KR20100138114A - 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함유하는 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 활성 성분으로서 결정형 또는 무정형 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함유하는 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체는 높은 온도와 습도조건에서도 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해도를 갖는다. 또한 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 포함하는 제제는 높은 용출율을 가지므로 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
아데포비어 디피복실, AD, 결정, 무정형, 헵세라, B형 간염, 고체분산체

Description

안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법{Amorphous adefovir dipivoxil solid dispersion having enhanced stability and preparation method thereof}
본 발명은 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil, AD)은 하기 화학식 1의 9-[2-[[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌(9-[2-[[{bis(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)이고, 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가짐으로써 만성 B형 간염 치료제로 잘 알려져 있다.
Figure 112009038334431-PAT00001
상기 아데포비어 디피복실에 대한 종래기술로는 미국등록특허 제4,724,233호, 제4,808,716호, 유럽등록특허 제481214호 등에 비결정형 또는 무정형 아데포비어 디피복실이 개시되어 있으며, 이의 제조방법은 문헌[Starrett at al., J. Med. Chem. (1994), 19:1857-1864]에 개시되어 있다. 그러나 상기 무정형 아데포비어 디피복실은 안정성이 낮아서 용이하게 사용할 수 없는 문제가 있다.
결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약제에 잔류 용매를 적게 함유하며, 결정화를 함으로써 추가적으로 정제(purification) 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
이러한 결정형 화합물은 일반적으로 X선 회절(X-Ray Diffraction, XRD), 시차주사열량법(DSC) 온도 기록도 등에 의해 이들의 특성을 나타낼 수 있다. 결정형 조성물의 특성을 나타내거나 감정하기 위해 일반적으로 이용하는 방법은 XRD이다. 상기 XRD는 물질의 내부 미세구조를 밝히는데 매우 유용한 수단으로, 원자가 규칙 적으로 배열되어 있는 결정체는 원자에 의한 산란 X선의 간섭결과로 특정방향으로 강하게 산란하며, 이를 측정하여 결정구조를 감지할 수 있다. 이때, XRD 피크는 2θ 수치에서 감지되며, 주어진 위치에서 넓은 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이것은 피크가 2θ 수치±0.3에 있는 것을 의미한다.
또한, 결정형 화합물을 감정하기 위한 부가적인 진단 기술로 시차주사열량법(DSC), 융점 측정 및 적외선흡수 분광학(IR)을 선택적으로 사용할 수 있다.
DSC는 그 결정 구조가 변화되거나 융해될 때 결정이 열을 흡수 또는 방출시키는 열 전이 온도를 측정하는 것으로, 다른 결정형인 경우 그들의 전이 온도 프로파일이 다른 것에 기초하여 감지할 수 있다.
IR은 빛에 반응하여 떨림(진동)을 갖는 분자형 작용기를 연결하는 독특한 화학 결합에 의해 야기된 적외선 빛의 흡수를 측정한다.
그러므로 DSC 또는 IR은 결정 화합물을 기술하는데 이용할 수 있는 물리 화학적인 정보를 제공할 수 있다.
이에 아데포비어 디피복실을 결정형으로 제조하려는 연구가 진행되어 왔으며, WO 1999/04774호에서 결정형 아데포비어 디피복실 화합물이 개시되어 있다. 구체적으로 WO 1999/04774호에 개시된 상기 결정형 아데포비어 디피복실은 Cu-Kα 방사선에서 2θ가 약 6.9, 약 11.8, 약 12.7, 약 20.7, 약 21.5, 약 22.5 및 약 23.3인 X선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형 1(무수결정형); 2θ가 약 8.7-8.9, 약 9.6, 약 16.3, 약 18.3, 약 18.9, 약 19.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 22.0, 약 24.3, 약 27.9, 약 30.8 및 약 32.8인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 2(수화형); 2θ가 약 8.1, 약 8.7, 약 14.1, 약 16.5, 약 17.0, 약 19.4, 약 21.1, 약 22.6, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.4 및 약 30.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 3(메탄올 용매화합물형); 및 2θ가 약 9.8, 약 15.2, 약 15.7, 약 18.1, 약 18.3, 약 21.0, 약 26.3 및 약 31.7인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 4(푸마르산염형)를 포함한다. 보통 자연계에서는 결정형 1(무수결정형)이나 결정형 2(수화형)으로 돌아가려는 성질이 있다. 이들 결정형 화합물은 비결정형 또는 무정형 고형물을 메탄올 등의 결정화 용매에 용해시키고 결정을 형성하게 하는 방법으로 제조되며, 이중 결정형 1의 아데포비어 디피복실은 미국식품의약청(FDA)에서 허가받은 만성 B형 간염 치료제인 "헵세라"의 원료로 사용되고 있다.
또한, WO 2004/043972호에서는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 상기 새로운 결정형태를 포함한 조성물 및 상기 결정의 제조방법을 개시하고 있으며, 구체적으로 상기 신규한 결정형의 분말 X선 회절 패턴은 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60, 약 7.28, 약 15.08, 약 17.24 약 17.96, 약 20.12 및 약 22.24에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 상기 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태는 원료 아데포비어 디피복실을 에탄올에 용해시킨 후 스프레이 건조함으로써 제조하였다.
이외에도 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 관련하여, 중국 특허공개 제1470517호에서는 2θ가 약 7.1, 약 15.8, 약 17.36, 약 17.5 및 약 20.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있으며, 중국 특 허공개 제1498890호에서는 2θ가 약 7.3, 약 7.8, 약 10.1, 약 12.3, 약 15.1, 약 16.3, 약 17.2, 약 18.0, 약 20.1, 약 21.3 및 약 22.2인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있다.
그런데, 이러한 결정 형태의 아데포비어 디피복실을 높은 습도 조건에 노출시킨 경우, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이 결정형 전환이 관찰되었으며, 이를 다시 건조하면 추가적인 결정형 전환이 일어남이 관찰되었다.
상이한 결정형태의 약물 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도를 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 화합물 결정의 유동성 및 탄성변형성과 약학적 제제 내에서 상기 결정의 용해속도, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 이러한 차이는 생체 내 투여시 약물의 흡수율을 변화시킬 수 있으며, 상기 약물의 흡수율의 변화는 혈중 내 약물의 농도의 변화를 초래하며 이는 동일한 치료효과를 나타내는데 어려움을 가져올 수 있다.
따라서, 제조 및 저장 중 높은 온도와 습도조건에서도 결정형 변환이 일어나지 않는 안정성을 가지는 아데포비어 디피복실을 선택할 필요가 있다. 또한, 이러한 안정성이 증진된 화합물의 제조에 있어서 재현성과 현장성이 있는 제조방법이 중요하다.
이에, 본 발명자들은 높은 온도와 습도조건에서도 안정성이 높은 새로운 아데포비어 디피복실을 제조하기 위하여 연구하던 중, 고체분산체 제조방법을 통하여 높은 온도와 습도조건에서도 안정성이 높은 무정형의 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 높은 온도와 습도조건에서도 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 제제를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함유하는 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 완전히 용해시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 용액을 건조한 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 혼화하여 용융시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 용융 혼화물을 냉각시킨 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 활성 성분으로서 결정형 또는 무정형 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함유하는 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체는 높은 온도와 습도조건에서도 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해도를 갖는다. 또한 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 포함하는 제제는 높은 용출율을 가지므로 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함유하는 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제공한다.
고체분산체란 많이 들어간 것(분산매질)에 적게 들어간 것(분산체)이 고르게 분산되어 있는 것으로서 분산매질이 고체인 것이다.
본 발명에 사용되는 아데포비어 디피복실은 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물을 사용할 수 있으며, 이는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 친수성 고분자는 상기 아데포비어 디피복실이 완전한 무정형 고체분산체를 이루는데 필수적이다. 즉, 상기 친수성 고분자는 수용성 담체로서 아데포비어 디피복실과 균일한 분포를 이루면서 용해도를 향상시키고, 또한 외부의 온도 및 수분에 의한 아데포비어 디피복실의 열역학적 변형을 최소화시킴으로써 무정형 형태의 안정성을 확보해준다. 따라서 이 친수성 고분자는 아데포비어 디피복실과 완전한 고체분산체를 이루어 X-선 분말 회절 분석에서 회절 피크를 특징적으로 나타내지 않아 무정형을 유지하는데 기여한다.
분쇄하여 얻는 입자와 고체분산체를 비교하여 보면, 분쇄하여 얻는 입자는 수 ㎛ 이하로 분쇄하기가 어려운데 반하여 고체분산체는 분자 단위로 분산된 것이므로 일반적으로 고체분산체의 용해도는 분쇄하여 얻는 입자의 용해도보다 매우 크다. 아데포비어 디피복실은 pH 2.0 액에서 BCS(Biopharmaceutics Classificaton System, FDA)에 근거하였을 때, 높은 용해도(High solubility)를 갖는 약물이다. 따라서 상기 고체분산체는 용해도가 낮은 약물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되므로, 본 발명과 같이 용해도가 높은 아데포비어 디피복실을 고체분산체로 만들 필요성이 없었으며, 실제로 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조한 예는 아직까지 없었다. 그러나, 본 발명자들은 종래 결정형 아데포비어 디피복실이 높은 온도와 습도조건에서 결정형 변환이 일어남으로써 안정성에 문제가 됨을 발견하고, 이를 해결하기 위하여 연구하던 중 수용성 유효성분인 무정형 또는 결정형 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 함께 용해시킨 후 건조하여 제조된 고체분산체가 높은 온도와 습도조건에서도 결정형의 변화 없이 안정한 것을 발견하였다. 상기 고체분산체는 친수성 고분자 매트릭스에 아데포비어 디피복실이 분산되어 있는 것으로, 상기 아데포비어 디피복실은 무정형으로 그 결정형에 변화가 없음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
이때, 상기 친수성 고분자는 메칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 키토산, 알긴산, 카라기난, 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 친수성 고분자면 모두 가능하다.
본 발명에 따른 고체분산체에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자는 다양한 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 아데포비어 디피복실:친수성 고분자=1:0.1~1:10으로 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명은
활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 용매에 완전히 용해시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 용액을 건조한 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법을 제공 한다.
나아가, 본 발명은
활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 혼화하여 용융시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 용융 혼화물을 냉각시킨 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
고체분산체의 제조방법에는 용융(hot melt) 방법, 분무 건조(spraying drying) 방법 등이 있는데, 용융 방법은 주성분과 고분자를 열을 가하면서 혼화한 후 냉각시켜 공융혼합물을 만드는 것이고, 분무 건조 방법은 주성분과 고분자를 용매에 녹인 후 분무건조하여 공융혼합물을 얻는 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물을 사용할 수 있으며, 이는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 친수성 고분자는 메칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 키토산, 알긴산, 카라기난, 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리 에틸렌옥사이드, 포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자는 다양한 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 아데포비어 디피복실:친수성 고분자=1:0.1~1:10으로 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 분무 건조법으로 제조시 상기 용매는 에탄올 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자가 용해된 용액으로부터 통상의 방법에 따라 용매를 제거하여 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조할 수 있다. 이때, 용매의 제거 방법으로는 분무 건조(spray drying) 또는 감압 증발이 바람직하다.
제조된 아데포비어 디피복실 고체분산체는 체를 이용하여 정립하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 아데포비어 디피복실 고체분산체를 포함하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 제제를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 아데포비어 디피복실 고체분산체 내의 아데포비어 디피복실은 X선 회절분석시험 결과 무정형인 것으로 관찰되었고,(도 3, 도 5 참조), 상기 아데포비어 디피복실 고체분산체는 40 ℃, 상대습도 75%에서 2개월간 보관한 후에도 무정형을 유지함으로써, 안정한 것으로 나타났다(도 6 참조). 따라서, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체는 만성 B형 간염 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 유효성분과 함게 투여가능한 유기 또는 무기 담체로서, 고형의 약학적 제제를 위한것, 예를 들면, 부형제, 윤활제, 바인더 및 붕괴제와, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면, 착색제, 감미제 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 부형제는 락토오즈, 당, D-만니톨, D-솔비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 알루미늄-마그네슘 실리케이트 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈쿰 파우더(talcum powder), 실리카겔 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 바인더는 α-전분, 수크로스, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 당, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 아밀로펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 피롤리돈 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 붕괴제는 락토오스, 당, 스타치, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 경질 무수 실리카산, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 착색제는 실용 레드 No.2, 식용 옐로우 No.4, 식용 블루 No.1 및 No.2, 수불용성 염료, 베타-카로텐, 클로로필, 아이론 레드 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 감미제는 사카린 소디움, 포타슘 글리시레티네이트 디베이직(potassium glycyrrhetinate dibasic), 아스파르탐, 스테비오사이드(stevioside) 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투약에 적절한 임의의 경로, 예를 들면 경구투여, 국소투여, 비경구투여, 흡입투여 등의 경로를 편리하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 상기 조성물의 적절한 제형은 정제, 과립제 또는 캅셀이며, 약물은 알약, 정제와 같은 고형의 단위 제형으로 압축되거나, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 후 캅셀로 가공될 수 있다. 상기 조성물의 만성 B형 간염 치료를 위한 제형은 본 발명에 따른 결정성 아데포비어 디피복실을 1~80 mg/unit, 바람직하게는 5~20 mg/unit의 양으로 포함한다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 500±200 ㎍/㎏이며, 바람직하게는 400±100 ㎍/㎏이고, 하루 1회 내지 3회에 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 제조 1
에탄올 용액 200 g에 결정성의 아데포비어 디피복실 20 g과 히드록시프로필메칠셀룰로오스 20 g을 완전히 용해시킨 후, 크로스포비돈 160 g을 가하여 혼합하였다. 혼합물을 건조기에서 60 ℃로 건조감량 2.0% 이하가 될 때까지 건조한 후, 20메쉬 체를 이용하여 정립하였다. 정립물에 스테아르산마그네슘 4 g을 가하고 혼합한 후 타정하였다.
< 실시예 2> 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 제조 2
히드록시프로필메칠셀룰로오스 대신 포비돈 20 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
< 비교예 1> 아데포비어 디피복실을 함유한 기존 정제의 제조 1
실시예 1과 같은 구성성분으로 모든 성분을 칭량한 후 20메쉬 체를 이용하여 사과하였다. 사과물을 혼합한 후 타정하였다.
< 비교예 2> 아데포비어 디피복실을 함유한 기존 정제의 제조 2
실시예 2와 같은 구성성분으로 모든 성분을 칭량한 후 20메쉬 체를 이용하여 사과하였다. 사과물을 혼합한 후 타정하였다.
상기 실시예 1~2 및 비교예 1~2에 사용되는 구성성분의 조성을 표 1에 정리하여 나타내었다.
구성성분 함유량(mg/1정)
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2
아데포비어 디피복실 10 10 10 10
히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 - 10 -
포비돈 - 10 - 10
크로스포비돈 80 80 80 80
스테아르산마그네슘 2 2 2 2
에탄올 100 100 - -
<분석>
제조된 정제에 대하여 X선 회절분석 시험한 결과, 실시예 1 및 2는 도 3에 나타낸 바와 같이 무정형의 아데포비어 디피복실이 관찰되었으나, 비교예 1 및 2는 도 4에 나타낸 바와 같이, 결정성의 아데포비어 디피복실이 관찰되었다.
< 실시예 3~12> 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 제조
하기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이 친수성 고분자만을 변경하여 실시예 1과 동일한 제조방법으로 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제를 제조하였다.
구성성분 함유량(mg/1정)
실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
아데포비어 디피복실 10 10 10 10 10
메칠셀룰로오스 10 - - - -
히드록시메칠셀룰로오스 - 10 - - -
히드록시에칠셀룰로오스 - - 10 - -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - 10 -
카르복시메칠셀룰로오스 - - - - 10
크로스포비돈 80 80 80 80 80
스테아르산마그네슘 2 2 2 2 2
에탄올 100 100 100 100 100
구성성분 함유량(mg/1정)
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
아데포비어 디피복실 10 10 10 10 10
키토산 10 - - - -
알긴산 - 10 - - -
카라기난 - - 10 - -
메타크릴레이트 코폴리머 - - - 10 -
폴리에틸렌옥사이드 - - - - 10
크로스포비돈 80 80 80 80 80
스테아르산마그네슘 2 2 2 2 2
에탄올 100 100 100 100 100
제조된 정제에 대하여 X선 회절분석 시험한 결과, 실시예 3~12는 도 5에 나타낸 바와 같이 무정형의 아데포비어 디피복실이 관찰되었다.
< 실시예 13~16> 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 제조
하기 표 4에 나타낸 바와 같이 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 양만 변경하여 실시예 1과 동일한 제조방법으로 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제를 제조하였다.
구성성분 함유량(mg/1정)
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
아데포비어 디피복실 10 10 10 10
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2.5 5 7.5 20
크로스포비돈 80 80 80 80
스테아르산마그네슘 2 2 2 2
에탄올 100 100 100 100
< 실시예 17~20> 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 제조
하기 표 5에 나타낸 바와 같이 포비돈의 양만 변경하여 실시예 1과 동일한 제조방법으로 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제를 제조하였다.
구성성분 함유량(mg/1정)
실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
아데포비어 디피복실 10 10 10 10
포비돈 2.5 5 7.5 20
크로스포비돈 80 80 80 80
스테아르산마그네슘 2 2 2 2
에탄올 100 100 100 100
< 실험예 1> 결정형 아데포비어 디피복실의 결정형 전환 시험
(1) 시판제제의 결정형 전환
결정형 1의 아데포비어 디피복실을 갖는 시판되는 "헵세라" 제제를 40 ℃, 상대습도 75%에서 3일간 보관한 후 X선 회절분석시험을 하였다. 이후 상기 제제를 60 ℃에서 건조시킨 후 다시 X선 회절분석시험을 하였다.
시험결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 (a)는 시판제제의 X선 회절 스펙트럼, (b)는 상기 시판제제를 높은 습도에 방치한 경우의 X선 회절 스펙트럼, (c)는 상기 높은 습도에 방치한 시판제제를 다시 건조시킬 경우의 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 시판제제를 높은 습도에 방치할 경우, 결정형 1의 X선 회절 피크인 6.9˚ 피크가 사라지고, 결정형 2의 X선 회절 피크인 24.3˚가 생성되는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 높은 습도에 방치한 시판제제를 다시 건조시킬 경우 결정형 1의 X선 회절 피크인 6.9˚ 피크가 생성되고, 결정형 2의 X선 회절 피크인 32.8˚ 피크가 사라지는 것을 알 수 있다. 따라서 시판제제 중의 아데포비어 디피복실이 보관 조건에 따라 결정형이 전환되는 것을 알 수 있다.
(2) 신규결정성 아데포비어 디피복실의 결정형 전환
시판제제와 다른 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실(이하, 신규결정성 아데포비어 디피복실)을 가지고, (1)과 동일한 방법으로 40 ℃, 상대습도 75%에서 3일간 보관한 후 X선 회절분석시험을 하였다. 이후 상기 신규결정성 아데포비어 디피복실을 60 ℃에서 건조시킨 후 다시 X선 회절분석시험을 하였다.
시험결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 (a)는 신규결정성 아데포비어 디피복실의 X선 회절 스펙트럼, (b)는 상기 신규결정성 아데포비어 디피복실을 높은 습도에 방치한 경우의 X선 회절 스펙트럼, (c)는 상기 높은 습도에 방치한 신규결정성 아데포비어 디피복실을 다시 건조시킬 경우의 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 시판제제를 높은 습도에 방치할 경우, 신규결정형의 X선 회절 피크인 6.4, 13.5˚ 피크가 사라지고, 결정형 2의 X선 회절 피크인 16.3, 24.3˚가 생성되는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 높은 습도에 방치한 시판제제를 다시 건조시킬 경우, 신규결정형의 X선 회절 피크인 6.4, 13.5˚ 피크 및 결정형 1의 X선 회절 피크인 6.9˚ 피크가 생성되었다. 따라서 결정형이 다른 아데포비어 디피복실의 경우에도 보관 조건에 따라 결정형이 전환되는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 안정성 시험
본 발명에 따라 제조된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 안정성을 알아보기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.
실시예 1,2, 13~20에서 제조된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제를 40 ℃, 상대습도 75%에서 2개월 동안 보관한 후, X선 회절분석시험을 하였다.
분석결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 높은 습도에서 2개월간 보관한 후에도 본 발명에 따른 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 함유한 정제의 아데포비어 디피복실은 무정형을 유지함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체는 높은 습도에서 장기간 보관할 때에도 결정형의 변환이 이루어지지 않아 안정성이 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 용해도 시험
본 발명에 따른 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체의 용해도를 알아보기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.
(1) 표준액 제조
아데포비어 디피복실 표준품 50 mg을 정확히 취하여 50 ml 용량 플라스크에 넣고 pH 3.0 인산염완충액(대한약전 9개정):아세토니트릴(1:4) 혼합액으로 용해한 후 표선하였다.
(2) 검액 제조
시판제제(헵세라) 또는 실시예 1, 2, 13~20에서 제조된 아데포비어 디피복실 고체분산체 1 g을 정확히 취해 10 ml 용량 플라스크에 넣고 pH 7.2 인산염완충액(미국약전 30개정)으로 표선한 후 37 ℃ 수욕상에서 12시간 동안 방치하였다. 이를 붕해시험법 제1액(대한약전 9개정)으로 10배 희석하였다.
(3) 정량분석
상기 (1) 및 (2)에서 제조된 표준액과 검액에 대하여 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 하기와 같은 조건으로 정량분석하여 용해도를 계산하였다.
- 검출기: 자외부흡광광도계(파장: 260 nm)
- 칼럼: Altech Mixed Mode Anion Exchange C8, 7 ㎛, 250 mm×4.6 mm
- 이동상: 인산염 완충액(pH 6.0)과 아세토니트릴 혼합액(6:4)
- 유속: 1.2 ml/min
분석결과를 표 6에 나타내었다.
구분 용해도 (mg/ml)
시판제제 0.37
실시예 1 1.18
실시예 2 0.75
실시예 13 1.31
실시예 14 1.24
실시예 15 1.05
실시예 16 1.88
실시예 17 0.75
실시예 18 0.68
실시예 19 0.86
실시예 20 0.82
표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체는 시판제제보다 용해도가 2배 이상 높아졌음을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 정제의 제조
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상시의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
도 1은 높은 습도에서 보관시 시판제제의 결정형 변환을 나타내는 X선 회절 그래프이다((a) 시판제제의 아데포비어 디피복실, (b) 높은 습도에 보관시, (c) 건조시).
도 2는 높은 습도에서 보관시 다른 결정형의 아데포비어 디피복실의 결정형 변환을 나타내는 X선 회절 그래프이다((a) 다른 결정형의 아데포비어 디피복실, (b) 높은 습도에 보관시, (c) 건조시).
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 2에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체의 X선 회절 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체의 X선 회절 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3~12에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체의 X선 회절 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 아데포비어 디피복실 고체분산체의 높은 습도에 보관 후 X선 회절 그래프이다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자로 구성되는 안정성이 향상된 아데포비어 디피복실 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 고체분산체 내에서 결정형 전환이 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 무정형인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체.
  4. 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 용매에 완전히 용해시키는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 용액을 건조한 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  6. 활성 성분으로서 아데포비어 디피복실과 친수성 고분자를 혼화하여 용융시키는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 용융 혼화물을 냉각시킨 후, 정립하여 고체분산체를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  7. 제4항 또는 제6항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 무정형 또는 결정형인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결정형은 결정형 1(무수결정형), 결정형 2(수화형), 결정형 3(메탄올 용매화합물형) 또는 결정형 4(푸마르산염형)인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  9. 제4항 또는 제6항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 키토산, 알긴산, 카라기난, 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 포비돈인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 고체분산체의 제조방법.
  11. 제1항의 아데포비어 디피복실 고체분산체를 포함하는 경구용 고형제.
  12. 제1항의 아데포비어 디피복실 고체분산체를 포함하는 만성 B형 간염 치료용 경구용 고형제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 경구용 고형제는 과립제 또는 정제인 것 을 특징으로 하는 경구용 고형제.
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