CN118420493A - 一种2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法及使用其制备利特昔替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,5‑二取代氨基己酸酯的制备方法及使用其制备利特昔替尼的方法。所述方法包括以下步骤：化合物I与甲基金属试剂反应得到化合物II，以及化合物II与化合物III发生还原胺化反应得到式V的2,5‑二取代氨基己酸酯。式V的2,5‑二取代氨基己酸酯可经过如下两条合成路线合成利特昔替尼，路线1：式V化合物经过环合、还原、脱保护基、取代、脱除取代基及与丙烯酰氯反应；路线2：式V化合物经过氢化脱除取代基同步环合、脱保护基、取代、还原及与丙烯酰氯反应。本发明的方法使用不对称合成的方法构建手性中心，不需要进行成盐拆分获得单一构型，反应步骤简单、条件温和。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法及用途。
背景技术
利特昔替尼是激酶抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点，不可逆地抑制Janus激酶3(JAK3)和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(TEC)激酶家族。于2023年6月23日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准，于2023年10月18日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准，用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。
现有专利报道了利特昔替尼的制备方法：
CN106061973B的方法1中使用了手性柱色谱分离，成本高昂。
方法1：
CN112888691B的方法2中需要对还原后的中间体进行拆分，之后还要进行手性柱色谱分离，成本高昂。
方法2：
辉瑞公司报道了采用(R)-(-)-N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸对氢化后的中间体进行拆分，损失较大，见CN112888691B的方法3。
方法3：
CN112430208A、CN112430235A的方法4中以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为原料制备利特昔替尼，反应中涉及到中间体的拆分。
方法4：
因此，需要开发一种新的利特昔替尼及其中间体的制备方法，该方法涉及的反应步骤简单、条件温和、适于工业化生产，而且不涉及中间体的拆分，不需进行手性柱色谱分离。
发明内容
为了克服现有生产方法及工艺上存在的不足，本发明的技术目的之一是提供一种利特昔替尼中间体——式V所示的2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法。
本发明的再一技术目的是提供使用上述式V的化合物制备利特昔替尼的方法。
本发明的另一技术目的是提供上述方法中使用的各个中间体。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种式V所示的2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物I与甲基金属试剂在溶剂1中反应得到化合物II；
(2)在存在或不存在催化剂的情况下，化合物II与化合物III在溶剂2中发生还原胺化反应得到化合物V；
其中，R选自C1-C6烷基、苄基；
为(R)构型、(S)构型或消旋体；
R1选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-5个选自C1-C6烷氧基、卤素、氰基或C1-C6烷基的取代基；
R2选自H或C1-C6烷基。
在具体实施方式中，R为C1-C4烷基；R1为选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-4个选自C1-C6烷氧基、卤素、氰基或C1-C6烷基的取代基；并且R2为H、甲基或乙基。
在具体实施方式中，R选自甲基、乙基、异丙基、丙基；R1选自对甲氧基苯基、苯基、对甲基苯基；并且R2为H或甲基。
在具体实施方式中，在步骤(1)中，所述甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、二甲基铜锂、甲基锂、甲基锂溴化锂络合物中的一种或多种；所述溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；化合物I、甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1～1.5；反应温度为-30～10℃；反应时间为1～5h；
步骤(2)中，化合物II和化合物III反应时先搅拌一段时间，加入或不加入催化剂1，形成亚胺中间体，然后加入还原剂进行还原反应得到化合物V，
其中，所述催化剂1选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、对甲苯磺酸、四氯化钛的一种或多种；所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气、雷尼镍、钯碳、铑碳、RuCl2[(R)-(DM-BINAP)][(R)-DAIPEN]、RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN]的一种或多种，
所述溶剂2选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；化合物Ⅱ、化合物III、催化剂1的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.0～1.5；
所述还原剂与化合物II的重量比为1:1～50；反应温度为10～70℃，反应时间为6～40h。
在具体实施方式中，步骤(1)中，甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁中的一种或两种；所述溶剂1为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述化合物I、甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1；反应温度为-20～0℃；反应时间为2～3h；
步骤(2)中，所述催化剂1选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯中的一种或两种；还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、雷尼镍、RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN]中的一种或多种；所述化合物Ⅱ、化合物III、催化剂1的投料摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.3；所述还原剂与化合物II的重量比为1:3～46；所述反应温度为15～70℃；所述反应时间为6～16h。
在具体实施方式中，所述制备方法采用以下具体步骤：
(1)将化合物I与溶剂1混合，滴加甲基金属试剂，控温反应，反应结束后淬灭，分液，萃取，浓缩，柱层析纯化得到式II化合物；
(2)将化合物II、化合物III和溶剂2混合，控温反应，加或不加催化剂1反应4～8h，加还原剂反应，反应结束后淬灭，分液，萃取，浓缩，柱层析得到式V化合物。
第二方面，本发明提供了一种使用式V的化合物制备利特昔替尼的方法：
如以上反应式所示，所述方法包括以下步骤：
(1)在溶剂1’存在或不存在下，化合物V经环合反应得到化合物VI；
(2)在溶剂2’存在下，化合物VI在还原剂作用下发生还原反应得到化合物VII；
(3)在溶剂3’存在下，化合物VII脱除Boc保护基得到化合物VIII；
(4)在溶剂4’、碱存在下，化合物VIII与化合物IX经取代反应得到化合物X；
(5)在溶剂5’存在，有或无添加剂下，化合物X脱除取代基得到化合物XI；
(6)在溶剂6’、碱存在下，化合物XI与丙烯酰氯反应得到化合物利特昔替尼；
其中，R、R1和R2的定义分别同上文第一方面所定义。
在具体实施方式中，步骤(1)中，所述环合反应的催化剂2为碱或酸，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、醋酸钾、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述酸为醋酸、甲酸、丙酸中的一种或多种；所述溶剂1’选自甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种；化合物V、催化剂2的投料摩尔比为1:0.1～6.0，反应温度为50～150℃，反应时间为6～40h；
步骤(2)中，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(红铝)、二异丁基氢化铝的一种或多种；所述溶剂2’选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲苯中的一种或几种；所述化合物VI与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为-20～50℃，所述反应时间为2～20h；
步骤(3)中，使用酸脱除Boc保护基，所述酸选自三氟乙酸、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、盐酸甲醇、浓盐酸、稀盐酸中的一种或多种；所述溶剂3’选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；化合物VII、酸的投料摩尔比为1:4～30；反应温度为10～50℃，反应时间为1～12h；
步骤(4)中，所述取代反应在碱和溶剂4’中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述溶剂4’选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲基异丁基酮中的一种或多种；化合物IX、化合物VIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.5～3；反应温度为80～120℃，反应时间为10～24h；
步骤(5)中，所述脱除取代基在金属催化剂和溶剂5’中进行氢化，所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑碳、雷尼镍中的一种或多种；所述溶剂5’选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；添加剂为醋酸、甲酸、稀盐酸中的一种或多种；化合物X、金属催化剂的投料质量比为1:0.02～0.2；化合物X、酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0；反应温度为40～100℃，反应时间为4～24h；以及
步骤(6)中，所述与丙烯酰氯反应在碱和溶剂6’中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述溶剂6’选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.2～2；反应温度为-10～40℃，反应时间为1～10h。
在具体实施方式中，步骤(1)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种；酸为醋酸；溶剂1’为甲醇、甲苯中的一种或两种；化合物V、催化剂2的投料摩尔比为1:0.1～6.0；所述反应温度为50～120℃；所述反应时间为6～10h；
步骤(2)中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠中的一种或两种；溶剂2’为四氢呋喃；化合物VI与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为0～50℃；反应时间为2～10h；
步骤(3)中，酸为盐酸乙酸乙酯；溶剂3’为二氧六环、乙酸乙酯中的一种或两种；化合物VII、酸的投料摩尔比为1:4～10；反应温度为20～30℃；反应时间为2～6h；
步骤(4)中，碱选自碳酸钾、三乙胺中的一种或两种；溶剂4’为甲基异丁基酮；化合物IX、化合物VIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.1:2～3；反应温度为80～100℃；反应时间为16～23h；
步骤(5)中，金属催化剂为钯碳；添加剂为醋酸；溶剂5’为乙醇；化合物X、金属催化剂的投料质量为1:0.05～0.1；化合物X、酸的投料摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为50～70℃；反应时间为6～16h；以及
步骤(6)中，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺中的一种或两种；溶剂6’为四氢呋喃；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5；反应温度为0～30℃；反应时间为1～5h。
在具体实施方式中，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物V、加或不加溶剂1’，和催化剂2混合，控温反应，反应结束后过滤，浓缩，柱层析纯化得到式VI化合物；
(2)将化合物VI和溶剂2’混合，加入还原剂反应，反应结束后淬灭，萃取，分液，浓缩，柱层析纯化得到式VII化合物；
(3)将化合物VII和溶剂3’混合，加入酸反应，反应结束后浓缩，得到式VIII化合物；
(4)将化合物VIII、化合物IX、溶剂4’和碱混合，升温反应，反应结束后冷却，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆纯化得到式X化合物；
(5)将化合物X、加或不加添加剂，和溶剂5’混合，加入金属催化剂进行氢化反应，反应结束后过滤，浓缩，得到式XI化合物；
(6)将化合物XI、溶剂6’、丙烯酰氯和碱混合反应，反应结束后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到利特昔替尼。
第三方面，本发明提供了另一种使用式V的化合物制备利特昔替尼的方法：
如以上反应式所示，所述方法包括以下步骤：
(1)在溶剂1”存在，有或无添加剂下，化合物V经氢化脱除取代基同步环合得到化合物XII；
(2)在溶剂2”存在下，化合物XII脱除Boc保护基得到化合物XIII；
(3)在溶剂3”、碱存在下，化合物XIII与化合物IX发生取代反应得到化合物XIV；
(4)在溶剂4”存在下，化合物XIV在还原剂作用下发生还原反应得到化合物XI；
(5)在溶剂5”、碱存在下，化合物XI与丙烯酰氯反应得到化合物利特昔替尼；
其中，R、R1和R2的定义分别同上文第一方面所定义。
在具体实施方式中，步骤(1)中，所述脱除取代基在金属催化剂和溶剂1”中进行氢化，所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑碳、雷尼镍中的一种或多种；所述添加剂为醋酸、甲酸、稀盐酸中的一种或多种；化合物V、金属催化剂的投料质量比为1:0.02～0.2；化合物V、酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0；反应温度为40～100℃；反应时间为4～24h；
步骤(2)中，使用酸脱除Boc保护基，所述酸选自三氟乙酸、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸中的一种或多种；化合物XII、酸的投料摩尔比为1:4～30；反应温度为10～50℃；反应时间为1～12h；
步骤(3)中，所述取代反应在碱和溶剂3”中进行，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种或多种；化合物IX、化合物XIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.5～3；反应温度为80～120℃；反应时间为10～24h；
步骤(4)中，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝的一种或多种；化合物XIV与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为-20～70℃；反应时间为2～20h；以及
步骤(5)中，所述与丙烯酰氯反应在碱和溶剂5”中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.2～2；反应温度为-10～40℃；反应时间为1～10h。
在具体实施方式中，步骤(1)中，金属催化剂为钯碳或氢氧化钯碳；添加剂为醋酸；溶剂1”为乙醇；化合物V、金属催化剂质量比为1:0.05～0.1；化合物V、醋酸的投料摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为50～70℃；反应时间为6～16h；
步骤(2)中，酸为盐酸、盐酸乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂2”为二氧六环；化合物XII、酸的投料摩尔比为1:4～10；反应温度为20～30℃；反应时间为2～6h；
步骤(3)中，碱选自碳酸钾、三乙胺中的一种或两种；溶剂3”为水、甲基异丁基酮中的一种或两种；化合物IX、化合物XIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.1:2～3；反应温度为80～100℃；反应时间为16～23h；
步骤(4)中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠中的一种或两种；溶剂4”为四氢呋喃；化合物XIV与还原剂的投料摩尔比为1:1.1～4.0；反应温度为0～70℃；反应时间为2～10h；以及
步骤(5)中，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺中的一种或两种；溶剂5”为四氢呋喃；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5；反应温度为0～30℃；反应时间为1～5h。
在具体实施方式中，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物V、加或不加添加剂，和溶剂1”混合，加入金属催化剂进行氢化反应，反应结束后过滤，浓缩，得到式XII化合物；
(2)将化合物XII和溶剂2”混合，加入酸反应，反应结束后浓缩，得到式XIII化合物；
(3)将化合物XIII、化合物IX、溶剂3”和碱混合，升温反应，反应结束后冷却，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆纯化得到式XIV化合物；
(4)将化合物XIV和溶剂4”混合，加入还原剂反应，反应结束后淬灭，萃取，分液，浓缩，柱层析纯化得到式XI化合物；
(5)将化合物XI、溶剂5”、丙烯酰氯和碱混合反应，反应结束后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到利特昔替尼。
在具体实施方式中，所述溶剂1”选自甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种；
所述溶剂2”选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；
所述溶剂3”选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲基异丁基酮中的一种或多种；
所述溶剂4”选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲苯中的一种或几种；
所述溶剂5”选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。
第四方面，本发明提供了一种下式V、VI、VII、VIII、X所示的化合物及其盐，
在以上各式中，R、R1、R2定义分别同第一方面所定义。
第五方面，本发明提供了一种式XII、XIII、XIV所示的化合物及其盐，
有益效果
本发明提供了一种新的利特昔替尼及其中间体的合成方法，该方法可以使用不对称合成的方法构建手性中心，不需要进行成盐拆分获得单一构型，其反应步骤简单、条件温和、适于工业化生产。
本发明还提供了一系列用于制备利特昔替尼的新的中间体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
术语
本文中在某些特征之后所使用的数字或符号，例如溶剂1、溶剂2、溶剂1’、溶剂2’、溶剂1”、溶剂2”、碱1、碱2等，这些数字或符号的使用仅用于将一个特征与同类的另外一个特征进行区分，而没有其他额外的含义。
以下反应式中示出本申请中利特昔替尼中间体及利特昔替尼的合成路线。
下文中，在实施例1-8中分别对上面反应式中的各步骤进行详细说明。
实施例1
(1)化合物II的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物I(25.7g,100mmol)和260mL无水THF搅拌至溶解，降温至-10℃后，缓慢滴加甲基溴化镁(110mL,110mmol)，滴加完毕后，继续于此温度搅拌2h。反应结束后，加入50mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，过滤，滤液加入150mL乙酸乙酯和150mL水进行稀释，用乙酸乙酯(200mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:1～5:1)得到式II化合物20.6g，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.41-2.61(m,2H),2.16(s,3H),2.06-2.16(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.44(s,9H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
(2)化合物V-1的制备
在氮气保护下，将化合物II(20.6g,75.4mmol)及化合物III-1(10.0g,82.9mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，然后滴加钛酸四异丙酯(26.8g,94.2mmol)，在室温下搅拌反应6小时。反应液直接转移至500mL氢化釜，加入雷尼镍(6.3g，30wt％，依次使用乙醇和四氢呋喃洗涤)，进行氢化(8bar,35℃)，反应结束后，加入氢氧化钠溶液(1.0M,113mL,113mmol)室温搅拌4h，过滤，乙酸乙酯洗涤，水相用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到式V-1化合物24.1g，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23-7.37(m,5H),5.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.24(m,3H),3.96(q,J＝6.8Hz,1H),2.60-2.67(m,1H),1.67-1.79(m,2H),1.52-1.64(m,1H),1.36-1.49(m,13H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例3
(3)化合物VI-1的制备
将化合物V-1(22.7g,60mmol)加入甲醇(200mL)中，然后加入碳酸钾(24.8g,180mmol)，反应于50℃下搅拌反应6小时。反应结束后过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1～1:2)得到式VI-1化合物18.2g，收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22-7.37(m,5H),5.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(q,J＝6.8Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,1H),3.36-3.47(m,1H),2.49-2.62(m,1H),1.75-1.92(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.47(d,J＝8.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.26(d,J＝9.2Hz,3H).
实施例4
(4)化合物VII-1的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物VI-1(18.2g,54.8mmol)和180mL无水THF搅拌至溶解，置于冰水浴中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃(60mL,60mmol)，滴加完毕后，升至室温搅拌2h。反应结束后，缓慢加入10mL甲醇进行淬灭。加水稀释，用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到式VII-1化合物16.6g，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22-7.34(m,5H),4.45(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.95(m,1H),3.55(q,J＝5.2Hz,1H),3.27(dd,J＝10.0Hz,J＝5.6Hz,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53(dd,J＝10.0Hz,J＝5.6Hz,1H),1.99-2.08(m,1H),1.57-1.67(m,2H),1.36-1.47(m,10H),1.27(d,J＝5.2Hz,3H),1.06(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例5
(5)化合物VIII-1的制备
向装有VII-1(16.6g,52.1mmol)的反应瓶中加入100mL二氧六环，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(60mL,240mmol,4mol/L)室温搅拌3h。反应结束后浓缩，得到式VIII-1化合物15.1g，收率99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.8(s,1H),7.22-7.34(m,5H),4.30(q,J＝12.0Hz,1H),4.24(s,3H),3.45-3.71(m,4H),1.75-2.10(m,6H),1.42-1.55(m,1H),1.1(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例6
(6)化合物X-1的制备
室温下，向装有化合物VIII-1(15.1g,52.0mmol)的反应瓶中依次加入100mL水，30mL甲基异丁基酮，化合物IX(7.7g,50mmol)，K2CO3(17.9g,130mmol)。将混合物加热至90℃并在该温度搅拌22h。反应结束后，将混合物冷却至室温，并加入100mL乙酸乙酯进行稀释。分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压旋干得到粗品，加入甲醇(50mL)进行打浆纯化，得到式X-1化合物14.8g，收率88％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.08(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.36(m,6H),3.65(q,J＝5.2Hz,1H),3.52(dd,J＝10.0Hz,J＝5.6Hz,1H),2.91-2.98(m,1H),2.67-2.85(m,1H),2.66(dd,J＝10.0Hz,J＝5.6Hz,1H),1.99-2.08(m,1H),1.57-1.67(m,2H),1.36-1.52(m,1H),1.29(d,J＝5.2Hz,3H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例7
(7)化合物XI的制备
室温下，向装有化合物X-1(13.4g,40mmol)的反应瓶中依次加入150mL乙醇，醋酸(2.6g,44mmol)，湿钯碳(1.3g,10wt％)。反应液氢气置换，常压氢化，加热至60℃搅拌10小时。反应结束后，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到式XI化合物8.8g，收率95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.42(brs,1H)，8.12(s,1H)，7.08(s,1H)，6.85(d,J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.11-4.22(m，1H)，2.96(d,J＝12.0H，1H)，2.82(d,J＝12.0Hz,1H)，2.61-2.72(m，1H)，2.04(brs，1H)，1.87-1.96(m,1H)，1.57-1.67(m,1H)，1.36-1.52(m，1H),1.27-1.33(m,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例8
(8)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(利特昔替尼)的制备
室温下向装有化合物XI(8.1g,35mmol)的250mL的单口瓶中加入NaHCO3(4.25g,51mmol)、85mL水和90mL THF。反应液降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(3.8g,42mmol)。滴加结束后缓慢升至室温搅拌2h，反应结束后，用乙酸乙酯(80mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到利特昔替尼8.7g，收率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.53(s,1H),8.14(d,J＝11.2Hz,1H),7.27-7.52(m,1H),7.08(d,J＝30.9,17.3Hz,1H),6.80(d,J＝30.9,17.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.95-6.12(m,1H),5.67(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),4.79(s,0.5H),4.54(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.37(s,0.5H),4.21-3.94(m,1.5H),3.07-2.89(m,0.5H),2.64(dd,J＝20.0,12.0Hz,0.5H),1.52-1.91(m,4H),1.24(d,J＝10.0Hz,3H).
以下反应式中示出本申请中利特昔替尼中间体及利特昔替尼的第二种合成路线。
下文中，在实施例9-13中分别对上面反应式中的各步骤进行详细说明。
实施例9
(1)化合物XII的制备
室温下，向装有化合物V-1(15.1g,40mmol)的反应瓶中依次加入150mL乙醇，醋酸(2.6g,44mmol)，湿钯碳(1.3g,10wt％)。反应液氢气置换，高压氢化(4MPa)，加热至70℃反应8小时。反应结束后，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到式XII化合物8.6g，收率94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.46(s,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,1H),3.67-3.82(m,1H),3.25-3.41(m,1H),1.62-1.92(m,3H),1.38(s,9H),1.22-1.37(m,1H),1.05(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例10
(2)化合物XIII的制备
向装有XII-1(11.8g,52mmol)的反应瓶中加入100mL二氧六环，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(60mL,240mmol,4mol/L)室温搅拌3h。反应结束后浓缩，得到式XIII化合物8.5g，收率99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.29(s,1H),4.36(s,3H),3.61(t,J＝4.0Hz,1H),3.25-3.41(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.07-2.14(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.47-1.55(m,1H),1.26(d,J＝4.0Hz,3H).[M+H]+＝129.1.
实施例11
(3)化合物XIV的制备
室温下，向装有化合物XIII(8.5g,52.0mmol)的反应瓶中依次加入100mL水，30mL甲基异丁基酮，化合物IX(7.7g,50mmol)，K2CO3(17.9g,130mmol)。将混合物加热至100℃并在该温度搅拌22h。反应结束后，将混合物冷却至室温，并加入100mL乙酸乙酯进行稀释。分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压旋干得到粗品，加入甲醇(50mL)进行打浆纯化，得到式XIV化合物10.5g，收率86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.62(s,1H),8.05(s,1H),7.64-7.81(m,2H),7.11(s,1H),6.60(d,J＝24.0Hz,1H),4.61-4.79(m,1H),3.03-3.12(m,1H),1.76-2.03(m,3H),1.42-1.66(m,1H),1.13(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例12
(4)化合物XI的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物XIV(13.4g,54.8mmol)和180mL无水THF搅拌至溶解，置于冰水浴中，缓慢滴加二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(22.2g,110mmol)，滴加完毕后，升至70℃搅拌2h。反应结束后，缓慢加入10mL甲醇进行淬灭。加水稀释，用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到式XI化合物10.4g，收率82％。[M+H]+＝232.0.
实施例13
(5)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(利特昔替尼)的制备
室温下向装有化合物XI(8.1g,35mmol)的250mL的单口瓶中加入NaHCO3(4.25g,51mmol)、85mL水和90mL THF。反应液降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(3.8g,42mmol)。
滴加结束后缓慢升至室温搅拌2h，反应结束后，用乙酸乙酯(80mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到利特昔替尼8.7g，收率88％。[M+H]+＝286.1.
下文提供了另一实施方式的利特昔替尼的合成方法，并在实施例14-20中对其中的各步操作进行详细描述。
实施例14
(2)化合物V-2的制备
在氮气保护下，将化合物II(20.6g,75.4mmol)(其制备参见上文实施例1)及化合物III-2(8.5g,79.2mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，然后滴加钛酸四异丙酯(26.8g,94.2mmol)，在室温下搅拌反应6小时。反应液直接转移至500mL氢化釜，加入RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN](451mg,0.37mmol)，进行氢化(40bar,50℃)，反应结束后，使用饱和碳酸钠水溶液中和至pH 9，过滤，乙酸乙酯洗涤，水相用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到式V-2化合物25.5g，收率93％。[M+H]+＝365.2.
实施例15
(3)化合物VI-2的制备
将化合物V-2(21.9g,60mmol)加入甲苯(200mL)中，然后加入醋酸(600mg,10mmol)，反应于80℃下搅拌反应6小时。反应结束后过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1～1:2)得到式VI-2化合物18.3g，收率96％。[M+H]+＝319.2.
实施例16
(4)化合物VII-2的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物VI-2(17.4g,54.8mmol)和170mL无水THF搅拌至溶解，置于冰水浴中，缓慢滴加红铝溶液(39.6g,137mmol，70％)，滴加完毕后，升至50℃搅拌2h。反应结束后，缓慢加入10mL甲醇进行淬灭。加水稀释，用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到式VII-2化合物15.6g，收率93％。[M+H]+＝305.2.
实施例17
(5)化合物VIII-2的制备
向装有VII-2(15.8g,52.1mmol)的反应瓶中加入100mL乙酸乙酯，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(60mL,240mmol,4mol/L)室温搅拌3h。反应结束后浓缩，得到式VIII-2化合物14.1g，收率98％。[M+H]+＝205.2.
实施例18
(6)化合物X-2的制备
室温下，向装有化合物VIII-2(14.4g,52.0mmol)的反应瓶中依次加入100mL水，30mL甲基异丁基酮，化合物IX(7.7g,50mmol)，K2CO3(17.9g,130mmol)。将混合物加热至90℃并在该温度搅拌22h。反应结束后，将混合物冷却至室温，并加入100mL乙酸乙酯进行稀释。分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压旋干得到粗品，加入甲醇(50mL)进行打浆纯化，得到式X-2化合物14.6g，收率91％。[M+H]+＝322.2.
实施例19
(7)化合物XI的制备
室温下，向装有化合物X-2(12.8g,40mmol)的反应瓶中依次加入150mL乙醇，醋酸(2.6g,44mmol)，湿钯碳(1.3g,10wt％)。反应液氢气置换，常压氢化，加热至50℃搅拌10小时。反应结束后，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到式XI化合物8.9g，收率96％。[M+H]+＝232.2.
实施例20
(8)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(利特昔替尼)的制备
室温下向装有化合物XI(8.1g,35mmol)的250mL的单口瓶中加入NaHCO3(4.25g,51mmol)、85mL水和90mL THF。反应液降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(3.8g,42mmol)。
滴加结束后缓慢升至室温搅拌2h，反应结束后，用乙酸乙酯(80mLx2)进行萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到利特昔替尼8.7g，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.53(s,1H),8.14(d,J＝11.2Hz,1H),7.27-7.52(m,1H),7.08(d,J＝30.9,17.3Hz,1H),6.80(d,J＝30.9,17.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.95-6.12(m,1H),5.67(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),4.79(s,0.5H),4.54(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.37(s,0.5H),4.21-3.94(m,1.5H),3.07-2.89(m,0.5H),2.64(dd,J＝20.0,12.0Hz,0.5H),1.52-1.91(m,4H),1.24(d,J＝10.0Hz,3H).
Claims (11)
1.一种制备式V所示的2,5-二取代氨基己酸酯的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物I与甲基金属试剂在溶剂1中反应得到化合物II；
(2)在存在或不存在催化剂的情况下，化合物II与化合物III在溶剂2中发生还原胺化反应得到化合物V，
其中，R选自C1-C6烷基、苄基；
为(R)构型、(S)构型或消旋体；
R1选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-5个选自C1-C6烷氧基、卤素、氰基或C1-C6烷基的取代基；
R2选自H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R为C1-C4烷基；R1为选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-4个选自C1-C6烷氧基、卤素、氰基或C1-C6烷基的取代基；并且R2为H、甲基或乙基；
优选地，R选自甲基、乙基、异丙基、丙基；R1选自对甲氧基苯基、苯基、对甲基苯基；并且R2为H或甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁、 甲基碘化镁、二甲基铜锂、 甲基锂、甲基锂溴化锂络合物中的一种或多种；所述溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；化合物I、 甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1～1.5；反应温度为-30～10℃；反应时间为1～5h；
步骤(2)中，化合物II和化合物III反应时先搅拌一段时间，加入或不加入催化剂1，形成亚胺中间体，然后加入还原剂进行还原反应得到化合物V，
其中，所述催化剂1选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、对甲苯磺酸、四氯化钛的一种或多种；所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气、雷尼镍、钯碳、铑碳、RuCl2[(R)-(DM-BINAP)][(R)-DAIPEN]、RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN]的一种或多种，
所述溶剂2选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；化合物Ⅱ、化合物III、催化剂1的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.0～1.5；所述还原剂与化合物II的重量比为1:1～50；反应温度为10～70℃，反应时间为6～40h；
优选地，步骤(1)中，甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁中的一种或两种；所述溶剂1为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述化合物I、甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1；反应温度为-20～0℃；反应时间为2～3h；
步骤(2)中，所述催化剂1选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯中的一种或两种；还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、雷尼镍、RuCl2[(S)-(DM-BINAP)][(S)-DAIPEN]中的一种或多种；所述化合物Ⅱ、化合物III、催化剂1的投料摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.3；所述还原剂与化合物II的重量比为1:3～46；所述反应温度为15～70℃；所述反应时间为6～16h。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物I与溶剂1混合，滴加甲基金属试剂，控温反应，反应结束后淬灭，分液，萃取，浓缩，柱层析纯化得到式II化合物；
(2)将化合物II、化合物III和溶剂2混合，控温反应，加或不加催化剂1反应4～8h，加还原剂反应，反应结束后淬灭，分液，萃取，浓缩，柱层析得到式V化合物。
5.一种使用式V的化合物制备利特昔替尼的方法：
如以上反应式所示，所述方法包括以下步骤：
(1)在溶剂1’存在或不存在下，化合物V经环合反应得到化合物VI；
(2)在溶剂2’存在下，化合物VI在还原剂作用下发生还原反应得到化合物VII；
(3)在溶剂3’存在下，化合物VII脱除Boc保护基得到化合物VIII；
(4)在溶剂4’、碱存在下，化合物VIII与化合物IX经取代反应得到化合物X；
(5)在溶剂5’存在，有或无添加剂下，化合物X脱除取代基得到化合物XI；
(6)在溶剂6’、碱存在下，化合物XI与丙烯酰氯反应得到化合物利特昔替尼，
其中，R、R1和R2的定义分别同权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(1)中，所述环合反应的催化剂2为碱或酸，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、醋酸钾、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述酸为醋酸、甲酸、丙酸中的一种或多种；所述溶剂1’选自甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种；化合物V、催化剂2的投料摩尔比为1:0.1～6.0，反应温度为50～150℃，反应时间为6～40h；
步骤(2)中，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝的一种或多种；所述溶剂2’选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲苯中的一种或几种；所述化合物VI与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为-20～50℃，所述反应时间为2～20h；
步骤(3)中，使用酸脱除Boc保护基，所述酸选自三氟乙酸、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、盐酸甲醇、浓盐酸、稀盐酸中的一种或多种；所述溶剂3’选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；化合物VII、酸的投料摩尔比为1:4～30；反应温度为10～50℃，反应时间为1～12h；
步骤(4)中，所述取代反应在碱和溶剂4’中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述溶剂4’选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲基异丁基酮中的一种或多种；化合物IX、化合物VIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.5～3；反应温度为80～120℃，反应时间为10～24h；
步骤(5)中，所述脱除取代基在金属催化剂和溶剂5’中进行氢化，所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑碳、雷尼镍中的一种或多种；所述溶剂5’选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；添加剂为醋酸、甲酸、稀盐酸中的一种或多种；化合物X、金属催化剂的投料质量比为1:0.02～0.2；化合物X、酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0；反应温度为40～100℃，反应时间为4～24h；以及
步骤(6)中，所述与丙烯酰氯反应在碱和溶剂6’中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述溶剂6’选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.2～2；反应温度为-10～40℃，反应时间为1～10h，
优选地，步骤(1)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种；酸为醋酸；溶剂1’为甲醇、甲苯中的一种或两种；化合物V、催化剂2的投料摩尔比为1:0.1～6.0；所述反应温度为50～120℃；所述反应时间为6～10h；
步骤(2)中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠中的一种或两种；溶剂2’为四氢呋喃；化合物VI与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为0～50℃；反应时间为2～10h；
步骤(3)中，酸为盐酸乙酸乙酯；溶剂3’为二氧六环、乙酸乙酯中的一种或两种；化合物VII、酸的投料摩尔比为1:4～10；反应温度为20～30℃；反应时间为2～6h；
步骤(4)中，碱选自碳酸钾、三乙胺中的一种或两种；溶剂4’为甲基异丁基酮；化合物IX、化合物VIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.1:2～3；反应温度为80～100℃；反应时间为16～23h；
步骤(5)中，金属催化剂为钯碳；添加剂为醋酸；溶剂5’为乙醇；化合物X、金属催化剂的投料质量为1:0.05～0.1；化合物X、酸的投料摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为50～70℃；反应时间为6～16h；以及
步骤(6)中，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺中的一种或两种；溶剂6’为四氢呋喃；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5；反应温度为0～30℃；反应时间为1～5h。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物V、加或不加溶剂1’，和催化剂2混合，控温反应，反应结束后过滤，浓缩，柱层析纯化得到式VI化合物；
(2)将化合物VI和溶剂2’混合，加入还原剂反应，反应结束后淬灭，萃取，分液，浓缩，柱层析纯化得到式VII化合物；
(3)将化合物VII和溶剂3’混合，加入酸反应，反应结束后浓缩，得到式VIII化合物；
(4)将化合物VIII、化合物IX、溶剂4’和碱混合，升温反应，反应结束后冷却，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆纯化得到式X化合物；
(5)将化合物X、加或不加添加剂，和溶剂5’混合，加入金属催化剂进行氢化反应，反应结束后过滤，浓缩，得到式XI化合物；
(6)将化合物XI、溶剂6’、丙烯酰氯和碱混合反应，反应结束后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到利特昔替尼。
8.一种使用式V的化合物制备利特昔替尼的方法：
如以上反应式所示，所述方法包括以下步骤：
(1)在溶剂1”存在，有或无添加剂下，化合物V经氢化脱除取代基同步环合得到化合物XII；
(2)在溶剂2”存在下，化合物XII脱除Boc保护基得到化合物XIII；
(3)在溶剂3”、碱存在下，化合物XIII与化合物IX发生取代反应得到化合物XIV；
(4)在溶剂4”存在下，化合物XIV在还原剂作用下发生还原反应得到化合物XI；
(5)在溶剂5”、碱存在下，化合物XI与丙烯酰氯反应得到化合物利特昔替尼；
其中，R、R1和R2的定义分别如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，
步骤(1)中，所述脱除取代基在金属催化剂和溶剂1”中进行氢化，所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑碳、雷尼镍中的一种或多种；所述添加剂为醋酸、甲酸、稀盐酸中的一种或多种；化合物V、金属催化剂的投料质量比为1:0.02～0.2；化合物V、酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0；反应温度为40～100℃；反应时间为4～24h；所述溶剂1”选自甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种；
步骤(2)中，使用酸脱除Boc保护基，所述酸选自三氟乙酸、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸中的一种或多种；化合物XII、酸的投料摩尔比为1:4～30；反应温度为10～50℃；反应时间为1～12h；所述溶剂2”选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；
步骤(3)中，所述取代反应在碱和溶剂3”中进行，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种或多种；化合物IX、化合物XIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.3:1.5～3；反应温度为80～120℃；反应时间为10～24h；所述溶剂3”选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲基异丁基酮中的一种或多种；
步骤(4)中，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝的一种或多种；化合物XIV与还原剂的投料摩尔比为1:1.0～4.0；反应温度为-20～70℃；反应时间为2～20h；所述溶剂4”选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氧六环、甲苯中的一种或几种；以及
步骤(5)中，所述与丙烯酰氯反应在碱和溶剂5”中进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.2～2；反应温度为-10～40℃；反应时间为1～10h，所述溶剂5”选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种，
优选地，步骤(1)中，金属催化剂为钯碳或氢氧化钯碳；添加剂为醋酸；溶剂1”为乙醇；化合物V、金属催化剂质量比为1:0.05～0.1；化合物V、醋酸的投料摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为50～70℃；反应时间为6～16h；
步骤(2)中，酸为盐酸、盐酸乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂2”为二氧六环；化合物XII、酸的投料摩尔比为1:4～10；反应温度为20～30℃；反应时间为2～6h；
步骤(3)中，碱选自碳酸钾、三乙胺中的一种或两种；溶剂3”为水、甲基异丁基酮中的一种或两种；化合物IX、化合物XIII、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.1:2～3；反应温度为80～100℃；反应时间为16～23h；
步骤(4)中，还原剂选自硼烷四氢呋喃、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠中的一种或两种；溶剂4”为四氢呋喃；化合物XIV与还原剂的投料摩尔比为1:1.1～4.0；反应温度为0～70℃；反应时间为2～10h；以及
步骤(5)中，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺中的一种或两种；溶剂5”为四氢呋喃；化合物XI、丙烯酰氯、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5；反应温度为0～30℃；反应时间为1～5h。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物V、加或不加添加剂，和溶剂1”混合，加入金属催化剂进行氢化反应，反应结束后过滤，浓缩，得到式XII化合物；
(2)将化合物XII和溶剂2”混合，加入酸反应，反应结束后浓缩，得到式XIII化合物；
(3)将化合物XIII、化合物IX、溶剂3”和碱混合，升温反应，反应结束后冷却，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆纯化得到式XIV化合物；
(4)将化合物XIV和溶剂4”混合，加入还原剂反应，反应结束后淬灭，萃取，分液，浓缩，柱层析纯化得到式XI化合物；
(5)将化合物XI、溶剂5”、丙烯酰氯和碱混合反应，反应结束后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到利特昔替尼。
11.一种下式V、VI、VII、VIII、X、XII、XIII、XIV所示的化合物及其盐，
在式V-VIII和X中，R、R1、R2定义分别同权利要求1中所定义。
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