CN101463024B - 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 - Google Patents
一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明中公开了一种制备如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物的方法,其任选下述两种方式中的一种:(1)向含有如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的醇类溶剂中,加入沉淀溶剂,加热,冷却析出晶体,过滤,即可;(2)将如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加入醇类溶剂和沉淀溶剂的混合溶剂中,加热溶解,然后冷却析出晶体,过滤,即可。其中,X为H,或者C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基,n为1~5。本发明的方法操作简便,分离效率高,易应用于工业化生产。式I 式II
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的异构体混合物的制备方法,具体的涉及一种制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物的方法。
背景技术
奈必洛尔如下式所示,其结构中有4个手性碳原子,理论上有16个立体异构体,考虑对称因素,仅有10个立体异构体存在。
其中,d-奈必洛尔(RRRS)和1-奈必洛尔(SSSR)为β-受体阻滞剂,具有抗高血压作用。
专利EP145067和EP334429描述了奈必洛尔及其相关化合物的制备方法,合成路线如下所示:
在该专利中,除1a、2a、3a、4a和5a外,没有实施例具体描述制备过程,也没有描述7a和7a的分离纯化过程,但可根据类似的方法制备得到。根据该专利,所得的为(RRRS、SSSR、RRSR、SSRS)奈必洛尔混合物。US5759580报道了采用分步结晶的方法分离该混合物,但收率极低(6.6%)。由此可以认为,8a是制备奈必洛尔最关键的中间体,不仅因为8a经脱苄基后即可得到奈必洛尔,而且可通过控制8a的立体构型直接得到想要的奈必洛尔立体异构体。
根据上述方法,所得8a为(RRRS、SSSR、RRSR、SSRS)的混合物:
其中(RRRS,SSSR)为所要的中间体:
WO2006016376报道将8a转化成盐酸盐,再分步重结晶,然后游离得到所要的立体异构体,该方法步骤长,收率低。
WO2007083318对此作了改进,生成8a后,蒸干溶剂乙醇,加入异丙醚,所得固体再用异丙醚处理,经两次处理后仍有2%的其它异构体,给其后的操作带来不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成RRRS和SSSR型的奈必洛尔的方法中,分离RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的中间体混合物的关键步骤操作不便且分离效率低的缺陷,而提供一种简便而分离效率高的方法,以制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物。
本发明的方法可为下述两种方式中的任一种:
(1)向含有如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的醇类溶剂中,加入沉淀溶剂,加热,冷却析出晶体,过滤,即可制得如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
(2)将如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加入醇类溶剂和沉淀溶剂的混合溶剂中,加热溶解,然后冷却析出晶体,过滤,即可制得如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
式III
其中,X为氢,或者C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基,n为1~5;较佳的X为氢。
其中,所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种,更佳的为乙醇。所述的沉淀溶剂较佳的为C5~C9烃类溶剂或醚类溶剂,其中包括环烃类,较佳的为正己烷、正庚烷和/或环己烷,更佳的为正己烷。所述的沉淀溶剂还可较佳的为醚类溶剂,更佳的为异丙醚。所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比较佳的为1∶2~4∶1,更佳的为2∶1。所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的总量以至少使RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加热可溶解为宜,较佳的为奈必洛尔中间体混合物质量的1~20倍。所述的加热的温度较佳的为30~80℃,更佳的为溶剂回流温度。所述的冷却的温度较佳的为0~50℃,更佳的为10~15℃。所述的析出晶体的时间较佳的为2~18小时。
本发明的一较佳实例中,将采用乙醇为溶剂制得的含如式IV所示的中间体混合物(X=氢)的反应体系冷却至50℃左右,加入2倍乙醇体积的正己烷,加热至回流,然后冷却至10~15℃,析晶4小时,过滤即分离得到如式IV和式V分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
本发明的另一较佳实例中,将乙醇/正己烷的体积比为1∶2的混合溶剂加入如式IV所示的中间体混合物(X=氢)中,加热至回流,然后冷却至10~15℃,析晶4小时,过滤即分离得到如式V和式VI分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
本发明制得的如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物,经脱苄后,即可制得RRRS和SSSR型的奈必洛尔。
本发明中,所述的如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的制备方法可参照EP145067和EP334429的方法制得。本发明其他所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的方法操作简便,分离效率高,易应用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例1制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I,X=氢)混合物
在2000mL反应瓶中依次投入1000ml无水乙醇,100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷(参照EP145067和EP334429的方法制得,7b),185g苄胺,加热回流6小时。后冷却至0℃,保温4小时过滤,得滤饼,40℃烘干,得85g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入500ml无水乙醇,85g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇,70g(±)[1S*(S)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷,加热回流,15小时后冷至30℃,制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式IV混合物)的乙醇溶液(500ml)。
实施例1制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=H)混合物
向参考实施例1制得的溶液中,加入250ml正己烷,加热至30℃,后冷却至10~15℃,保温结晶4小时,过滤,得67g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.2%)。
实施例2制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=H)混合物
将参考实施例1制得的溶液减压回收乙醇得混合物(式IV)160g,加入160g乙醇∶异丙醚=1∶4的混合溶液,加热至回流,后冷却至10~15℃,保温结晶18小时,过滤,得68 g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.6%)。
实施例3制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=H)混合物
向参考实施例1制得的溶液中,加入1000ml正己烷,加热至回流,冷却至10~15℃,保温结晶4小时,过滤,得67g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.2%)。
实施例4制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=H)混合物
将参考实施例1制得的溶液减压回收乙醇得混合物(式IV)160g,加入2318ml乙醇∶正己烷=1∶2的混合溶液,加热至回流,然后冷却至10~15℃,保温结晶4小时,过滤,得68g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.3%)。
参考实施例2制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔
在1000ml氢化反应釜中投入300ml无水乙醇,67g实施例1制得的产物,5g10%钯碳,通入氮气,置换空气,水浴加热到50℃,关闭氮气,开始通氢气。约4小时,TLC检验,反应结束。滤去钯碳,将滤液减压浓缩至滤液的1/5时,加入浓盐酸,测PH值为2-3,搅拌1小时,冷却,析晶。0℃保温6小时后过滤,滤饼用少量乙醇洗涤一次,得粗品55g。无水乙醇重结晶,得RRRS和SSSR型奈必洛尔40g。
参考实施例3制备RRRS和SSSR型的盐酸奈必洛尔
实施例2所得固体66g加热溶于400ml乙醇中,冷至40℃,加入浓盐酸,测pH值为2-3,搅拌1小时,冷却,析晶。0℃保温6小时后过滤,滤饼用少量乙醇洗涤一次,得68g。
在2000ml氢化反应釜中投入1200ml无水甲醇,68g上述产物,5g10%钯碳,通入氮气,置换空气,水浴加热到40℃,关闭氮气,开始通氢气。约4小时,TLC检验,反应结束。滤去钯碳,将滤液减压浓缩至干,无水乙醇重结晶得RRRS和SSSR型的奈必洛尔39g。
参考实施例4制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲氧基,n=1)混合物
在1000mL反应瓶中依次投入500ml乙醇,100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷(参照EP145067和EP334429的方法制得,7b),170g4-甲氧基苄胺,加热回流24小时。后冷却至0℃,保温4小时过滤,得滤饼,40℃烘干,得94g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(4-甲氧基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入300ml甲醇,94g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(4-甲氧基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇,67g(±)[1S*(S)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷,加热回流,15小时后冷至30℃,制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的αα’-[4-甲氧基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式IV混合物)的乙醇溶液(300ml)。
实施例5制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲氧基)混合物
向参考实施例4制得的溶液中,加入900ml正庚烷,加热至50℃,冷却至0℃,保温结晶2小时,过滤,得70g RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲氧基)混合物(HPLC纯度99.6%)。
实施例6制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲氧基)混合物
将参考实施例4制得的溶液减压回收乙醇得固体混合物(162g),加入3240g乙醇∶环己烷=1∶3的混合溶液,加热至80℃,后冷却至50℃,保温结晶18小时,过滤,得77g RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲氧基)混合物(HPLC纯度99.2%)。
参考实施例5制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲基,n=1)混合物
在1000mL反应瓶中依次投入500ml异丙醇,100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷,170g4-甲基苄胺,加热回流6小时。后冷却至0℃,保温4小时过滤,得滤饼97g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(4-甲基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入300ml异丙醇,97g(±)[1S*(R)]-6-氟-3,4-二氢-α-[[(4-甲基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇,67.5g(±)[1S*(S)]-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷,,加热回流,15小时后冷至50℃,制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的αα’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇]异丙醇溶液(300ml)。
实施例7制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲基,n=1)混合物
向参考实施例5制得的溶液中,加入600ml石油醚,加热至70℃,冷却至15℃,保温结晶10小时,过滤,得75g含RRRS、SSSR型的αα’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](HPLC纯度99.1%)。
实施例8制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I,X=4-甲基,n=1)混合物
将参考实施例5制得的溶液减压回收乙醇得混合物(163g),中加入1630g乙醇∶正壬烷=1∶1的混合溶液,加热至回流,后冷却至10℃,保温结晶4小时,过滤,得76g含RRRS、SSSR型的αα’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](HPLC纯度99.3%)。
Claims (14)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的醇类溶剂为乙醇。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的C5~C9烃类溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:所述的C5~C9烃类溶剂为正己烷。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶2~4∶1。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于:所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比为2∶1。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的加热的温度为30~80℃。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于:所述的加热的温度为溶剂回流温度。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的冷却的温度为0~50℃。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于:所述的冷却的温度为10~15℃。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的析出晶体的时间为2~18小时。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于:向含如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的乙醇溶液中,加入2倍乙醇体积的正己烷,加热至回流,然后冷却至10~15℃,析晶4小时,过滤即可。
14.如权利要求1所述的方法,其特征在于:将体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂加入I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物中,加热至回流,然后冷却至10~15℃,析晶4小时,过滤即可。
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