HU221848B1 - Mikronizált nebivololt tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Mikronizált nebivololt tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU221848B1
HU221848B1 HU9602272A HU9602272A HU221848B1 HU 221848 B1 HU221848 B1 HU 221848B1 HU 9602272 A HU9602272 A HU 9602272A HU 9602272 A HU9602272 A HU 9602272A HU 221848 B1 HU221848 B1 HU 221848B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nebivolol
pharmaceutical composition
nebivolol hydrochloride
micronized
polysorbate
Prior art date
Application number
HU9602272A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602272D0 (en
HUT75332A (en
Inventor
Paul Marie Victor Gilis
Eugeen Jans
Guido Franciscus Smans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22731545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221848(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HU9602272D0 publication Critical patent/HU9602272D0/hu
Publication of HUT75332A publication Critical patent/HUT75332A/hu
Publication of HU221848B1 publication Critical patent/HU221848B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

A találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagként (I)általános képletű nebivololt, vagy annak gyógyászati- lag elfogadhatósóját mikronizált formában tartalmazza. Ismertetik a fenti gyógyászatikészítmények előállítását is. ŕ

Description

A találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a szilárd nebivolol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója mikronizált formáját tartalmazzák.
A nebivolol a (±)-[R*[S*[S*-(S*)]]]-a,a’-[iminobisz(metilén)]-bisz[6-fluor-3,4-dihidro-2//-1 -benzopirán-2-metanol] generikus neve. A nebivolol szerkezetét az (I) képlet szemlélteti. Az (I) képletben csillaggal jelöltük a négy sztereokémiái centrumot.
A nebivolol az SRRR- és az RSSS-konfigurációval rendelkező két enantiomer azonos mennyiségeinek elegye. Az SRRR-konfigurációt SR3-nebivololnak (d-nebivolol), az RSSS-konfigurációt RS3-nebivololnak (1nebivolol) nevezik. Az SR3-nebivolol erős és szelektív Pj-adrenerg-antagonista hatással rendelkezik mind in vitro, mind in vivő. A nebivololt az egyéb β-adrenergantagonistáktól azáltal lehet megkülönböztetni, hogy spontán hipertenzív patkányokban akut módon csökkenti a vérnyomást, és altatott kutyában csökkenti az összes perifériás érellenállást, és fokozza a hűdéstérfogatot. Ezek a hemodinamikai hatások főleg az RS3nebivololnak tulajdoníthatók. Azt is felismerték, hogy az RS3-nebivolol számos antihipertenzív szer, például az atenolol, propanolol, prazosin, hidralazin és - érdekes módon - saját enantiomerje, azaz az RS3-nebivolol hatását potencírozza. Számos klinikai kísérlet bizonyította a nebivolol gyógyászati hatását Pj-szelektív βblokkoló és antihipertenzív szerként.
Az EP-0145067 számú szabadalmi leírásban általánosan ismertetik a 2,2’-imino-bisz(etanol)-származékok alkalmazhatóságát a szívkoszorúér-rendszer rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az EP-0334429 számú szabadalmi leírásban ismertetik az [imino-bisz(metilén)-bisz[3,4-dihidro-2H-lbenzopirán-2-metanol]-származékokat, többek között a nebivololt is.
A nebivololt EP-0145067, és még közelebbről az EP-0334429 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal lehet előállítani. A nebivolol bázikus tulajdonságokkal rendelkezik, ezért megfelelő savakkal végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítható. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így például a hidrogén-halogenidek, például sósav, hidrogén-bromid és hasonlók, a kénsav, salétromsav, foszforsav; és a szerves savak, például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-2-buténdisav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav és hasonló savak. A találmány értelmében előnyös savaddíciós só a hidrogén-klorid-só.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szilárd vagy félszilárd gyógyászati készítmények. Megfelelő szilárd gyógyászati készítmények például a porok, pirulák, kapszulák, tabletták és hasonlók. Félszilárd gyógyászati készítmény alatt olyan gyógyászati készítményeket értünk, amelyek lényegében egy szilárd hatóanyag erősen viszkózus segédanyaggal készült diszperziójából állnak. Megfelelő félszilárd gyógyászati készítmények például a kúpok, krémek, gélek, kenőcsök és hasonlók.
Érdekes szilárd gyógyászati készítmények az egyegységes dózisformák, azaz a nem szemcsés dózisformák.
A találmány szerinti szilárd dózisforma előnyösen a tabletta. Szakembernek figyelembe kell vennie a tabletták jellemzőit, amikor egy megfelelő készítményt keres. A tabletták specifikus jellemzői az alak, a szétesési idő, és különösen a keménység.
A gyógyszerek adagolásának általában előnyös módja az orális adagolás, mivel ez a mód különösen kényelmes és elfogadható a páciens számára. Azonban a gyógyszerkészítés területén járatos szakember számára sokszor komoly kihívást jelent olyan szilárd dózisformák előállítása orális adagolásra, amelyek minden megfelelő jellemzővel rendelkeznek. Ahhoz, hogy egy anyag hatékony legyen, a gyógyszerbevétel után elfogadható időn belül el kell érnie a megfelelő koncentrációt a páciens vérében. Más szavakkal, az anyagnak elfogadható biológiai hozzáférhetőséggel kell rendelkeznie. Orális bevétel után az anyagok biológiai hozzáférhetőségét befolyásoló igen fontos faktor az oldódás, azaz az anyag oldódási sebessége, főleg a gyomomedvben. Felismertük, hogy a találmány szerinti szilárd dózisforma oldódásának legalább 75%-nak kell lennie 45 perc alatt 0,1 n sósavban 37 °C-on. Az oldódást az
5. példában ismertetett vizsgálati eljárással határoztuk meg. Ez a vizsgálati eljárás analóg azokkal a vizsgálati eljárásokkal, amelyeket a hivatalos gyógyszerkönyvek, például az U.S. Pharmacopoeia XXII. előír.
A gyógyszerek fejlesztésének területén járatos szakember azzal a problémával kerül szembe az orális adagolásra alkalmas szilárd dózisforma előállítása során, hogy az (I) képletű vegyület oldhatóságának elfogadhatónak kell lennie. Ezenkívül a szakembert egyéb korlátozó körülmények is kötik. Az általa kifejlesztett gyógyászati készítményt ipari méretekben fogják előállítani, és meg kell felelnie a belső és külső minőségi ellenőrzés kívánalmainak is.
A nebivolol-hidroklorid orális adagolását gátolja annak rossz oldhatósága, ha normális kristályos formában van. A nebivolol-hidroklorid biológiai hozzáférhetőségének javítására irányuló vizsgálatok során a terméket mikronizáltuk. Sajnálatos módon azonban - amint az a
3. példából is kitűnik - a mikronizált nebivolol-hidroklorid oldódása még rosszabb, mint a normális kristályos formában lévő nebivolol-hidrokloridé.
Meglepő módon azonban azt tapasztaltuk, hogy ha a mikronizált formában lévő nebivolol-hidrokloridot a gyógyszerkészítés területén szokásosan alkalmazott formálószerekkel az alábbiakban ismertetett módon készítménnyé alakítjuk, akkor oldódása megfelelő lesz, és megfelel a külső és belső minőségellenőrzési követelményeknek.
Ennek megfelelően a találmány a nebivolol-hidroklorid egy különösen előnyös formálására vonatkozik. A találmány tárgya olyan gyógyászati készítmény,
HU 221 848 Β1 amely megfelelő oldódással rendelkezik, közelebbről egy orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény, amely mikronizált formában lévő nebivolol-hidrokloridot tartalmazó szilárd dózisforma.
A nebivolol-hidroklorid mikronizált formáját ismert mikronizáló módszerekkel állíthatjuk elő, például megfelelő malmokban történő őrléssel, és megfelelő szitákon keresztüli szitálással.
A fenti mikronizált anyag fajlagos felülete legalább 23 χ 103 cm2/g (2,3 χ 10 m2/kg), a fajlagos felület előnyösen nagyobb mint 25 χ 103 cm2/g (2,5 χ 103 m2/kg), még előnyösebben nagyobb mint 28xl03 cm2/g (2,8xlO3 m2/kg), és legelőnyösebben nagyobb mint 31 χ 103 cm2/g (3,1 χ 103 m2/kg).
A találmány értelmében a mikronizált nebivolol-hidroklorid jellemzői az alábbiak A részecskék legfeljebb 50%-ának lehet nagyobb az átmérője 10 pm-nél, azaz a DL5ü maximális értéke 10 pm. A DL50 érték előnyösen kisebb mint 8 pm. A részecskék legfeljebb 10%-ának lehet az átmérője 20 pm-nél nagyobb, azaz a DL10 maximális értéke 20 pm. A DL10 előnyösen kisebb mint 18 pm.
A találmány szerinti készítmények előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat és egyéb segédanyagokat, például töltőanyagokat, így például laktózt, szacharózt, mannitot, kukoricakeményítőt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot; csúsztatóanyagokat, például sztearinsavat, polietilénglikolt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilíciumdioxidot; dezintegrálószereket, például rizs-, burgonyavagy kukoricakeményítőt, nátrium-keményítő-glikolátot vagy kroszkarmellóz-nátriumot (azaz nátrium-karboxi-metil-cellulózt); kötőanyagokat, például előzselatinált kukoricakeményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt; és nedvesítőszereket, például nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot és poliszorbátokat tartalmaznak.
Megfelelő töltőanyagok a laktóz, szacharóz vagy mikrokristályos cellulóz; előnyös a laktóz és a mikrokristályos cellulóz. Megfelelő csúsztatóanyagok a sztearinsav, polietilénglikol, hidrogénezett növényi olajok, nátrium-sztearil-fumarát vagy magnézium-sztearát, előnyös a magnézium-sztearát. Megfelelő dezintegrálószerek a rizs-, burgonya- vagy kukoricakeményítő, előnyös a kroszkarmellóz-nátrium. Előnyös kötőanyag a hidroxi-propil-metil-cellulóz.
Azt tapasztaltuk, hogy a poliszorbátok a megfelelő nedvesítőszerek. A találmány céljára megfelelő nedvesítőszerek a poliszorbát 20 (Tween 20®), poliszorbát 40 (Tween 40®), poliszorbát 60 (Tween 60®), poliszorbát 80 (Tween 80®), poliszorbát 65 (Tween 65®), poliszorbát 85 (Tween 85®). Még érdekesebb nedvesítőszerek a poliszorbát 20, poliszorbát 40, poliszorbát 60, poliszorbát 80. Előnyös nedvesítőszer a poliszorbát 80.
A megfelelő készítmények összetétele tömeg%-ban a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva az alábbi: nebivolol-hidroklorid 1-4 tömeg% töltőanyagok 60 - 90 tömeg% dezintegrálószerek 3 - 10 tömeg% kötőanyagok 0,5 - 5 tömeg% nedvesítőszerek 0,1 - 1,0 tömeg%.
A még érdekesebb készítmények összetétele tö-
meg%-ban a készítmény össztömegére vonatkoztatva
nebivolol-hidroklorid 1 - 4 tömeg%
töltőanyagok 75 - 85 tömeg%
dezintegrálószerek 4 - 8 tömeg%
kötőanyagok 1 - 3 tömeg%
csúsztatóanyagok 0,4- 0,9 tömeg%
nedvesítőszerek 0,1 - 0,8 tömeg%.
Az előnyös készítmények összetétele tömeg%-ban
a készítmény össztömegére vonatkoztatva az alábbi
nebivolol-hidroklorid 2 - 3 tömeg%
laktóz 55 - 65 tömeg%
kukoricakeményítő 15 - 25 tömeg%
kroszkarmellóz-nátrium 5 - 7 tömeg%
hidroxi-propil-metil-
cellulóz 1 - 3 tömeg%
poliszorbát 0,1 - 0,5 tömeg%
magnézium-sztearát 0,4- 0,6 tömeg%.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a mikronizált nebivolol-hidrokloridot megfelelő segédanyagokkal összekevetjük, és granuláljuk. A nebivolol-hidrokloridot előnyösen a töltőanyaggal vagy töltőanyagokkal granuláljuk, mielőtt a többi segédanyagot hozzákevernénk. Töltőanyagként legelőnyösebben laktózt és kukoricakeményítőt alkalmazunk.
Fontos faktor a nedvesítőszer/nebivolol-hidroklorid arány (tömeg/tömeg). A jó oldódás eléréséhez a hatóanyagnak kielégítően kell nedvesednie. Másrészről, ha a nedvesítőszer mennyisége túl nagy a készítményben, a kapott tabletták nem rendelkeznek megfelelő keménységgel, és ennek következtében az ilyen tabletták nem alkalmasak ipari méretekben való előállításra.
A nedvesítőszer/nebivolol-hidroklorid arány (tömeg/tömeg) 0,025 és 0,5 között változhat. A fenti arány előnyösen 0,025 és 0,3 között változhat. Még előnyösebben a fenti arány 0,04-0,25. Az arány legelőnyösebben 0,06-0,1.
A találmány szerinti tabletták formája lehet kör alakú henger vagy rúd, a zárófelületek lehetnek simák vagy domborúak, és az élek lekerekítettek lehetnek. Ezeken a tablettákon lehetnek hornyok vagy törési jelek, és egy szimbólumot vagy egy egyéb jelölést is viselhetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szívkoszorúér-rendellenességekkel és magas vérnyomással kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy a betegnek orálisan adjuk a szilárd dózisformában lévő gyógyászati készítményt, amely mikronizált nebivolol-hidrokloridot tartalmaz.
Természetesen a hatóanyag pontos terápiás dózisa a páciens korától és állapotától, a kezelendő állapot természetétől és a kezelést végző orvos végső megítélésétől függ.
Általában a szívkoszorúér-rendellenességekkel és magas vérnyomással kapcsolatos állapotok kezelésére a hatásos dózis körülbelül 0,1-körülbelül 50 mg, legelőnyösebben körülbelül 1-10 mg, például körülbelül 5 mg hatóanyag/egységdózis, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban adhatunk, például naponta 1-4 alkalommal.
HU 221 848 Β1
1. példa
Nebivolol-hidroklorid előállítása 142 g(±)-[2R*[lS*,5S*(S*)]]+ [2R*[lS*,5R*(R*)]]-a,a’-[imino-bisz(metilén)]bisz[6-fluor-3,4-dihidro-27/-l-benzopirán-2-metanol]-t 1000 ml etanolban hidrokloridsóvá alakítunk. A kristályokat leszűrjük, és etanolból kristályosítjuk. A kristályosítás második frakcióját etanolból átkristályosítva 10,3 g (6,6%) (±)-[2R*[lS*,5S*(S*)]]-a,a’-[iminobisz(metilén)]-bisz-[6-fluor-3,4-dihidro-2//-l-benzopirán-2-metanol]-hidrokloridot kapunk; olvadáspont: 224,9 °C (nebivolol-hidroklorid) (továbbiakban kristályos 1. vegyület).
2. példa
Nebivolol-hidroklorid mikronizálása g nebivolol-hidrokloridot levegős osztályozó malom (Air Classifying Mill) alkalmazásával mikronizálunk, amely kövekkel ellátott őrlőtárcsával rendelkezik. Az optimális sebesség 13 500 fordulat/perc. Amikor a részecskék már elég kicsik, a levegőáram felkapja azokat, és egy szélszitára szállítja, ahol a részecskéket összegyűjtjük. így kapjuk a mikronizált 1. vegyületet.
3. példa Oldódási teszt
Fajlagos felület Oldódás (m2/kg) 60 perc után kristályos 1. vegyület 0,226 xlO3 28,1% mikronizált 1. vegyület 3,012xlO3 17,4%
4. példa
1. vegyületet tartalmazó tabletták előállítása A kész tabletta összetétele:
nebivolol-hidroklorid 5,45 mg 2,37%
laktóz 141,75 mg 61,66%
kukoricakeményítő 46,00 mg 20,00%
kroszkarmelloz-nátrium 13,80 mg 6,00%
kolloidális vízmentes
szilícium-dioxid 0,60 mg 0,26%
magnézium-sztearát 1,15 mg 0,50%
hidroxi-propil-metil-
cellulóz (Hypromellose)
2910 15 cps (*) 4,60 mg 2,00%
poliszorbát 80 0,46 mg 0,20%
mikrokristályos cellulóz 16,10 mg 7,00%
(*) Hypromellose a hidroxi-propil-metil-cellulóz nemzetközi szabad neve. A hidroxi-propil-metil-cellulóz egyes osztályait egy négyjegyű számkóddal különböztetik meg egymástól, jelen esetben ez 2910. Az első két számjegy a metoxicsoportok közelítő százalékos mennyiségét, a harmadik és negyedik számjegy a hidroxi-propil-csoportok megközelítő százalékos mennyiségét jelentik. A 15 cps a viszkozitásra utal, amely 15 centipoise (15 mPa s) 2%os oldatban, 20 °C-on mérve.
Kötőoldat előállítása g hidroxi-propil-metil-cellulózt (2910 15 cps) és
9,2 g poliszorbát 80-at 1840 g sómentesített vízben oldunk 90 °C-on, mágneses keverés közben.
Granulátum előállítása
109 g nebivolol-hidrokloridot, 138 g kroszkarmellóz-nátriumot, 2,835 g laktózt és 920 g kukoricakeményítőt összekeverünk egy fluid ágyas granulátorban,
105-6 · 105 Pa nyomáson. A bevezetett levegő hőmérséklete 60 °C. A keverési műveletet addig folytatjuk, amíg a kilépőlevegő hőmérséklete a 30 °C-ot eléri. Ezután a porelegyre rápermetezzük a kötőoldatot. A permetezés után a granulátumot 75 °C-os belépő hőmérsékletű levegővel szárítjuk.
Kompressziós elegy előállítása
A száraz granulátumot, 322 g mikrokristályos cellulózt, 138 g kroszkarmellóz-nátriumot, 13 g kolloidális vízmentes szilícium-dioxidot és magnézium-sztearátot egy nemesacél-keretes szitán (szitaméret 0,95 mm) átszitálunk, és bolygó porkeverőben addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk.
Tabletták előállítása
A fentiek szerint előállított kompressziós elegyből 230 mg tömegű tablettákat préselünk szokásos rotációs tablettázópréssel.
5. példa
Oldódási vizsgálat
Standard oldat előállítása
Közelítőleg 54,5 mg nebivolol-hidrokloridot pontosan bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba. A nebivolol-hidroklorid megadott mennyiségét metanolban oldjuk, és metanollal 50 ml térfogatra hígítjuk.
Referenciaoldat előállítása
A fentiek szerint előállított standard oldatból 5 ml-t egy 500 ml-es mérőlombikba pipettázunk. Hozzáadunk egy placebotablettát, valamint 300 ml 0,1 n sósavoldatot. Ezt az oldatot 37 °C-ra melegítjük, és 30 percen keresztül mechanikusan rázatjuk. Az oldatot ezután 0,1 n sósavoldattal 500 ml térfogatra hígítjuk. Ezt követően az oldatot 15 pm-es szűrőn átszűrjük.
Mintaoldat előállítása
Egy mikronizált nebivolol-hidrokloridot tartalmazó tablettát (amelyet a 4. példában leírtak szerint állítunk elő) az Európai Gyógyszerkönyvben leírt Paddle-készülék oldóedényébe helyezünk, a keverési sebességet 50±2 fordulat/percre állítjuk, és oldóközegként 0,1 n sósavoldatot használunk, a hőmérsékletet 37 ±0,5 °C-on tartjuk.
Mérés percen keresztüli keverés után az oldóedényből ml mintát szívunk ki, és 15 pm-es reagens szűrőn átszűrjük. A minta abszorpcióját spektrofotométerrel mérjük (miután egy 0,2 pm-es szűrőn keresztül másodszor is átszűrtük a mintát) 280 nm közelébe eső maximumon, 10 mm-es küvettában, 0,1 n sósavoldatból álló vakpróbával szemben.
Számítás
54,5.AS A„ corr.=Ws ahol As=referenciaoldat mért abszorpciója
Ws=nebivolol-hidroklorid referenciaanyag bemért mennyisége mg-ban
HU 221 848 Β1
01dódás%=—· 100 AjCorr.
ahol A45=a 45 perces mintában mért abszorpció.
A 4. példa szerint előállított tabletták oldódása
75%, azaz 45 perc alatt 75% oldódott fel.
6. példa
Kristályos nebivololt és mikronizált nebivololt tartalmazó tabletták oldódásának összehasonlítása
1. tabletta 2. tabletta
kristályos 1. vegyület mikrofinomságú 1. vegyület 5,45 mg
poliszorbát 80 poliszorbát 80 2,30 mg
hidroxi-propil-me- til-cellulóz 2910 15 cps hidroxi-propil-me- til-cellulóz 2910 15 cps 4,60 mg
laktóz laktóz 139,91 mg
kukoricakeményítő kukoricakeményítő 46,00 mg
acdisol acdisol 13,80 mg
mikrokristályos cellulóz mikrokristályos cellulóz 16,10 mg
kolloidális vízmentes szilícium-dioxid kolloidális vízmentes szilícium-dioxid 0,69 mg
magnézium-sztearát magnézium-sztearát 1,15 mg
A tabletták oldódási sebességét az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon mértük. A tablettákat a Paddle-készülék oldóedényébe helyeztük, a keverési sebességet 100 fordulat/percre állítottuk, oldóközegként mesterséges gyomomedvet alkalmaztunk, és a hőmérsékletet 37 °C-on tartottuk. A kristályos nebivololt tartalmazó tabletta (1. tabletta) oldódási sebessége 50%-nál kisebb volt 45 perc után, míg a mikronizált nebivololt tartalmazó tabletta (2. tabletta) oldódási sebessége 75%-nál nagyobb volt 45 perc után.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható segédanyagot és hatóanyagként nebivololt, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol a hatóanyag mikronizált szilárd formában van.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy szilárd gyógyászati készítmény.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a nebivolol-hidroklorid mikronizált formáját tartalmazza.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a nebivolol-hidroklorid mikronizált formájának fajlagos felülete legalább 23 χ 103 cm2/g (2,3 χ 103 m2/kg).
  5. 5. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 1-4% mikronizált formában lévő nebivolol-hidrokloridot tartalmaz.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely nedvesítőszerként poliszorbátot is tartalmaz, és amelyben a poliszorbát nebivolol-hidrokloridhoz viszonyított aránya (tömeg/tömeg) 0,025-0,5.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely tabletta formában van.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény,
    amely tabletta formában van és összetétele a következő nebivolol-hidroklorid 2,37% laktóz 61,66% kukoricakeményítő 20,00% kroszkarmellóz-nátrium 6,0% kolloidális vízmentes szilícium-dioxid 0,26% magnézium-sztearát 0,50% Hypromellose 2910 15 cps 2,00% poliszorbát 80 0,20% mikrokristályos cellulóz 7,00%.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti tabletta, amelynek oldódása Paddle-készülékben, 0,1 n HCl-ben, 37±0,5 °C-on és 50±2 fordulat/min keverési sebességnél 45 perc alatt 75%.
  10. 10. A nebivolol-hidroklorid mikronizált formája, amelynek fajlagos felülete legalább 23 χ 103 cm2/g, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményben való alkalmazásra.
HU9602272A 1994-02-17 1995-02-10 Mikronizált nebivololt tartalmazó gyógyászati készítmények HU221848B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19798894A 1994-02-17 1994-02-17
PCT/EP1995/000489 WO1995022325A1 (en) 1994-02-17 1995-02-10 Compositions containing micronized nebivolol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602272D0 HU9602272D0 (en) 1996-10-28
HUT75332A HUT75332A (en) 1997-05-28
HU221848B1 true HU221848B1 (hu) 2003-02-28

Family

ID=22731545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602272A HU221848B1 (hu) 1994-02-17 1995-02-10 Mikronizált nebivololt tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5759580A (hu)
EP (1) EP0744946B1 (hu)
JP (1) JP3810079B2 (hu)
KR (1) KR100361636B1 (hu)
CN (1) CN1112921C (hu)
AT (1) ATE212547T1 (hu)
AU (1) AU688860B2 (hu)
BR (1) BR9506828A (hu)
CA (1) CA2182582C (hu)
CY (1) CY2329B1 (hu)
CZ (1) CZ290844B6 (hu)
DE (1) DE69525241T2 (hu)
DK (1) DK0744946T3 (hu)
ES (1) ES2171533T3 (hu)
FI (1) FI117888B (hu)
HU (1) HU221848B1 (hu)
IL (1) IL112659A (hu)
MX (1) MX9603314A (hu)
MY (1) MY115339A (hu)
NO (1) NO314712B1 (hu)
NZ (1) NZ279822A (hu)
PL (1) PL178505B1 (hu)
PT (1) PT744946E (hu)
RU (1) RU2137473C1 (hu)
SG (1) SG47487A1 (hu)
SI (1) SI0744946T1 (hu)
SK (1) SK283250B6 (hu)
TW (1) TW355683B (hu)
WO (1) WO1995022325A1 (hu)
ZA (1) ZA951294B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019987A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of nebivolol as an anti-atherogenic
ES2164940T3 (es) 1995-12-27 2002-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Forma de dosificacion solida bioadhesiva.
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
ES2218685T3 (es) * 1997-06-13 2004-11-16 Nanodel Technologies Gmbh Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
US20030152636A1 (en) * 2000-02-23 2003-08-14 Nanopharm Ag Method of treating cancer
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
ATE437637T1 (de) 2001-05-02 2009-08-15 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
RU2378272C2 (ru) 2004-07-30 2010-01-10 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола
ES2341250T3 (es) * 2004-08-11 2010-06-17 Hetero Drugs Limited Procedimiento novedoso de preparacion de intermediarios de nebivolol.
US7344907B2 (en) * 2004-11-19 2008-03-18 International Business Machines Corporation Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale
JP2008528626A (ja) * 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
WO2006084684A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-17 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
EP1973895A1 (en) * 2006-01-18 2008-10-01 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
EP1839658A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-03 Hexal A/S Pharmaceutical composition comprising micronized nebivolol
DE102006036579A1 (de) * 2006-08-04 2008-02-07 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Pharmazeutische Zusammensetzung
ATE462415T1 (de) * 2006-08-04 2010-04-15 Alfred E Tiefenbacher Gmbh & C Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend nebivolol
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
US20100137424A1 (en) * 2007-01-22 2010-06-03 Mostafa Akbarieh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue
WO2009004649A2 (en) * 2007-05-21 2009-01-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Enteric coated pharmaceutical compositions
CA2637979A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-26 Mylan Laboratories, Inc. Treatment of cardiovascular disease in mexican americans using nebivolol
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
WO2009091777A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
EP2163551B1 (en) 2008-09-08 2011-11-16 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride
IT1395354B1 (it) 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1397962B1 (it) 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
KR20110130872A (ko) * 2010-05-28 2011-12-06 현대약품 주식회사 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법
WO2012003181A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Fmc Corporation Solid forms
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法
WO2018201131A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Asana Biosciences, Llc Formulations, methods, kits, and dosage forms for treating atopic dermatitis and for improved stability of an active pharmaceutical ingredient
US20220016025A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-20 Vinayak Dinesh DENDUKURI Formulations of nebivolol

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60107106A (ja) * 1983-11-15 1985-06-12 Mitsubishi Electric Corp 曲線補間装置
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
JPH02264744A (ja) * 1989-04-04 1990-10-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なｐ―フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290844B6 (cs) 2002-10-16
TW355683B (en) 1999-04-11
FI117888B (fi) 2007-04-13
CA2182582C (en) 2005-03-29
CZ234696A3 (en) 1996-11-13
JPH09508913A (ja) 1997-09-09
AU1706895A (en) 1995-09-04
PL315973A1 (en) 1996-12-23
CY2329B1 (en) 2004-02-06
ATE212547T1 (de) 2002-02-15
DK0744946T3 (da) 2002-05-06
NO314712B1 (no) 2003-05-12
FI963227A (fi) 1996-08-16
SK105896A3 (en) 1997-05-07
SI0744946T1 (en) 2002-06-30
PT744946E (pt) 2002-07-31
CN1112921C (zh) 2003-07-02
US5759580A (en) 1998-06-02
SG47487A1 (en) 1998-04-17
WO1995022325A1 (en) 1995-08-24
EP0744946A1 (en) 1996-12-04
SK283250B6 (sk) 2003-04-01
CA2182582A1 (en) 1995-08-24
CN1140991A (zh) 1997-01-22
AU688860B2 (en) 1998-03-19
DE69525241T2 (de) 2002-08-29
KR100361636B1 (ko) 2003-02-11
MY115339A (en) 2003-05-31
IL112659A0 (en) 1995-05-26
NO963439L (no) 1996-08-16
NZ279822A (en) 1997-04-24
FI963227A0 (fi) 1996-08-16
BR9506828A (pt) 1997-09-30
ZA951294B (en) 1996-08-16
HU9602272D0 (en) 1996-10-28
DE69525241D1 (de) 2002-03-14
IL112659A (en) 1999-06-20
PL178505B1 (pl) 2000-05-31
EP0744946B1 (en) 2002-01-30
MX9603314A (es) 1997-02-28
ES2171533T3 (es) 2002-09-16
HUT75332A (en) 1997-05-28
RU2137473C1 (ru) 1999-09-20
JP3810079B2 (ja) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221848B1 (hu) Mikronizált nebivololt tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2003212852A (ja) アリピプラゾール水和物、アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤
JP2002531403A (ja) セレコキシブ組成物
CN101203211A (zh) 药物组合物
CN101679390A (zh) 奥美沙坦酯的粉碎结晶
EP2964200B1 (en) Formulations of organic compounds
EP2394644B1 (en) Trimetazidine Formulation With Different Release Profiles
CN109793715B (zh) 一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法
CN109157527B (zh) 一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法
CN115124420B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途
US10117939B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue
EP3079672B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline
CN114306263B (zh) 一种复方降压药物组合物及其制备方法
KR20100138114A (ko) 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법
CN116650435A (zh) 一种马来酸氟伏沙明片及其制备方法
CN115429797A (zh) 一种含氧氯吡格雷或其盐的组合物及其制备
CN117241789A (zh) 药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021205