指压力小于400mmHg，优选压力小于100mmHg，最优选压力为30-80毫米汞柱。最后所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶型态的物质，干燥时温度优选在20度到75度(摄氏，下同)，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。筛分或研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约8个小时，即得到无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态载体的固体共沉淀物。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态载体共沉淀物。
按照本发明的制备共沉淀物的方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用丙酮和醇类溶剂中任选的二种溶剂的混合溶剂来实现。
根据一种优选的实现本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂，丙酮或其任何二种混合溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂，研磨所得固体，最后在真空里加热(35-45度)状态下干燥所得固体物质。
本发明进一步提供制备无结晶型态的草酸依地普仑的第二种方法(喷雾干燥法)，包括以下步骤：
e)把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的草酸依地普仑混合物初始物质溶解于加热中的水，丙酮，醇类溶剂或二种混合溶剂中，
f)搅拌所得溶液至澄清，
g)用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，
h)真空加热干燥干燥，得到无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的载体的共沉淀物。
通常把晶体型态的或晶体型与无结晶型态的草酸依地普仑混合物与载体溶解于加热(40-50℃)中的水、丙酮，醇类溶剂如甲醇或乙醇，水或这些溶剂中任选的二种溶剂的混合溶剂中，草酸依地普仑的浓度是从1％(重量体积比，下同)比到35％之间，优选浓度在2％到15％之间。载体的浓度是从1％比到40％之间，优选浓度在1％到20％之间，而草酸依地普仑与载体的重量比为1∶100-600∶100，优选5∶100-150∶100，最优选20∶100-100∶100。溶液冷却到30℃后进行喷雾干燥。所用的喷雾干燥器可以是小型或生产中常用的中大型号。其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气或惰性气体氮，氩气和二氧化碳。优选氮气为干燥气体。喷雾干燥入口温度为115-170度，出口温度为60-90度。物流速率为2毫升/秒-30毫升/秒。喷雾干燥所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优选在20度到75度，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。干燥后的固体即得得到无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的载体的固体共沉淀物。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体的固体共沉淀物。
按照本发明的制备方法，无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型固体共沉淀物可以用X-射线粉末衍射(X-RPD)方法来分析，就象在附图6或附图8中所显示的那样，X-射线粉末衍射图没有显示任何可辩的峰形。表明了无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态载体固体共沉淀物的一种特征，也同时表明了所得产物是属于无结晶型态的性质。
本发明制备方法中，对初始原料可以使用以任何方法制得的草酸依地普仑。可以是粗的或者纯化的草酸依地普仑，优选草酸依地普仑的纯度大于95％，最优选草酸依地普仑的纯度大于98％。初始原料可以是任何物理型态的草酸依地普仑，包括无结晶型态的草酸依地普仑，结晶型态的草酸依地普仑，草酸依地普仑水合物或溶剂化物，结晶型态的与无结晶型态草酸依地普仑以任选比例混合的混合物。
本发明制备方法中，对初始原料可以使用粗的或纯化的结晶型态的草酸依地普仑物质。也可使用按文件US 4,943,590和文件WO 03/000672中描述的方法所制备的结晶型态的草酸依地普仑物质。
另一方面，本发明中的无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体的共沉淀物可用来制备含有效量的草酸依地普仑的各种药物制剂，优选固体药物制剂如粉剂、片剂和胶囊。这些药物制剂可以通过许多方式，包括口服或者注射的形式给药。
应该理解，本发明的无结晶型态草酸依地普仑的药物制剂也可以通过吸入的方式来使用，例如通过鼻孔来吸入。对于本领域技术人员来说，很明显这些药物制剂应该包含有活性组分，活性组分可以是无结晶型的草酸依地普仑，或者是药学上可接受的其他盐。
再一方面，本发明还提供了制备含稳定的无结晶型态草酸依地普仑、无结晶型态草酸依地普仑与载体共沉淀物的药物制剂。由本发明中所制得的无结晶型态草酸依地普仑或其共沉淀物，再加上其它的药用辅料可以进一步加工成各种药物制剂。所以本发明进一步提供了一种含有效量的无结晶型态草酸依地普仑的药物制剂，其形式是单位制剂如一片或一颗药物制剂，如粉剂、片剂和胶囊剂。这种单位药物制剂有多种，可以是口服或注射形式的药物制剂。
本发明中的含无结晶型态的草酸依地普仑、无结晶型态草酸依地普仑与载体共沉淀物也可以通过吸入形式或皮肤外用的形式给药，也可以通过静脉内的或肌肉内的等多种注射形式给药。此外，对本领域技术人员显而易见的是，本发明中所述的药物制剂应该包括无结晶型态的草酸依地普仑及其药学上可接受的其它盐。
对于制备含无结晶形型态的草酸依地普仑、无结晶型态草酸依地普仑与载体共沉淀物，所选用的药学上可接受的辅料是固体或液体。
固体型态的药物制剂包括粉剂、片剂、药丸、胶囊剂、栓剂和分散片。固态的辅料可以是一种或者多种物质。这些物质可以是稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、用于制造片剂的崩解剂、或是一种封入式的胶囊材料。
对于粉剂， 其辅料是一种很精细地分散好的颗粒固体，并与精细地分散了的活性组分相混合。对于片剂，含活性组分的共沉淀物与具有粘和性质的载体相混合，按照一定的比例混合以后压成相应形状和适当大小的片剂。
在药物制剂中，无结晶形型态草酸依地普仑作为活性组分的含量为1％至60％的重量比，优选5-35％重量比，进一步优选1-30％重量比，更进一步优选4-20％重量比，最优选6-12％重量比。其它合适的载体包括碳酸镁，硬酯酸镁，滑石，糖或乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，低溶点的蜡或可可牛油。片剂、粉剂、胶囊剂、分散片、药丸、和糖锭剂也可以用作以口服形式服用的固体药物制剂。
对于片剂的制备，可以通过用一种或多种辅料由压缩和模制的方法来制造。压缩片剂的制作方式是用合适的压片机来压缩以粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物和粘合剂。例如，凝胶、羟丙基甲基纤维素钠，润滑剂、惰性辅料、防腐剂和崩解剂(如淀粉乙醇酸钠、交叉联结的吡略烷酮、羧甲基纤维素纳)或分散剂。模制片剂的制作方式是用合适的制模机来模制以粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物和其它惰性载体所组成的混合物。片剂还可以制成包衣片，也可配制为缓释或控释剂型。片剂的制备方法可进一步参见本发明的实例21。
对于胶囊剂的制备，可以通过用一种或多种辅与粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物均匀地混合后，装入适当规格的胶囊壳中，胶囊剂的制备方法可进一步参见本发明的实例21。
本发明中所述的口服液可由制成均匀的溶液及混悬液，例如水或水和丙二醇溶液。对注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。这种口服液可由常规方法用药学上可接受的辅料如悬浮试剂：如山梨(糖)醇浆，纤维素衍生物或氢化后的可食用脂肪，乳化剂(如卵磷脂)，非水载体以及防腐剂(甲基或丙基乙苯酸酯)来备制。口服液制剂也可含有色素、甜味剂和缓冲盐。
用水混悬液制成的口服液可用以下方法制备：无结晶形型态草酸依地普仑作为活性组分或其共沉淀物溶于水中，再加入粘度较高的材料如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素钠等常用的悬浮剂。
本发明中所述的口服液还包括制成均匀的干粉剂后在使用前再用水溶解。本发明中所述的药物制剂优选单位药物制剂，这种形式的制剂还可以进一步分折成有适当量的活性组分的单位制剂。单位药物制剂可以是包装的置于管瓶或安瓶中的形式，它含一定量的药物制剂如片剂，胶囊或粉剂等。另外，单位药物制剂可以是片剂，胶囊剂或粉剂或任何置于包装中的剂型。
草酸依地普仑作为活性组分的单位药物制剂如每片或每剂中活性组分的含量在1毫克至100毫克，优选2毫克至30毫克，最优选5毫克、10毫克或20毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定，其含量在这个范围内是可变或可调节的。另外，含无结晶型态的草酸依地普仑、无结晶型态草酸依地普仑与载体共沉淀物的药物制剂中还可含有另外一种相匹配的药用物质如其它抗抑郁症药物或盐酸美金刚胺(memantine hydrochloride)。
虽然描述了本发明具体方案，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或类同的情形也应包括在本发明范围之内。
以下实施例用来说明本发明的具体方案，实施例不限制本发明的范围。
具体实施方式
制备结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)(草酸依地普仑)
实施例1
方法A：草酸依地普仑(3g，按文件EP0347066实例2中的方法制得)与35毫升丙酮混合后，加热溶液至沸腾，使所有溶质溶解。溶液变澄清后，冷却溶液至20度(摄氏，下同)，草酸依地普仑晶体形成后，用过滤法分离结晶与母液，制得的固体置于真空中保持40度下干燥约15-30小时。所制得的结晶型态(晶型I)的草酸依地普仑产率为60％(1.8g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图2)和X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物属于结晶型的草酸依地普仑(晶型I，参见WO2004/085416)。
方法B：制备无结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)(草酸依地普仑)
实施例2
将2.0g晶体型的草酸依地普仑(按文件EP0347066实例2中的方法制得)全部溶解于50毫升，加热至40度的甲醇溶剂中。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。制得的干燥固体研磨后置于真空中保持40度下干燥约15-30小时。所制得的无结晶型态的草酸依地普仑产率为90％(1.8g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图4)和X-射线粉末衍射图(见附图3)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例3
将3.0g晶体型的草酸依地普仑全部溶解于60毫升，加热至50度的乙醇溶剂中。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。制得的干燥固体研磨后置于真空中保持40度下干燥28小时。所制得的无结晶型态的草酸依地普仑产率为93％(2.8g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图4)和X-射线粉末衍射图(见附图3)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例4
将3.0g晶体型的草酸依地普仑全部溶解于60毫升，加热至40度的丙酮溶剂中。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。制得的干燥固体研磨后置于真空中保持40度下干燥28小时。所制得的无结晶型态的草酸依地普仑产率为87％(2.6g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图4)和X-射线粉末衍射图(见附图3)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例5
将3.0g晶体型的草酸依地普仑盛放在200毫升圆底烧瓶中，加入50毫升水和甲醇(8∶2，体积比)并让溶质全部溶解于水中，所制得的溶液转移到2升具有特厚玻璃层的玻璃瓶中，在具有特厚玻璃层的玻璃瓶中的溶液用液氮迅速冷却，同时把含有溶液的玻璃瓶不断地旋转以加速冷却，并让它们在玻璃瓶内壁形成一冷冻层，直至所有溶液冷冻。然后使冷冻干燥器抽至0.01毫米汞柱左右的真空度且维持16个小时，待所有水份和甲醇蒸发而制得固态的草酸依地普仑(2.8g，产率93％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态草酸依地普仑显示一平坦没有峰形的衍射图谱，证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例6
将2.0g晶体型的草酸依地普仑盛放在200毫升圆底烧瓶中，加入60毫升水并让溶质全部溶解于水中，所制得的溶液转移到2升具有特厚玻璃层的玻璃瓶中，在具有特厚玻璃层的玻璃瓶中的溶液用液氮迅速冷却，同时把含有溶液的玻璃瓶不断地旋转以加速冷却，并让它们在玻璃瓶内壁形成一冷冻层，直至所有溶液冷冻。然后使冷冻干燥器抽至0.01毫米汞柱左右的真空度且维持12个小时，待所有水份蒸发而制得固态的草酸依地普仑(1.8g，产率90％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态草酸依地普仑显示一平坦没有峰形的衍射图谱，证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例7
将3.0g晶体型的草酸依地普仑盛放在200毫升圆底烧瓶中，加入60毫升水和乙醇的混合溶剂(水∶乙醇＝8∶2，体积比)并让溶质全部溶解于溶剂中，所制得的溶液转移到2升具有特厚玻璃层的玻璃瓶中，在具有特厚玻璃层的玻璃瓶中的溶液迅速用液氮(在丙酮中加入液氮)冷却，同时把含有溶液的玻璃瓶不断地旋转以加速冷却，并让它们在玻璃瓶内壁形成一冷冻层，直至所有溶液冷冻。然后使冷冻干燥器抽至0.01毫米汞柱左右的真空度且维持15个小时，除去所有溶剂而制得固态的草酸依地普仑(2.6g，产率87％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态草酸依地普仑得到一平坦没有尖峰的衍射图谱(见附图3)，证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例8
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑溶解于150毫升，加热至40-50度(摄氏，下同)的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为90-110度，出口温度为40-65度，由此而制得的白色粉状物即为无结晶型态的草酸依地普仑(4.5g，产率95％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态草酸依地普仑得到一平坦没有尖峰的衍射图谱(见附图3)，证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
实施例9
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑溶解于200毫升，加热至40-50度(摄氏，下同)的水和乙醇(2∶8，体积比)溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为90-120度，出口温度为40-65度，由此而制得的白色粉状物即为无结晶型态的草酸依地普仑(4.5g，产率95％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态草酸依地普仑得到一平坦没有尖峰的衍射图谱(见附图3)，证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑。
制备无结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)(草酸依地普仑)与载体的固体共沉淀物。
实施例10
将3.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plastone S-630)全部溶解于250毫升，加热至50度的乙醇溶剂中，并不断搅拌溶液至澄清。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥25小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约15个小时去除溶剂，制得无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的共沉淀物(12.0g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图7)和X-射线粉末衍射图(见附图8)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共沉淀物。
实施例11
将10.0g结晶型态的草酸依地普仑和7.0g聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)全部溶解于250毫升，加热至40度的丙酮溶剂中，并不断搅拌溶液至澄清。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥25小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约15个小时去除溶剂，制得无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的共沉淀物(15.0g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图7)和X-射线粉末衍射图(见附图8)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共沉淀物。
实施例12
将10.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)全部溶解于200毫升，加热至45度的甲醇溶剂中，并不断搅拌溶液至澄清。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥25小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约15个小时去除溶剂，制得无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的共沉淀物(18.0g)。差示扫描量热(DSC)方法和X-射线粉末衍射方法证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共沉淀物。
实施例13
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g甘露糖醇全部溶解于200毫升，加热至45度的甲醇溶剂中，并不断搅拌溶液至澄清。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥25小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约15个小时去除溶剂，制得无结晶型态的草酸依地普仑与甘露糖醇的共沉淀物(13.5g)。差示扫描量热(DSC)方法和X-射线粉末衍射方法证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和甘露糖醇固体共沉淀物。
实施例14
将10.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K＝30)全部溶解于200毫升，加热至45度的乙醇溶剂中，并不断搅拌溶液至澄清。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥25小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约15个小时去除溶剂，制得无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物(18.5g)。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图5)和X-射线粉末衍射图(见附图6)证明了所得产物属于无结晶型态草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物。
实施例15
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA，64 Plastone S-630)全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(BuchiModel-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为130-175度，出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共沉淀物(13.0g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图7)和X-射线粉末衍射图(见附图8)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共沉淀物。
实施例16
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-VA，K＝30)全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为130-175度出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物(12.3g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)图谱(见附图5)和X-射线粉末衍射图(见附图6)证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物。
实施例17
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和8.0g全部溶解于干乳糖250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为142-175度，出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与乳糖共沉淀物(12.0g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)和X-射线粉末衍射方法证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的乳糖共沉淀物。
实施例18
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g聚乙二醇(PEG6000)全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为142-175度，出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙二醇共沉淀物(12.0g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)和X-射线粉末衍射证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的聚乙二醇共沉淀物。
实施例19
将5.0g结晶型态的草酸依地普仑和8.0g羟丙基-β-环糊精全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为142-175度，出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与羟丙基-β-环糊精共沉淀物(10.8g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)和X-射线粉末衍射方法证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的羟丙基-β-环糊精共沉淀物。
实施例20
将10.0g结晶型态的草酸依地普仑和10.0g羟丙基甲基纤维素(HPMC)全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为142-175度，出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的草酸依地普仑与羟丙基甲基纤维素共沉淀物(18.0g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热(DSC)和X-射线粉末衍射方法证明了所得产物属于无结晶型态的草酸依地普仑和无结晶型态的羟丙基甲基纤维素共沉淀物。
制备含无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体共沉淀物的固体药物制剂
实施例21
用以制备含无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体固态共沉淀物，加上其它辅料的药物片剂的配方见表一。用以制备含无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体固态共沉淀物，加上其它载体的药物胶囊剂的配方见表二。
对于片剂的制备，表一列举了含无结晶型态的草酸依地普仑为活性组分的三种配方，其中配方A为含10毫克无结晶型态草酸依地普仑的速释片，配方B为含10毫克无结晶型态草酸依地普仑与载体的速释片，配方C为含30毫克草酸依地普仑的缓释片。片剂的制备主要有两步：(1)制备无结晶型态的草酸依地普仑为活性组分的片心层；(2)表面盖覆修饰片心层制得包衣片剂。具体步骤为：无结晶型态的草酸依地普仑及其共沉淀物用60目筛，其它辅料用80目筛。目筛的物料用鼓转混合机以100rpm速率混合15-25分钟，制得均匀的混合物料。用压片机压片制成片心层。片心层转入片剂表面盖覆机，机床用热空气加热至50-70摄氏度，在喷雾开始前，转盘速度调至5-9rpm，排气保持40-50摄氏度。表面盖覆后的包衣片剂干燥5-15分钟。
片剂分装于含干燥剂的药瓶中，加封储存，置于40度/75％相对湿度保持三个月作稳定性试验。用高效液相(HPLC)分析样品结果表明所有草酸依地普仑片剂的总降解产物小于2.5％。高效液相(HPL)C实验方法是：Zorbax SB-CN C18，250毫米×4.6毫米，5微米的HPLC柱子，先用15％乙睛/85％水(含0.05％三氟乙酸)的流动相溶液(A)洗脱5分钟，从第5分钟到25分钟用梯度洗脱，洗脱液的流动相溶液(B，85％乙睛/15％水，含0.05％三氟乙酸))从0％线性增加到30％，从第25分钟到50分钟继徒用梯度洗脱，洗脱液的流动相溶液(B，85％乙睛/15％水，含0.05％三氟乙酸))从30％线性增加到100％。从第50分钟到60分钟，维持100％流动相溶液B。从第61分钟到75分钟，维持100％流动相溶液A重新回到初始状态。总分析时间为60分钟，液相流量为1.0毫升/每分钟。降解产物和草酸依地普仑均以峰面积计算。用238nmUV检测。此外，X-射线粉末衍射实验结果表明样品中草酸依地普仑(于40度/75％相对湿度保持三个月后)仍为无结晶型态。稳定性试验结果表明了无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体的共沉淀物制成药物片剂后，具有足够的化学稳定性和晶型稳定性。
表一：含无结晶型态的草酸依地普仑及其共沉淀物的片剂配方
| 组分 | 毫克/片 | ||
| 配方A | 配方B | 配方C | |
| 无结晶型态的草酸依地普仑 | 10 | - | 30 |
| 无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)共沉淀物(1∶3，重量比) | - | 30 | - |
| 纤维素(Avicel PH-101/102) | 60 | 82 | 58 |
| 干乳糖 | 30 | - | 90 |
| 淀粉甘醇酸酯钠 | 8 | 8 | 10 |
| 硬酯酸镁 | 2 | 2 | 2 |
| 表面盖覆剂(缓释片)，羟丙基甲基纤维素(HPMC) | - | - | 20 |
| 表面修饰(速释片)，白乳干(opadry white)，水* | 5 | 5 | - |
| 总量 | 120 | 127 | 210 |
*制备过程中蒸发掉
对于胶囊剂的制备，表二列举了无结晶型态的草酸依地普仑为活性组分的三种胶囊剂的配方，其中配方A为含10毫克草酸依地普仑速释胶囊剂，配方B为含10毫克无结晶型态的草酸依地普仑与载体共沉淀物的速释胶囊剂，配方C为含30毫克草酸依地普仑的缓释胶囊剂。胶囊剂的制备主要有以下步骤：无结晶型态的草酸依地普仑及其共沉淀物用60目筛，其它辅料用80目筛。目筛的物料用鼓转混合机以100rpm速率混合15分钟，得到均匀的混合物料。对速释胶囊剂，混合物料直
表二：含无结晶型态的草酸依地普仑及其与载体共沉淀物的胶囊剂配方
| 组分 | 毫克/粒 | ||
| 配方A | 配方B | 配方C | |
| 无结晶型态的草酸依地普仑 | 10 | - | 30 |
| 无结晶型态的草酸依地普仑与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)共沉淀物(1∶3，重量比) | - | 30 | - |
| 微晶纤维素(Avicel PH-101/102) | 70 | 60 | 100 |
| 干乳糖 | 55 | 45 | 81 |
| 淀粉甘醇酸酯钠 | 6 | 6 | 10 |
| 滑石粉 | 4 | 4 | 4 |
| 丸片表面盖覆(缓释片)，羟丙基甲基纤维素(HPMC，E50/K50) | - | - | 20 |
| 总量 | 145 | 145 | 245 |
接装入合适的胶囊壳中。对缓释胶囊剂，混合物料进一步制成丸片，丸片用丸片剂表面盖覆机用进行表面盖覆(包衣)。表面盖覆后的丸片干燥5-15分钟后装入合适的胶囊壳中。
胶囊分装于含干燥剂的药瓶中，加封储存，置于40度/75％相对湿度保持二个月。用高效液相(HPLC)分析样品，结果表明所有胶囊剂的总降解产物小于3.0％。高效液相(HPLC)实验方法，同上所述。降解产物和草酸依地普仑均以峰面积计算。用238nmUV检测。此外，X-射线粉末衍射实验结果表明草酸依地普仑在胶囊中(于40度/75％相对湿度保持二个月后)中仍为无结晶型态。稳定性试验结果表明了无结晶型态的草酸依地普仑及其载体的固体共沉淀物，制成胶囊剂后具有足够的化学稳定性和晶型稳定性。
Claims (25)
1.无结晶型态的(S)-1-(3-二甲氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛草酸盐(1∶1)(无结晶型态的草酸依地普仑)。
2.根据权利要求1所述的无结晶型态的草酸依地普仑，其特征是其X-射线粉末衍射图谱不含有吸收峰，不展示任何峰形，为平坦的曲线。
3.根据权利要求1所述的无结晶型态的草酸依地普仑，其特征是该物质含有20％以下结晶型态的草酸依地普仑。
4.根据权利要求1所述的无结晶型态的草酸依地普仑，其特征是该物质含有5％以下结晶型态的草酸依地普仑。
5.根据权利要求1所述的无结晶型态的草酸依地普仑，其特征是该物质基本上不含有(0.5％以下)结晶型态的草酸依地普仑。
6.一种制备无结晶型态的草酸依地普仑的方法，其特征是包括以下步骤：
a)把结晶型态的草酸依地普仑全部溶解于处于加热状态下的丙酮或具有含1到4个碳原子的的醇类溶剂中，搅拌溶液至澄清，
b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，
c)真空加热干燥后，研磨固体物质，
d)再真空加热干燥后而制得无结晶型态的草酸依地普仑。
7.一种制备无结晶型态的草酸依地普仑的冷冻真空干燥方法，其特征是包括以下步骤：
a)把结晶型态的草酸依地普仑全部溶解于丙酮、水或水与醇类溶剂混合溶剂中，
b)用液氮冷冻溶液，
c)在真空状态下冷冻真空干燥除去水或醇类溶剂而得到无结晶型态的草酸依地普仑。
8.一种制备无结晶型态的草酸依地普仑的喷雾干燥方法，其特征是包括以下步骤：
a)把结晶型态的草酸依地普仑全部溶解在处于加热状态下的丙酮、水或水与醇类溶剂混合溶剂中或这两种混合溶剂中，搅拌溶液至均匀，
b)冷却溶液后，用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，
c)真空加热干燥固体物质，而制得无结晶型态的草酸依地普仑。
9.根据权利要求6所述的无结晶型态草酸依地普仑的制备方法，其特征是所用的含1-4个碳原子的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇溶剂或其任选的两种溶剂的混合溶剂。
10.根据权利要求7或8所述的无结晶型态的草酸依地普仑的方法，其特征是所用的水与醇类溶剂混合溶剂是甲醇∶水或乙醇与水，水与醇类溶剂的比例为1∶9至9∶1。
11.根据权利要6，7或8所述的无结晶型态的草酸依地普仑的制备方法，其特征是所用的真空加热干燥温度为30-60℃。
12.一种草酸依地普仑与药学上可接受的载体的固体共沉淀物，其特征是共沉淀物中草酸依地普仑和载体是无结晶型态的，草酸依地普仑与载体的重量比为1∶10-6∶1。
13.一种制备无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体共沉淀物的方法，其特征是包括以下步骤：
a)把草酸依地普仑和载体全部溶解在处于加热状态下的丙酮、水或水与醇类溶剂的混合溶剂中，搅拌溶液至澄清，
b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，
c)真空加热干燥后，研磨固体物质，
d)进一步真空加热干燥研磨后的固体物质，而制得无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态载体的共沉淀物。
14.一种制备无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体共沉淀物的方法，其特征是包括以下步骤：
a)草酸依地普仑和载体全部溶解在处于加热状态下丙酮、水或水与醇类溶剂混合溶剂中，搅拌溶液至均匀，
b)冷却溶液后，用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，
c)真空加热干燥固体物质，而制得无结晶型态的草酸依地普仑与无结晶型态的载体共沉淀物。
15.根据权利要求12，13或14所述的药学上可接受的载体，其特征是载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，固态聚乙二醇(PEG)，甘露糖醇，乳糖，淀粉，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或麦芽糖糊精α-环糊精和β-环糊精及其衍生物。
16.一种根据权利要求12所述的的共沉淀物，其特征是共沉淀物为无结晶型态的草酸依地普仑和聚乙烯吡咯烷酮，草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶10-6∶1。
17.一种根据权利要求12所述的的共沉淀物，其特征是共沉淀物为无结晶型态的草酸依地普仑和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯，草酸依地普仑与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的重量比为1∶10-6∶1。
18.一种根据权利要求12所述的的共沉淀物，其特征是共沉淀物为无结晶型态的草酸依地普仑和固态聚乙二醇，草酸依地普仑与固态聚乙二醇的重量比为1∶10-6∶1。
19.根据权利要求13或14所述的共沉淀物的制备方法，其特征是所用的真空加热干燥温度为30-60℃。
20.一种含无结晶型态的草酸依地普仑的药物制剂，其特征是含有1毫克至100毫克的草酸依地普仑和其它药学上可接受的辅料。
21.一种含无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受的载体共沉淀物的药物制剂，其特征是含有1毫克至100毫克的草酸依地普仑和其它药学上可接受的辅料。
22.根据权利要求20或21所述的药物制剂，其特征是粉剂、片剂、栓剂，药丸、糖锭剂，胶囊剂，分散片，注射剂和口服液。
23.权利要求1至5所述的无结晶型态的草酸依地普仑在制备治疗和/或预防抗抑郁病中作为药的用途。
24.权利要求12，16至18所述的无结晶型态的草酸依地普仑与药学上可接受载体的共沉淀物在制备治疗和/或预防抗抑郁病中作为药的用途。
25.权利要求20或21所述的含无结晶型态的草酸依地普仑及其与药学上可接受载体的共沉淀物的药物制剂在制备治疗和/或预防抗抑郁病中作为药的用途。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| ITMI20120448A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia Sas | Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
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- 2006-01-13 CN CN 200610032828 patent/CN100999510A/zh active Pending
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