CN115389656A - 一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析技术领域，涉及一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法。具体地，本发明提供一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法，通过气相色谱直接进样法进行分析，即可完成舍曲林中间体亚胺与杂质的分离测定。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法。
背景技术
抑郁症是世界第四大疾病，严重威胁人类健康，中度以上抑郁发作主要通过药物治疗进行控制，目前盐酸舍曲林是治疗抑郁症较为有效的药物。盐酸舍曲林是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，目前已报道的制备盐酸舍曲林的方法比较多，但工业上主要采用辉瑞公司报道的合成方法，其工艺如下所示。
在该工艺路线中，合成舍曲林中间体亚胺的过程中会引入以下工艺杂质，其结构式如下所示：
杂质的引入最终会影响盐酸舍曲林的质量，通过查阅，还未发现有文献公开报道含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法，实现盐酸舍曲林制备过程中含杂质舍曲林中间体亚胺的快速分离测定，从而提高盐酸舍曲林的质量，所述含杂质舍曲林中间体亚胺中的杂质包括舍曲酮、杂质1、杂质2中的两种或三种以上。
本发明所述舍曲酮、杂质1、杂质2、舍曲林中间体亚胺的结构式分别如下所示：
本发明提供一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法，包括下述步骤：采用气相色谱法对含杂质舍曲林中间体亚胺进行色谱分离检测；
具体地，所述气相色谱条件中使用的色谱柱为(14％-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-1701，60m×320μm×0.25μm。
具体地，所述气相色谱条件中所述气相色谱法中流速为1.0～5.0mL/min，优选地流速为2.0～3.0mL/min。
具体地，所述气相色谱条件中程序升温条件为色谱柱初始温度为200～250℃，维持1min，再以2℃/min速率升至260℃，维持15min，优选地色谱柱初始温度为230℃；
具体地，所述气相色谱条件中分流比为5:1或10:1，优选地分流比为5:1。
具体地，所述气相色谱条件中采用氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为20～30mL/min，优选地为25mL/min。
具体地，所述气相色谱条件中所述气相色谱法中进样口温度为220～280℃，优选地为250℃。
具体地，所述气相色谱条件中所述气相色谱法中进样量为1～3μL，优选地为1μL。
具体地，所述气相色谱条件中所述气相色谱法中载气为惰性气体，优选地为氮气。
本发明中，所述含杂质舍曲林中间体亚胺为通过上述辉瑞公司报道的合成方法所得到的含杂质舍曲林中间体亚胺；或为通过在舍曲林中间体亚胺中添加本发明所述的杂质所形成的含杂质舍曲林中间体亚胺。
本发明的有益效果是：
本发明提供一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法，采用气相直接进样法实现快速分离及检测的目的，通过使用(14％-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷毛细管柱，实现舍曲林中间体亚胺与杂质的有效分离，尤其是舍曲林中间体亚胺与杂质2的有效分离；本发明的色谱分离方法，分离效果好、易于操作，可以进一步地控制/提升盐酸舍曲林原料药及其制剂的质量。
说明书附图
图1为本发明实施例1的气相色谱图。
图2为本发明对比实施例1的气相色谱图。
图3为本发明对比实施例2的气相色谱图。
图4为本发明对比实施例3的气相色谱图。
图5为本发明对比实施例4的气相色谱图。
图6为本发明实施例2的气相色谱图。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
仪器与条件
气相色谱仪：Agilent 7890B
色谱柱：(14％-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-1701，60m×320μm×0.25μm；
流速：2.0～3.0mL/min；
程序升温条件：色谱柱初始温度为230℃，维持1min，再以2℃/min速率升至260℃，维持15min；
分流比：5:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为25mL/min；
进样口温度：250℃；
进样量：1μL；
惰性载气：氮气。
实验步骤：
稀释剂：二氯甲烷
舍曲酮溶液配制：取舍曲酮50mg置于10mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
杂质1溶液配制：取杂质1(10mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
杂质2溶液配制：取杂质2(10mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
系统适应性溶液：舍曲林中间体亚胺100mg置于10mL容量瓶中，先加入上述溶液各1mL(舍曲酮溶液、杂质1溶液、杂质2溶液)，再加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
取系统适应性溶液进气相色谱，采用直接进样法分析，记录气相色谱图，见说明书附图1，所有色谱峰分离度均大于2.0，满足方法要求。
对比实施例1
仪器与条件
气相色谱仪：Agilent 7890B
色谱柱：50％苯基-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-17，30m×530μm×1μm；
流速：3.0mL/min；
程序升温条件：色谱柱初始温度为240℃，维持1min，再以1℃/min速率升至260℃，维持25min；
分流比：10:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为25mL/min；
进样口温度：250℃；
进样量：1μL；
惰性载气：氮气。
实验步骤
稀释剂：二氯甲烷
杂质2溶液配制：取杂质2(20mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
系统适应性溶液配制：舍曲林中间体亚胺100mg置于10mL容量瓶中，先加入上述杂质2溶液2mL，再加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
取系统适应性溶液进气相色谱分析，记录色谱图，见说明书附图2，谱图表明舍曲林中间体亚胺与杂质2的分离度为1.28。
对比实施例2
仪器与条件
气相色谱仪：Agilent 7890B
色谱柱：50％苯基-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-17，30m×530μm×1μm；
流速：3.0mL/min；
程序升温条件：色谱柱初始温度为230℃，维持1min，再以2℃/min速率升至250℃，维持35min，再以10℃/min的速率升至260℃，维持2min；
分流比：10:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为25mL/min；
进样口温度：250℃；
进样量：1μL；
惰性载气：氮气。
实验步骤
稀释剂：二氯甲烷
杂质2溶液配制：取杂质2(20mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
系统适应性溶液配制：舍曲林中间体亚胺100mg置于10mL容量瓶中，先加入上述杂质2溶液2mL，再加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
取系统适应性溶液进气相色谱分析，记录色谱图，见说明书附图3，谱图表明舍曲林中间体亚胺与杂质2的分离度为1.46。
对比实施例3
仪器与条件
气相色谱仪：Agilent 7890B
色谱柱：50％苯基-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-17，30m×530μm×1μm；
流速：2.0mL/min；
程序升温条件：色谱柱初始温度为230℃，维持1min，再以2℃/min速率升至260℃，维持25min；
分流比：10:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为25mL/min；
进样口温度：250℃；
进样量：1μL；
惰性载气：氮气。
实验步骤
稀释剂：二氯甲烷
杂质2溶液配制：取杂质2(20mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
系统适应性溶液配制：舍曲林中间体亚胺100mg置于10mL容量瓶中，先加入上述杂质2溶液2mL，再加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。取系统适应性溶液进气相色谱分析，记录色谱图，见说明书附图4，谱图表明舍曲林中间体亚胺与杂质2的分离度为1.63。
对比实施例4
仪器与条件
气相色谱仪：Agilent 7890B
色谱柱：50％苯基-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-17，30m×530μm×1μm；
流速：1.5mL/min；
程序升温条件：色谱柱初始温度为230℃，维持1min，再以2℃/min速率升至260℃，维持25min；
分流比：10:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为25mL/min；
进样口温度：250℃；
进样量：1μL；
惰性载气：氮气。
实验步骤
稀释剂：二氯甲烷
杂质2溶液配制：取杂质2(20mg)置于100mL容量瓶中，加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
系统适应性溶液配制：舍曲林中间体亚胺100mg置于10mL容量瓶中，先加入上述杂质2溶液2mL，再加稀释剂溶解样品定容至刻度，超声混匀。
取系统适应性溶液进气相色谱分析，记录色谱图，见说明书附图5，谱图表明舍曲林中间体亚胺与杂质2的分离度为1.83。
实施例2样品溶液分析
取含杂质舍曲林中间体亚胺100mg(合成方法所得)，置10mL量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液1μL，按照实施例1进气相色谱分析。记录气相色谱图，见说明书附图6。谱图显示杂质1相对保留时间为14.253min，杂质2相对保留时间为15.243min，原料舍曲酮相对保留时间为15.913min，舍曲林中间体亚胺相对保留时间为16.716min。结果表明该方法能同时定量检测出舍曲林中间体亚胺、舍曲酮、杂质1、杂质2等，并且能够很好的分离。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围，但凡采用等同替换或等效变换形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含杂质舍曲林中间体亚胺的色谱分离方法，其特征在于，包括下述步骤：采用气相色谱法对舍曲林中间体亚胺及工艺杂质进行分离检测；
所述气相色谱法中色谱柱为(14％-氰丙基-苯基)-甲基聚硅氧烷毛细管柱，DB-1701，60m×320μm×0.25μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中流速为1.0～5.0mL/min，优选流速为2.0～3.0mL/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中，程序升温条件中色谱柱初始温度为200～250℃，维持1分钟，再以2℃/min的速率升至260℃，维持15分钟，优选色谱柱初始温度为230℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中分流比为5:1或10:1，优选地为5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中采用氢火焰离子化检测器，温度为280℃，空气流速为400mL/min，氢气流速为45mL/min，尾吹气流速为20-30mL/min，优选地为25mL/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中进样口温度为250℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中进样量为1μL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气相色谱法中的载气为惰性气体，优选地为氮气。
9.根据权利要求1所述的方法，所述含杂质舍曲林中间体亚胺中的杂质包括舍曲酮、杂质1、杂质2中的两种或三种以上；
10.根据权利要求9所述的方法，所述含杂质舍曲林中间体亚胺中的杂质包括舍曲酮、杂质1和杂质2。
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