CN104557858A - 一种泊利度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊利度胺的制备方法，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物在钯碳的催化下，与氢气进行如下所示的还原反应；其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。发明的制备方法中，收率高，溶剂用量少，纯度高，同时适应工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种泊利度胺的制备方法。
背景技术
泊利度胺，英文名称为Pomalidomide，化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式如下：
泊利度胺最初由Celgene公司研发的新型免疫调节剂，泊利度胺是沙利度胺（thalidomide）的衍生物，可调节T细胞并抑制其增殖，发挥免疫调节作用；通过激活自然杀伤（natural killer）细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。
美国专利号6,395,754和5,635,517公开了合成未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮化合物的方法。尽管这两篇专利中提到1,4-二噁烷作为溶剂可以用于制备未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物，但是转化率不高，且溶剂量很大，约为原料的200倍，不适用于工业生产。
在CN101253163中公开的合成未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮化合物方法中，在还原步骤使用丙酮作为溶剂，但溶剂量也较大，且钯碳使用量较多，也不适用于工业生产。
在US2006/002503中公开的合成未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮化合物方法中，在还原步骤使用了N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应杂质较多，反应选择性不高，后处理较繁琐，收率不高，纯度也不高，也不适用于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的泊利度胺制备方法中，杂质多、收率低、溶剂用量大、纯度低和不适应工业化大生产的缺陷而提供了一种泊利度胺的制备方法。本发明的制备方法中，收率高，溶剂用量少，纯度高同时适应工业化大生产。
在US2006/002503中公开的合成未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮化合物方法中，由于N,N-二甲基甲酰胺具有甲酰基的活性基团，在主产物还原的过程中，N,N-二甲基甲酰胺中的甲酰基也被还原为羟甲基，产生杂质，同时实验证实，即在以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，反应液纯度为81%，有杂质产生。
本发明提供了一种如式Ⅰ所示的泊利度胺的制备方法，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，在钯碳的催化下，将如式Ⅱ所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应；
其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。
所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比较佳地为1:1～100:1，更佳地为1:1～20:1，最佳地为1:1～10:1。
所述的醇类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为碳链长度为C1～C4的烷基醇（优选一元醇）。所述的碳链长度为C1～C4的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，更佳地为乙醇。所述的酮类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为丙酮、甲基乙基酮或N-甲基吡咯烷酮，更佳地为丙酮。
所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为10～30mL/g，更佳地为15～25mL/g。N,N-二甲基乙酰胺与醇类溶剂的混合溶剂，或N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为20～30mL/g，更佳地为21～24mL/g。N,N-二甲基乙酰胺与酮类溶剂的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为15～30mL/g，更佳地为20～28mL/g。
所述的钯碳可以为本领域中常规市售钯碳试剂，较佳地为质量百分比为5%～10%的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述钯碳的用量较佳地为所述的式Ⅱ所示化合物质量的2%～8%。
所述还原反应的压力可为本领域此类还原反应常规的压力，较佳地为0.35Mpa～0.45Mpa。所述的还原反应的温度可为本领域此类还原反应常规的温度，较佳地为30～50℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以式Ⅱ所示化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为5～7小时，更佳地为6～7小时。
所述的还原反应结束后，较佳地，还包括下列步骤：将还原反应的反应液过滤，得滤液；将所得的滤液浓缩，得浓缩物；浓缩物用水打浆过夜，制得如式Ⅰ所示化合物。
所述的如式Ⅰ所示化合物，较佳地，进行纯化。所述的纯化的方法和条件可采用本领域常规的纯化方法和条件，较佳地为重结晶。所述重结晶的条件较佳地包括以下步骤：将所述的如式Ⅰ所示化合物与混合溶剂混合，过滤，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。
其中，所述的重结晶方法，较佳地，包括下列步骤：将如式Ⅰ所示化合物与混合溶剂混合后，于60～70℃下再与活性炭混合，热过滤，析晶。
所述的酰胺类溶剂与水的体积比较佳地为6:1～8:1；所述的酮类溶剂与水的体积比较佳地为1:1～1:2。
所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基乙酰胺。所述的酮类溶剂较佳地为N-甲基吡咯烷酮。
在所述的重结晶方法中，所述的混合的温度可为本领域混合常规的温度，较佳地为60～80℃，更佳地为65～70℃。所述的混合的时间可为本领域混合常规的时间，得到均一澄清的溶液即可，较佳地为0.5h～2h，更佳地为1h～2h。所述的析晶的温度可为本领域析晶常规的温度，较佳地为-10～30℃，更佳地为-10～0℃。所述的析晶的时间可为本领域析晶常规的时间，较佳地为1h～12h，更佳地为2h～6h。
所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的如式Ⅰ所示化合物的体积质量比较佳地为20～30mL/g，较佳地为22～28mL/g。所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的如式Ⅰ所示化合物的体积质量比较佳地为15～25mL/g，较佳地为17～22mL/g。
所述的活性炭可为本领域本领域中常规市售活性炭试剂，较佳地为气相色谱GC26～35目的活性炭。所述的活性炭的用量可为本领域重结晶脱色常规的用量，较佳地为所述的如式Ⅰ所示化合物质量的3%～10%，更佳地为5%～8%。
所述的热过滤较佳地为重结晶结束后，在以重结晶体系不析出泊利度胺固体的情况下进行过滤。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法中，收率高，溶剂用量少，纯度高，同时适应工业化大生产。本发明的制备方法中，所得到的目标化合物的纯度在99%以上，收率在70%以上。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例14-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合加入50mL的N,N-二甲基乙酰胺中，然后在0.45Mpa下于30℃进行加氢反应，历时7小时，过滤除掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，将浓缩物用水打浆过夜，得到黄色固体3.6g，即目标化合物。收率80%，HPLC测得纯度为99.4%，熔点：236～238℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),7.42-7.47(m,1H),6.92-7.00(m,2H),6.52(s,2H),2.55-2.71(m,3H),1.88-2.05(m,4H).
实施例24-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合加入150mL的N,N-二甲基乙酰胺和乙醇的混合溶剂（体积比为1:1）中，然后在0.4Mpa下于50℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，浓缩物用水打浆过夜，得3.4g黄色固体，即目标化合物。收率75%，HPLC测得纯度为99%。核磁数据同实施例1。
实施例34-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.1g混合加入105mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（体积比20:1）中，然后在0.4Mpa于40℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，将浓缩物用水打浆过夜，得3.2g黄色固体，即目标化化合物。收率71%，HPLC测得纯度为99.2%。核磁数据同实施例1。
实施例44-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.25g混合加入125mL的N,N-二甲基乙酰胺和丙酮（体积比1:1）的混合溶剂中，然后在0.4Mpa于35℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，将浓缩物用水打浆过夜，得3.2g黄色固体，即目标化合物。收率71%，HPLC测得纯度为98.7%。核磁数据同实施例1。
实施例54-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合加入150mL的N,N-二甲基乙酰胺和乙醇的混合溶剂（体积比为10:1）中，然后在0.4Mpa下于50℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，浓缩物用水打浆过夜，得3.4g黄色固体，即目标化合物。收率75%，HPLC测得纯度为99%。核磁数据同实施例1。
实施例64-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合加入110mL的N,N-二甲基乙酰胺和丙醇的混合溶剂（体积比为10:1）中，然后在0.4Mpa下于50℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，浓缩物用水打浆过夜，得3.4g黄色固体，即目标化合物。收率75%，HPLC测得纯度为99%。核磁数据同实施例1。
实施例74-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.1g混合加入125mL的N,N-二甲基乙酰胺和甲基乙基酮的混合溶剂（体积比10:1）中，然后在0.4Mpa于40℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，将浓缩物用水打浆过夜，得3.2g黄色固体，即目标化化合物。收率71%，HPLC测得纯度为99.2%。核磁数据同实施例1。
实施例84-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.25g混合加入125mL的N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮（体积比10:1）的混合溶剂中，然后在0.4Mpa于35℃下进行加氢反应，历时7小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，将浓缩物用水打浆过夜，得3.2g黄色固体，即目标化合物。收率71%，HPLC测得纯度为98.7%。核磁数据同实施例1。
实施例94-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例1中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入30mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例104-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例1中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入15mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:3），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.5%。
实施例114-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例2中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入30mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为7:1）及0.12g活性炭，加热至70℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至0℃，析晶6h～12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.1%。
实施例124-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例3中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入25mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为8:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例134-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例4中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入35mL的N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂（N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为6:1）及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例144-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例5中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入15mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:1），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
实施例154-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例6中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入12mL的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:2），加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为99.9%。
对比实施例14-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10%的钯碳0.4g混合加入70mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后在0.4Mpa下于40℃进行加氢反应，历时6小时，过滤掉催化剂，将滤液在真空下浓缩，浓缩物用水打浆过夜，得3.4g黄绿色固体，收率75%，HPLC测得纯度为81%。
对比实施例24-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的纯化
将实施例1中的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮1g，加入40ml的N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂（N-甲基吡咯烷酮和水体积比为4:1）及0.08g活性炭，加热至90℃溶解2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15mL水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。HPLC测得纯度为98.5%。
Claims (11)
1.一种如式Ⅰ所示的泊利度胺的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，在钯碳的催化下，将如式Ⅱ所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应；
其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比为1:1～100:1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比为1:1～20:1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比为1:1～10:1。
5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇；所述的酮类溶剂为丙酮，甲基乙基酮或N-甲基吡咯烷酮。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碳链长度为C1～C4的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
7.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的N,N-二甲基乙酰胺与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比为10～30mL/g；N,N-二甲基乙酰胺与醇类溶剂的混合溶剂，或N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比为20～30mL/g；N,N-二甲基乙酰胺与酮类溶剂的混合溶剂的用量与所述的式Ⅱ所示化合物的体积质量比为15～25mL/g。
8.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的钯碳为质量百分比为5%～10%的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比；所述钯碳的用量为所述的式Ⅱ所示化合物质量的2%～8%。
9.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的压力为0.35Mpa～0.45Mpa；所述的还原反应的温度为30～50℃。
10.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括下列步骤：将制得如式Ⅰ所示的化合物进行纯化；所述的纯化的方法包括以下步骤：将所述的如式Ⅰ所示化合物与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的纯化方法中，所述的混合的温度为60～80℃；所述的混合的时间为0.5h～2h；所述的析晶的温度为-10～30℃；所述的析晶的时间为1h～12h；所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的如式Ⅰ所示的化合物的体积质量比为20～30mL/g；或，所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的如式Ⅰ所示的化合物的体积质量比为15～25mL/g。
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