CN104876812A - 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 - Google Patents
制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104876812A CN104876812A CN201510258464.7A CN201510258464A CN104876812A CN 104876812 A CN104876812 A CN 104876812A CN 201510258464 A CN201510258464 A CN 201510258464A CN 104876812 A CN104876812 A CN 104876812A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- naphthalenone
- dihydro
- stirring
- crystallizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1c(C(CC2)c3ccccc3C2=O)cccc1* Chemical compound Cc1c(C(CC2)c3ccccc3C2=O)cccc1* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/22—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of other functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法。本发明提供了一种精制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的方法，所得产物中含杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮小于0.1%。本发明还涉及从母液中制备异构体杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的方法。
Description
技术领域
本发明涉及5-羟色胺再摄取抑制剂盐酸舍曲林的中间体及杂质的制备方法。
背景技术
盐酸舍曲林是由辉瑞开发的一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。
盐酸舍曲林，化学名为（1S,4S）-4-(2，3-二氯苯基) -1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，结构式如式I所示：
。
EP30081中公开了4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）制备盐酸舍曲林的方法。4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）与一甲胺在一种脱水剂作用下生成亚胺（Ⅲ）。亚胺（Ⅲ）在Pd/C催化下，氢化反应得到顺式为主的化合物Ⅳ，再经过拆分、成盐得到盐酸舍曲林。合成路线如下所示：
。
US5019655公开了一步法合成4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）的方法，即1-萘酚和邻二氯苯与在路易斯酸如三氯化铝催化反应、水解得到，收率61%，CGL纯度98~99%。该方法所用原料便宜易得、操作简单、收率较高。
但WO9815516重复了US5019655的方法，分析发现产物4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中含有5%的异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V），该异构体可以与甲胺反应，经过氢化还原步骤得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI），该杂质在成品中难以精制合格，因此必须控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）的含量。
WO9815516提供了一种精制方法，该方法将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）用极性溶剂（如甲醇）和非极性溶剂（如正己烷）各精制一次，可以将4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.5%以下，但0.5%的杂质含量仍不能很好地满足要求生产要求。
WO03099761重复US5019655，认为根据US5019655的方法很难获得纯度超过95%的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）。WO03099761同时提供了一种精制方法，该方法将Ⅱ的粗品溶解于6倍溶剂量的丙酮，加入8%活性炭，回流10min后热过滤，丙酮蒸干；然后加入6倍溶剂量96%乙醇，回流溶清，冷却至60℃投入晶种，静置析晶6h，过滤得到产物；再将部分粗产物投入上述母液中，重复上述结晶方法；合成两次产物并干燥。然后再用96%乙醇重复上述重结晶2次，可以将异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.16%。该方法获得的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）可以满足生产要求，但是需要3次重结晶操作，操作繁琐，且溶剂用量太大。
发明内容
本发明提供了一种简单有效的精制方法，可以很好地控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的质量，降低异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）杂质含量，从而保证盐酸舍曲林成品质量合格。
本发明提供的制备4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的方法，包括：将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）粗品溶解于酮类溶剂中，加热溶清，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）精制品；
可选择地，对上述滤液减压浓缩除去部分溶剂，缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶，过滤得到剩下的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）精制品；
两次结晶得到的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）经过检测含异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量小于0.1%。
本发明所述的酮类溶剂优先为甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮或丁酮；酮类溶剂的使用量相对于4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮为4~6ml/g；搅拌析晶的时间优选为6-8小时。
本发明所述的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）粗品可由以下步骤得到：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用甲醇溶液溶解，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的粗品。
本发明提供的制备4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的方法，溶剂用量小，溶剂回收方便，产品收率高，杂质Ⅴ小于0.1%。
本发明的第二个方面提供一种制备异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）的方法，包括：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用丙酮、甲醇或乙醇进行溶解，过滤收集母液；将母液蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）。
该异构体与甲胺醇溶液发生氨化反应、再经还原得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI）。
本发明提供的2,3-二氯异构体舍曲林（VI）的HPLC纯度大于98%，可以用作盐酸舍曲林杂质检测的对照品。
具体实施方式
实施例1：4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮合成
在反应瓶中加入邻二氯苯50ml，无水三氯化铝16.7g，搅拌溶解，加入1-萘酚7.2g，缓慢升温至65℃，搅拌反应5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯50ml和冰水80ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入50ml甲醇，加入0.6g活性炭，回流搅拌30min，热过滤，滤液冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml甲醇淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品，收率64%。
在反应瓶中加入4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品10.0g，丙酮40ml，加热回流溶清，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮5.6g。滤液减压浓缩至20ml，加热回流30min，于1h内缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml丙酮淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮1.8g。总收率74%，异构体杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量0.06%。
实施例2：4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮合成
在反应瓶中加入邻二氯苯50ml，无水三氯化铝16.7g，搅拌溶解，加入1-萘酚7.2g，缓慢升温至65℃，搅拌反应5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯50ml和冰水80ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入50ml甲醇，加入0.6g活性炭，回流搅拌30min，热过滤，滤液冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品，收率64%。
在反应瓶中加入4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品10.0g，甲基乙基酮60ml，加热溶清，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮6.2g。滤液减压浓缩至40ml，加热回流30min，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml丙酮淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮2.0g，总收率82%。异构体杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量0.08%。
实施例3：4-(2，3-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺合成
在反应瓶中加入邻二氯苯200ml，无水三氯化铝56g，搅拌溶解，加入1-萘酚28.8g，缓慢升温至98℃，搅拌反应1.5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯200ml和冰水300ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入200ml丙酮，加热回流60min，冷却至15℃-25℃，再冷却至0℃-5℃。过滤收集滤液，滤液旋蒸至干得到化合物4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅴ）粗品。HPLC检测II与V比例为2.4:7.6。化合物Ⅴ粗品柱层析分离，用正己烷：乙酸乙酯=8:1洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅴ成品6.2g，HPLC纯度98%。
在反应瓶中加入化合物Ⅴ成品10g，加入甲醇40ml，通入甲胺气8g，加入甲酸0.4ml，室温搅拌反应24h（TLC监控），过滤，所得固体用60ml甲醇重结晶，过滤得到2,3-二氯酮亚胺中间体，收率92%。
在反应瓶中加入10g 2,3-二氯酮亚胺中间体，加入乙醇100ml，搅拌溶解，加入雷尼镍0.48g，通入氢气，保持氢压在0.01~0.10Mpa，保持温度在15℃~30℃，搅拌反应10h，过滤回收催化剂，滤液中加入浓盐酸调节pH至2，搅拌析晶，冷却至0℃-5℃，过滤，所得固体用60ml乙醇重结晶，得到化合物4-(2，3-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺成品，收率95 %。
Claims (8)
1.一种精制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的方法，包括：将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品溶解于酮类溶剂中，加热溶清，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮精制品；可选择地，对上述滤液减压浓缩除去部分溶剂，缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶，过滤得到剩下的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的酮类溶剂选自：甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮或丁酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其中酮类溶剂的使用量相对于4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮为4~6ml/g。
4.根据权利要求1所述的方法，其中搅拌析晶的时间优选为6-8小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品由以下步骤得到：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用甲醇溶液溶解，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的粗品。
6.高纯度的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮，其中含杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮含量小于0.1%。
7.一种制备4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的方法，包括以下步骤：(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；(b)用丙酮、甲醇或乙醇进行溶解，冷却析晶、过滤收集母液；(c)将母液蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮。
8.根据权利要求7所述的方法，进一步将4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮与甲胺醇溶液发生氨化反应、再经还原得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI），式VI结构式如下所示：
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510258464.7A CN104876812B (zh) | 2015-05-20 | 2015-05-20 | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510258464.7A CN104876812B (zh) | 2015-05-20 | 2015-05-20 | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104876812A true CN104876812A (zh) | 2015-09-02 |
| CN104876812B CN104876812B (zh) | 2020-12-08 |
Family
ID=53944532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510258464.7A Active CN104876812B (zh) | 2015-05-20 | 2015-05-20 | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104876812B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115389656A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-25 | 上虞京新药业有限公司 | 一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法 |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003099761A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-12-04 | Stohandl Jiri | Process for the manufacture of sertraline |
| CN103524354A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-22 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种盐酸舍曲林的制备方法 |
-
2015
- 2015-05-20 CN CN201510258464.7A patent/CN104876812B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003099761A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-12-04 | Stohandl Jiri | Process for the manufacture of sertraline |
| CN103524354A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-22 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种盐酸舍曲林的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高绍康: "《大学基础化学实验》", 30 April 2007, 福建科学技术出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
| CN115389656A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-25 | 上虞京新药业有限公司 | 一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104876812B (zh) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105348172A (zh) | (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
| CN104876812A (zh) | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| JP6137185B2 (ja) | （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 | |
| CN114230510B (zh) | 一种受阻胺类化合物的共线生产工艺 | |
| CN106966980B (zh) | 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| CN112679508B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| CN101514163B (zh) | 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺 | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| WO2013153957A1 (ja) | 水素化ビフェノールの製造方法 | |
| CN105085513B (zh) | 一种制备(r)‑3‑奎宁环醇的方法 | |
| CN109651437B (zh) | 一种手性氮磷配体及其制备方法，及一种拆分消旋薄荷醇的方法 | |
| CN112279799B (zh) | 一种萃取结晶制备香料级吲哚的方法 | |
| EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
| US20110054223A1 (en) | Method for Purifying Optically Active 1-(2-Trifluoromethylphenyl)Ethanol | |
| CN111196777A (zh) | 一种布瓦西坦的合成制备 | |
| CN117105949B (zh) | 一种利用熔融结晶制备高纯度光甘草定的方法 | |
| CN100534989C (zh) | (rs)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法 | |
| CN116332852A (zh) | 右美托咪定盐酸盐的制造方法 | |
| CN106957235A (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN109400489B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 | |
| CN1746157A (zh) | 吲哚溶析结晶精制方法 | |
| CN100469759C (zh) | 托瑞米芬的结晶方法 | |
| CN116969857A (zh) | 一种环戊酮肟粗液精制提纯及气相重排制备戊内酰胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |