JPH09508913A - 微粉化ネビボロールを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は有効成分として式（Ｉ）のネビボロールを含む医薬組成物、および該組成物の調製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 微粉化ネビボロールを含有する組成物 本発明は有効成分として微粉化状態の固体ネビボロールまたは医薬的に許容で きるその塩を含んで成る組成物、および該組成物の調製法に関する。 ネビボロールは一般名が(±)-[R※[S※[S※-(S※)]]]-α,α'-[イミノビス(メ チレン)ビス-[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール]であ る。ネビボロールの一般構造を式（Ｉ）に示す。式（Ｉ）の構造は各星印で示し た４つの立体中心を有する。 ネビボロールは、それぞれSRRR-およびRSSS-配置を有する２つのエナンチオマ ーの等量混合物である。SRRR-配置をSR₃-ネビボロール(d-ネビボロール)と言い 、そしてRSSS-配置をSR₃-ネビボロール(1-ネビボロール)と言う。SR₃-ネビボロ ールは有力であり、そしてインビトロおよびインビボの両方において選択的なβ₁ -アドレナリン拮抗薬である。ネビボロールは突発性高血圧症ラットの血圧を急 激に下げ、そして全体的な末梢血管の抵抗を減少させ、そして麻酔状態のイヌの 拍動容量を増すので、他のβ₁-アドレナリン拮抗薬とは区別できる。これらのヘ モダイナミック効果は、ほとんどRS₃-ネビボロールが原因である。またRS₃-ネビ ボロールハ、アテノール、プロパノルオール、プラゾシン、ヒドララジン、およ び興味深いことにはそのエナンチオマー（すなわちSR₃-ネビボロール）のような 一連の抗高血圧剤の増強剤であることも見いだされた。 幾つかの臨床試験でも、β₁-選択的ベーター遮断剤および抗高血圧症剤として、 ネビボロールが治療的に有力であることが示された。 欧州特許出願公開第0,145,067号明細書は、冠状血管系の疾患を治療および／ または予防するために有用な、2,2'-イミノビスエタノール誘導体を一般的に記 載している。欧州特許出願公開第0,334,429号明細書は、ネビボロールを含む[イ ミノビスメチレン]ビス[3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール]誘導体 を記載している。 ネビボロールは欧州特許出願公開第0,145,067号明細書、より詳細には欧州特 許出願公開第0,334,429号明細書に記載された方法に従い製造できる。ネビボロ ールは塩基性を有し、そして適当な酸を用いて処理することにより医薬的に許容 できる酸付加塩状態に転換できる。適当な酸は、例えばハロ化水素酸（例えば塩 酸、臭化水素酸等）、および硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸；または例えば 酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパ ン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、(Z)-2-マレイン酸、(E)-2-フマル酸、2-ヒド ロキシコハク酸、2,3-ジヒドロキシコハク酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパント リカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4- メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息 香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等の有機酸である。本発明に好ましい酸 付加塩は塩酸付加塩である。 本発明の好適な組成物は、固体または半固体の医薬組成物である。興味深い固 体医薬組成物は、例えば粉末、ピル、カプセル、錠剤等である。“半固体医薬組 成物”という用語は、（高度に）粘稠な配合剤中の固体有効成分の分散から実質 的に成る医薬組成物を言う。興味深い半−固体 医薬組成物は、例えば坐剤、クリーム、ゲル、軟膏等である。 興味深い固体医薬組成物は、単一の単位投与形態、すなわち非−多粒子投与形 態である。 本発明内で好適な固体投与形態は錠剤である。当業者は組成物を調査する間に 、錠剤の特徴を考慮しなければならない。錠剤の特別な特徴は、形、分解時間お よび特に硬さである。 経口投与は患者にとって特に便利で受け入れ易いので、医薬品の投与に一般的 に好ましい経路を構成する。しかしすべての正しい特性を有する経口投与用の固 体投与形態を調製することは、時々、医薬組成物調製の当業者にとって重大な挑 戦である。物質を効果的にするためには、摂取後の適当な許容時間内に患者の血 流中に適当な濃度が到達されなければならない。換言すれば、物質が許容できる 生物利用性を持たなければならない。 経口摂取後の物質の生物学的利用能に影響を及ぼす大変重要な因子は、特に胃 液中での溶解（すなわち物質の溶解速度）である。本発明の固体投与形態の溶解 は、37℃の温度で0.1N HCl中、45分内で少なくとも75％の量になるべきであると 認識されている。この溶解は、以下の実施例５に記載する試験方法に従い測定さ れる。この試験法は、例えば米国薬局方ＸＸIIのような公式な薬局方に述べられ ている試験法に準じている。 医薬組成物を開発している当業者は、式（Ｉ）の化合物が許容できる溶解性を 有するように、経口投与に適する固体投与形態を作成するという課題に直面する 。さらに、当業者には他の制限条件がある。当業者により開発される医薬組成物 は、工業的規模で調製され、そして内部および外部の品質管理の安全基準を満足 しなければならないだろう。 ネビボロール塩酸塩の経口投与は、通常の結晶状態の時には溶解性の低さに妨 害される。ネビボロール塩酸塩の生物利用性を向上することに向けられた一連の 研究で、生成物が微粉化された。不幸なことには、実施例３を見るとわかるよう に、ネビボロール塩酸塩の微粉化は通常のネビボロール結晶状態よりもさらに一 層溶解性が悪い。 しかし予期せずに、以下に記載するように微粉化状態のネビボロール塩酸塩が 既知の配合剤を用いて配合された時、適当な溶解性を有し、そして内部および外 部の品質管理の要求に見合うということが判明した。 したがって、本発明はネビボロール塩酸塩の特に有利な製剤を提供する。すな わち本発明により、適当な溶解性を有する医薬組成物、より詳細には微粉化状態 のネビボロール塩酸塩を含む固体投与形態を含んで成る経口投与用の医薬組成物 が提供される。 ネビボロール塩酸塩の微粉化状態は、当該技術分野で周知の技法、例えば適当 なミルで挽き、そして適当な篩でふるうことにより調製できる。このような微粉 化材料の面積比(specific area)は、少なくとも約23×10³cm²/g(2.3×10³m²/kg) 、好ましくは面積比は25×10³cm²(2.5×10³m²/kg)より多く、より好ましくは28 ×10³cm²/g(2.8×10³m²/kg)より多く、そして最も好ましくは31×10³cm²/g(3.1 ×10³m²/kg)より多い量であるべきである。 本発明による微粉化ネビボロール塩酸塩の特徴は、次の通りである。多くて粒 子の50％が10μmよりも大きい直径を有し、すなわちDL₅₀は10μmの最大値を有す る。好ましくはDL₅₀は８μm未満になるべきである。多くて粒子の10％が20μmよ りも大きい直径を有し、すなわちDL₁₀は20μmの最大値を有する。好ましくはDL_{1 0} は18μm未満になるべきである。 本発明の組成物は好ましくは、例えばラクトース、スクロース、マンニトール 、トウモロコシ澱粉、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウムのような増 量剤；例えばステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウ ム、タルクまたはシリカのような滑剤；例えばコメ、ジャガイモ、トウモロコシ 澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウムまたはクロスカルメルロースナトリウム（す なわち、カルボキシメチルセルロースナトリウム）のような崩壊剤；例えば予め ゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロ ピルメチルセルロースのような結合剤、ならびに例えばジオクチルスルホ琥珀酸 ナトリウムおよびポリソルベートのような湿潤剤を初めとする医薬的に許容でき るキャリアーおよび賦形剤を含んで成る。 興味深い増量剤はラクトース、スクロースまたは微晶質セルロース；好ましく はラクトースおよび微結晶セルロースである。興味深い滑剤はステアリン酸、ポ リエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはス テアリン酸マグネシウム、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。好まし い崩壊剤はコメ、ジャガイモ、トウモロコシ澱粉、好ましくはクロスカルメルロ ースナトリウムである。好適な結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースで ある。 ポリソルベートは、選択する湿潤剤である。興味深い湿潤剤は、Polysorbate 20(Tween 20:商標)、Polysorbate 40(Tween 40:商標)、Polysorbate 60(Tween 6 0:商標)、Polysorbate 80(Tween 80:商標)、Polysorbate 65(Tween 65:商標)、P olysorbate 85(Tween 85:商標)である。より興味深い湿潤剤は、Polysorbate 20 、Polysorbate 40、Polysorbate 60、Polysorbate 80である。好適な湿潤剤はPo lysorbate 80である。 好適な組成物は、組成物の全重量に基づいて、重量で： ネビボロール塩酸塩 ：１％−４％ 増量剤 ：６０％−９０％ 崩壊剤 ：３％−１０％ 結合剤 ：０．５％−５％ 湿潤剤 ：０．１％−１．０％ を含んで成る。 より興味深い組成物は、組成物の全重量に基づいて、重量で： ネビボロール塩酸塩 ：１％−４％ 増量剤 ：７５％−８５％ 崩壊剤 ：４％−８％ 結合剤 ：１％−３％ 滑剤 ：０．４％−０．９％ 湿潤剤 ：０．１％−０．８％ を含んで成る。 好適な組成物は、組成物の全重量に基づいて、重量で： ネビボロール塩酸塩 ：２％−３％ ラクトース ：５５％−６５％ トウモロコシ澱粉 ：１５％−２５％ クロスカルメルロースナトリウム ：５％−７％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ：１％−３％ ポリソルベート ：０．１％−０．５％ ステアリン酸マグネシウム ：０．４％−０．６％ を含んで成る。 本発明の組成物の調製には、微粉化ネビボロール塩酸塩を適当な賦形剤と混合 し、そして造粒する。好ましくはネビボロール塩酸塩は、増量剤（１種または複 数）を用いて他の賦形剤と混合する前に造粒される。最も好ましくは使用する増 量剤はラクトースおよびトウモロコシ澱粉である。 湿潤剤／ネビボロール塩酸塩の比（重量／重量）は、重要な因子である。良好 な溶解性に達するには、有効成分が十分に湿潤状態でなければならない。一方、 組成物中に湿潤剤の量が多すぎると、生成する錠剤は適当な硬度を持たず、そし て最終的にそのような錠剤は工業生産には適さない。 湿潤剤／ネビボロール塩酸塩の比（重量／重量）は、約0.025から0.5の間で可 変である。この比は好ましくは、約0.025から約0.3の範囲であることができる。 より好ましくは、この比は約0.04から約0.25の範囲である。もっとも好ましくは 、この比は約0.06から約0.1の範囲である。 本発明の錠剤は、右回りのシリンダーまたは棒−様の形状を有することができ 、その末端面は平らであるか、または凸状であり、そしてその縁は平らである。 この錠剤は線または割るための印を有してよく、そしてシンボルまたは他の印を つけてもよい。 本発明のさらなる観点では、冠状疾患および高血圧症に合併する症状に罹って いる患者を治療する方法を提供し、この方法は微粉化ネビボロール塩酸塩を含ん で成る固体投与形態を含んで成る、医薬組成物の経口投与を含んで成る。 有効成分の正確な投与量は、患者の年齢および症状、ならびに治療すべき症状の 性質、そして担当医師の判断に依存する。しかし、冠状疾患お よび高血圧症に合併する症状の治療に一般的有効な投与量は、約0.1から約50mg 、より好ましくは約１から約10mgの範囲にあるが、例えば単回で、または分割し て（例えば１日に１−４回）、１単位投与量あたり約５mgの有効成分を投与でき る。実験の部 実施例１：ネビボロール塩酸塩の調製 (±)-[2R※[1S※,5S※(S※)]]＋[2R※[1S※,5R※(R※)]]-α,α'[イミノビス( メチレン)]ビス-[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール]( 142g)を、エタノール(1000ml)中で塩酸塩に転換した。結晶を濾過し、そしてエ タノールから結晶化した。結晶化の第二画分をエタノールから再結晶し、10.3g( 6.6％)の(±)-[2R※[1S※,5S※(S※)]]-α,α'[イミノビス(メチレン)]ビス-[6- フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール]塩酸塩を得た；融点2 24.9℃ ネビボロール塩酸塩(結晶化合物１)。実施例２：ネビボロール塩酸塩の微粉化 11kg量のネビボロール塩酸塩を、石を備えたミル用ディスクでAir Classifyin g Millを使用して微粉化した。操作速度は１分に13,500回転で最適である。粒子 が十分に小さくなったとき、これらを空気流に乗せ、そして風速篩を起こし、こ こでこれらを回収し、そして微粉化化合物１を得る。実施例３：溶解試験 実施例４：化合物１を含む錠剤の調製 最終錠剤の組成： (※)Hypromelloseは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの英国承認名称であ り、ならびに推薦された国際的非所有名称である。この種のヒドロキシプロピル メチルセルロースは４つの数字コードで識別され、ここでは2910である。この初 めの２つの数字がメチル基のおよその百分率組成を表し、そして３番目および４ 番目の数字がヒドロキシプロピル基のおよその百分率組成を表す。“15cps”と いう表示は、20℃で測定した２％溶液の粘度が15センチポイズ(15mPa.s)である ことを言う。結合剤溶液の調製 92gのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 15cpsおよび9.2gのポリソル ベート80を、1,840gの脱塩水に90℃の温度で磁気撹拌下で溶解した。造粒物の調製 109gのネビボロール塩酸塩、138gのクロスカルメロースナトリウム、2,835gの ラクトースおよび920gのトウモロコシ澱粉を、５−６バールの操作圧で流動床造 粒機中で混合する。入口温度は60℃である。混合工程は、出口の空気温度が30℃ の温度になるまで続行する。実質的に、結合剤溶液を粉末混合物に噴霧する。噴 霧した後、造粒物を75℃の入口空気温度で乾燥する。圧縮混合物の調製 乾燥造粒物、322gの微晶質セルロース、138gのクロスカルメロースナトリウム 、13gのコロイド状無水シリカおよびステアリン酸マグネシウムを、ステンレス 製枠篩(メッシュ：0.95mm)を通してふるい、そして均一混合物が得られるまで遊 星歯車式粉末混合機で混合する。錠剤の調製 上記の圧縮組成混合物から、230mgの錠剤を回転式錠剤プレス機を使用して調 製する。実施例５：溶解試験 標準溶液の調製 約54.5mgのネビボロール塩酸塩を、50mlの容量フラスコ中に正確に計り取る。 この量のネビボロール塩酸塩をメタノールに溶解し、そしてメタノールで容量(5 0ml)に希釈する。参照溶液の調製 ５mlの標準溶液量（上記）を、ピペットで500mlの容量フラスコに入れた。プ ラセボ錠剤を300mlの0.1N塩酸と同様に加えた。この溶液を37℃に加熱し、そし て機械で30分間震盪した。この溶液をさらに0.1N塩酸で 500ml容量に希釈した。続いてこの溶液を15μmフィルターで濾過した。試料溶液の調製 微粉化ネビボロール塩酸塩を含む組成物（実施例４に記載したように調製）を 、欧州薬局方に記載されているように、回転速度を１分あたり50±２回転に設定 し、そして溶解媒質は0.1N塩酸であり、そして37℃±0.5℃の固定温度でPaddle 装置の溶解容器中に入れた。測定 溶解容器中で45分間撹拌した後、６mlを溶解容器から取り出し、そして15μm の試薬フィルターを通した。試料の吸収を分光光度計を使用して、10mm-セル中 で0.1N塩酸から成る“ブランク溶液”に対して、280nm付近の最大で測定した(0. 2μmフィルターを通す２度目の濾過の後)。計算 式中、Ａ_s＝“参照溶液”で測定された吸収 Ｗ_s＝ネビボロール塩酸塩参照物質の測定重量、mg 式中、Ａ₄₅＝45-分の試料で測定された吸収 実施例４で調製した錠剤は、75％の溶解、すなわち45分後に75％溶解したこと を示す。実施例６：結晶質対微粉化ネビボロールの溶解の比較 錠剤の溶解度は、実施例５に記載した方法に準じて測定した。回転速度を１分 あたり100回転に設定し、そして溶解媒質は人工的な胃液であり、そして37℃の 固定温度のPaddle装置の溶解容器中に錠剤を入れた。錠剤の溶解度は、結晶質の ネビボロール（錠剤１）が45分後に50％未満であるのに対し、微粉化ネビボロー ル（錠剤２）の溶解度は45分後に75％より多かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ジリ， ポール・マリー・ビクトル ベルギー・ビー−2340ビールセ・シユラン スドリースストラート14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効成分が微粉化固体状態であることを特徴とする、医薬的に許容できるキ ャリアーおよび有効成分としてネビボロールまたはその医薬的に許容できる塩を 含んで成る医薬組成物。 ２．医薬組成物が固体医薬組成物である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物 。 ３．有効成分がネビボロール塩酸塩の微粉化状態である、請求の範囲第１または 第２項に記載の医薬組成物。 ４．微粉化状態のネビボロール塩酸塩が、少なくとも23×10³cm²/g(2.3×10³m²/ kg)の面積比を有する、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ５．上記医薬組成物が１−４％の微粉化状態のネビボロール塩酸塩を含んで成る 、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ６．上記医薬組成物がさらに、ネビボロール塩酸塩に対するポリソルベートの比 （重量／重量）が0.025−0.5の範囲であるポリソルベートを湿潤剤として含んで 成る、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ７．医薬組成物が錠剤である、請求の範囲第２項に記載の医薬組成物。 ８．上記医薬組成物が以下の組成： ネビボロール塩酸塩： 2.40％ ラクトース： 61.6％ トウモロコシ澱粉： 20.0％ クロスカルメルロース ナトリウム 6.00％ コロイド状無水シリカ： 0.26％ ステアリン酸マグネシウム： 0.50％ Hypromellose 2910 15cps： 2.00％ ポリソルベート80： 0.20％ 微結晶セルロース： 7.00％ を実質的に有する錠剤である、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ９．45分後に75％の溶解を有することを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の 錠剤。 １０．少なくとも23×10³cm²/gの面積比を有する、ネビボロール塩酸塩の微粉化 形態。