PL178505B1

PL178505B1 - Kompozycja farmaceutyczna z nebiwololem

Info

Publication number: PL178505B1
Application number: PL95315973A
Authority: PL
Inventors: Eugeen M.J. Jans; Guido F. Smans; Paul M.V. Gilis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-02-17
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 2000-05-31
Also published as: SK105896A3; HU9602272D0; RU2137473C1; CN1140991A; DE69525241D1; AU1706895A; DE69525241T2; NZ279822A; US5759580A; PT744946E; SG47487A1; HUT75332A; EP0744946B1; MX9603314A; FI117888B; FI963227A0; CZ234696A3; ATE212547T1; NO963439L; BR9506828A

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna z nebiwololem lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sola jako substancja aktywna, zawierajaca farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, korzystnie w postaci z której po 45 minutach uwalnia sie 75% substancji aktywnej, znamienna tym, ze zawiera substancje aktywna w mikronizowanej postaci stalej i srodek zwilzajacy, przy czym stosunek wagowy srodka zwilzajacego do substancji aktywnej wynosi 0,025 :0,5. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna z nebiwolołem lub jego farmaceutycznie dopuszczalnasoląjako substanccąaktywną, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, korzystnie w postaci z której po 45 minutach uwalnia się 75% substancji aktywnej. Farmaceutycznie dopuszczalną sól nebiwololu korzystnie stanowi jego sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.

Nebiwolol jest związkiem o ogólnej nazwie (±)-[R*[S*[S*-(S*)]]]-oc,of-[iminobis(metyleno)bis-(6-fluoro-3.4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanolu|. Wzór (I) przedstawia ogólną strukturę nebiwololu. W strukturze wzoru (I) występują cztery centra izomerii przestrzennej, z których każde oznaczone jest gwiazdką.

178 505

OH

:h-ch₂-nh-ch-ch

(I)

Nebiwolol jest mieszaniną równych ilości dwóch enancjomerów·'. posiadających odpowiednio konfigurację SRRR i konfigurację RSSS. Nebiwolol o konfiguracji SRRR określany jest jako SR3-nebiwolol (d-nebiwolol). natomiast w przypadku konfiguracji RSSS określany jest jako RS3-nebiwolol (1-nebiwolol). SR3-nebiwolol jest potencjalnym i selektywnym antagonistą Pj-adrenergicznym. zarówno in vitro jak i i i v/vo.Nebiwolol można awróónić sppśśód imnch antagonistów β-adrenergicznych. ponieważ ostro obniża ciśnienie krwi u szczurów z samorzutnie wywołanym nadciśnieniem. obniża całkowity naczyniowy opór obwodowy i powiększa pojemność wyrzutową serca u znieczulonych psów. Te efekty hemodynamiczne można w dużej mierze przypisać RS3-aebćwololowi. Odkryto także. że RS3-aebiwolol działa silniej od szeregu środków przbciwaadciśnieniśwyhh, takich jak ntbnolol, propranolol. prazosin. hydralazyna i co jest interesujące także od jego własnego bnancjombru. to jest od SR3-nbbiwolślu. Szereg badań klinicznych wykazało także potencjał leczniczy nebiwololu. jako βι-selektywnego β-blokera i środka przeciwnadciśnieniowego.

W europejskim opisie patentowym numer 0145067. ujawnia się ogólnie pochodne 2,2'-iminobisbtanołu, użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń wieńcowego układu naczyniowego. W europejskim opisie patentowym numer 0334429. ujawnia się pochodne [iminobismetylenś]bis[3,4-dihydro-2H-1-beazśpiranś-2-metaaolu]. wliczając w to nebiwolol.

Nebiwolol można otrzymywać zgodnie ze sposobem ujawnionym w europejskim opisie patentowym numer 0145067 i bardziej szczegółowo w europejskim opisie patentowym numer 0334429. Nebiwolol ma właściwości zasadowe i może zostać przekształcony w postaci soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. na drodze traktowania odpowiednimi kwasami. Do odpowiednich kwasów zalicza się. na przykład: kwasy nieorganiczne. takie jak kwas chlorowcowodorowy. na przykład kwas chlorowodorowy. kwas bromowodorowy i tym podobne oraz kwas siarkowy. kwas azotowy. kwas fosforowy; kwasy organiczne. takie jak na przykład kwas octowy. kwas propionowy. kwas hydroksyoctowy. kwas 2-hydrśksrprśpionowy, kwas 2-śksopropionowy. kwas etanodiowy. kwas propanodiowy. kwas butanodiowy. kwas (Z)-2-butenodiowy. kwas (Ej^-butenodiowy. kwas 2-hydrśksybutnnśdiowy. kwas 2.3-dihydroksybutanodiowy. kwas 2-hydroksy-1.2,3-propanotrikarboksrlowy. kwas metnnosulfśnśwy. kwas etanosulfonowy. kwas benzbnosulfonowy. kwas 4-mbtrlobbnzenosulfonowy. kwas cykloheksaaosulfoamćdowy. kwas 2-hydroksybe^oes^owy. kwas 4-amiao-2-hydroksrbeaLZoesowy i tym podobne. Zgodnie z tym wynalazkiem, korzystną solą addycyjną z kwasem jest sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym.

Kompozycja farmaceutyczna z nebiwololem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą jako substancją aktywną. zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. korzystnie w postaci z której po 45 minutach uwalnia się 75% substancji aktywnej. według wynalazku zawiera substancję aktywna w mćkóonizownabj postaci stałej i środek zwilżający. przy czym stosunek wagowy środka zwilżającego do substancji aktywnej wynosi 0.025 : 0.5.

Kompozycja według wynalazku korzystnie jest kompozycja w postaci stałej.

Kompozycji według wynalazku jako substancję aktywną zawiera mikronizowaną postać chlorowodorku nebiwololu. a zwłaszcza chlorowodorek nebiwololu w postaci mikronizśwnaej o powierzchni właściwej wynoszącej co najmniej 23 x 103 cm²/g (2.3 x 103 m²/kg).

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera od 1 % do 4% chlorowodorku nebiwololu w postaci mikronizowanej.

Kompozycja według wynalazku korzystnie jako środek zwilżający zawiera monooleinian polioksretylenownaego a^ydrosorbitu.

178 505

Szczególnie korzystną postacią kompozycji wynalazku jest tabletka, a zwłaszcza tabletka o następującym, rzeczywistym składzie:

chlorowodorek nebiwololu	2,40%
laktoza	61,6%
skrobia kukurydziana	20,0%
sól sodowa karboksymetylocelulozy	6,00%
bezwodna krzemionka koloidalna	0,26%
stearynian magnezu	0,50%
hydroksypropylometyloceluloza typu 2910,
której 2% roztwór wykazuje lepkość 15 mPa x s	2,00%
monooleinian polioksyetylenowanego (20)
anhydrosorbitu	0,20%
celuloza mikrokrystaliczna	7,00%
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, kompozycje farmaceutyczne są stałymi lub półstałymi

kompozycjami farmaceutycznymi. Interesującymi, stałymi kompozycjami farmaceutycznymi są na przykład proszki, pigułki, kapsułki tabletki i tym podobne. Określenie „półstała kompozycja farmaceutyczna”, dotyczy kompozycji farmaceutycznych składających się w znacznej mierze ze stałego składnika aktywnego rozproszonego w substancji pomocniczej o wysokiej lepkości. Do interesujących, półstałych kompozycji farmaceutycznych zalicza się na przykład czopki, kremy, żele, maści.

Interesującą, stałą kompozycja farmaceuty cznąjest postać leku w dawce jednostkowej, to jest postać leku w dawce niepodzielnej.

Zgodnie z obecnym wynalazkiem, korzystną dawką stałej postaci leku jest tabletka. Specjaliści muszą brać pod uwagę właściwości tabletek gdy opracowują kompozycję. Charakterystycznymi właściwościami tabletek są kształt, czas rozpadu i szczególnie twardość.

Podawanie doustne stanowi zwykle korzystną drogę podawania leków; ponieważ droga ta jest szczególnie dogodna dla pacjentów i przez nich akceptowana. Jednakże, wytwarzanie stałych postaci leku w dawkach do podawania doustnego, charakteryzujących się wszystkimi poprawnymi parametrami, może stanowić dla specjalistów opracowujących kompozycje farmaceutyczne poważny problem. Aby substancja była skuteczna, musi ona osiągnąć odpowiednie stężenie we krwi pacjenta, w akceptowalnym czasie po przyjęciu. Innymi słowy substancja musi posiadać akceptowalnąbiodostępność. Bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na biodostępność substancji po przyjęciu doustnym jest uwalnianie substancji aktywnej, to jest szybkość rozpuszczania substancji, szczególnie w płynie żołądkowym. Stwierdzono, że uwalnianie substancji aktywnej dla stałej postaci leku według obecnego wynalazku, winno wynosić co najmniej 75% ilości w czasie 45 minut, w 0,1N HCl, w temperaturze 37°C. Pomiarów tego uwalniania dokonuje się zgodnie z procedurąbadań opisaną dalej w przykładzie 5. Ta procedura badań jest analogiczna do tej opisanej w oficjalnych farmakopeach na przykład w USP XXII.

Specjalista opracowujący kompozycje farmaceutyczne natknie się na problem połączony z wytwarzaniem stałej postaci leku do podawania doustnego, związany z pytaniem czy uwalnianie związku o wzorze (I) jest do zaakceptowania. Ponadto specjalista jest związany innymi ograniczającymi warunkami. Kompozycja farmaceutyczna opracowana przez niego powinna być wytwarzana na skalę przemysłową i winna odpowiadać wymaganiom kontroli wewnętrznej i zewnętrznej.

Sposób podawania doustnego chlorowodorku nebiwololu, gdy jest on w normalnej postaci krystalicznej, związany jest z trudnościami spowodowanymi słabym uwalnianiem substancji aktywnej. W trakcie doświadczeń mających na celu poprawienie biodostępności chlorowodorku nebiwololu produkt zmikronizowano. Jak to można zobaczyć w przykładzie 3, uwalnianie mikronizowanego chlorowodorku nebiwololu jest niestety nawet gorsze od uwalniania chlorowodorku nebiwololu w normalnej postaci krystalicznej.

178 505

Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy z mikronizowanego chlorowodorku nebiwololu utworzy się kompozycję ze znanymi substancjami pomocniczymi, jak to poniżej opisano, wykazuje on odpowiednie uwalnianie i odpowiada wymaganiom wewnętrznej i zewnętrznej kontroli jakościowej.

Dlatego też, zgodnie z obecnym wynalazkiem uzyskuje się szczególnie korzystną postać chlorowodorku nebiwololu. W ten sposób otrzymuje się zgodnie z wynalazkiem kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego wykazujące odpowiednie uwalnianie, dokładniej kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego w stałej postaci leku, zawierającej mikronizowany chlorowodorek nebiwololu.

Mikronizowany chlorowodorek nebiwololu można otrzymać stosując znane techniki mikronizacji, na przykład poprzez zmielenie w odpowiednich młynach i przesiewanie na odpowiednich sitach.

Powierzchnia właściwa tej mikronizowanej substancji powinna wynosić co najmniej około 23 x 10³ cm²/g (2,3 x 10³ m²/kg), korzystnie powierzchnia właściwa powinna wynosić ponad 25 x 10³ cm2/g (2,5 x 10³ m2/kg), korzystniej ponad 28 x 10³ cm2/g (2,8 x 10³ m2/kg) i najkorzystniej ponad 31 x 103 cm²/g (3,1 x 103 m²/kg).

Zgodnie z wynalazkiem, właściwości mikronizowanego chlorowodorku nebiwololu przedstawiająsię następująco. Średnica co najmniej 50% cząsteczek może wynosić więcej niż 10 pm, to znaczy że maksymalna wartość DL₅₀ wynosi 10 pm. Korzystna wartość DL₅₀ powinna wynosić mniej niż 8 pm. Średnica co najmniej 10%o cząsteczek może wynosić więcej niż 20 pm, to znaczy że maksymalna wartość DL_W wynosi 20 pm. Korzystna wartość DL₁₍₁ powinna wynosić mniej niż 18 pm.

Kompozycje według obecnego wynalazku winny zawierać korzystne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze, takie jak: substancje wypełniające, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna lub wodorofosforan wapniowy; substancje smarujące, na przykład kwas stearynowy, glikol polietylenowy, stearynian magnezu, talk lub krzemionka; substancje rozsadzające, na przykład skrobia ryżowa, ziemniaczana lub kukurydziana, skrobi glikolan sodowy lub sól sodowa karboksymetylocelulozy; substancje wiążące na przykład wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza oraz substancje zwilżające na przykład dioktylosulfobursztynian sodowy i monooleinian polioksyetylenowanego anhydrosorbitu (polisorbaty).

Do będących w zakresie zainteresowania substancji wypełniających zalicza się laktozę, sacharozę lub celulozę mikrokrystaliczną, korzystnie laktozę i celulozę mikrokrystaliczną. Do interesujących substancji smarujących zalicza się kwas stearynowy, glikol polietylenowy', uwodorniony olej roślinny, sól sodową fumaranu stearylu lub stearynian magnezu, korzystnie stearynian magnezu.. Do interesujących substancji rozsadzających zalicza się skrobię ryżową, skrobię ziemniaczaną lub skrobię kukurydzianą, korzystnie sól sodową karboksymetylocelulozyDo korzystnych substancji wiążących zalicza się hydroksypropylometylocelulozę.

Stwierdzono, ze polisorbaty są substancjami zwilżającymi z wyboru. Do interesujących substancji zwilżających zalicza się polisorbaty o nazwach handlowych Polisorbat 20 (Tween 20®), Polisorbat 4-0 (Tween 40®), Polisorbat 60 (Tween 60®), Polisorbat 80 (Tween 80®), Polisorbat 65 (Tween 65®), Polisorbat 85 (Tween 85®). Do bardziej interesujących substancji zwilżających zalicza się Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60, Polisorbat 80. Korzystną substancją zwilżającą jest monooleinian polioksyetylenowanego (20) anhydrosorbitu o nazwie handlowej Polisorbat 80.

Interesujące kompozycje zawierają następujące składniki w procentach wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji:

chlorowodorek nebiwololu od 1% do 4% substancje wypełniające substancje rozsadzające substancje wiążące substancje zwilżające od 60% do 90% od 3% do 10% od 0,5% do 5% od 0,1% do 1,0%

178 505

Bardziej interesujące kompozycje zawierają następujące składniki w procentach wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji:

chlorowodorek nebiwololu substancje wypełniające substancje rozsadzające substancje wiążące substancje smarujące substancje zwilżające od 1% do 4 % od 75% 4o 85% od 4% do 8% od 0% do 3% od 0,4% do 0,9% od 0,1% do 0,8%

Korzystne kompozycje zawierają następujące składniki w procentach wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji:

chlorowodorek nebiwololu laktoza skrobia kukurydziana sól sodowa karboksymetylocelulozy hydroksypropylometyloceluloza polisorbat stearynian magnezu od 2% do 3 % od d 5% 4o o 5% odl 5o/o 4o o 5% od 0% do 7% od lod do 3% od 0,1% do 0,5% od 0,4% do 0,6%

W celu otrzymania kompozycji według obecnego wynalazku, chlorowodorek nebiwololu miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi i poddaje granulowaniu. Korzystnie, chlorowodorek nebiwololu powinien zostać zmieszany z substancją wypełniającą lub z substancjami wypełniającymi przed domieszaniem innych substancji pomocniczych. Do najkorzystniejszych, stosowanych substancji wypełniających zalicza się laktozę i skrobię kukurydzianą.

Ważnym czynnikiem jest stosunek (wagowy) substancji zwilżającej do chlorowodorku nebiwololu. Substancja aktywna, w celu uzyskania dobrego jej uwalniania, powinna zostać odpowiednio nawilżona. Z drugiej strony, gdy ilość substancji zwilżającej w kompozycji jest za duża, otrzymane tabletki nie mają odpowiedniej twardości i w konsekwencji tego typu tabletki nie nadają się do wytwarzania na skalę przemysłową.

Stosunek (wagowy) substancji zwilżającej do chlorowodorku nebiwololu, może zmieniać się w zakresie od około 0,020 do około 0,0. Stosunek ten może korzystnie zawierać się w granicach od około 0,020 do około 0,3. Korzystniej, stosunek ten zawiera się w granicach od około 0,04 7o około 0,20. Najkorzystniej, stosunek ten zawiera się w granicach od około 0,06 do około 0,0.

Tabletki według obecnego wynalazku mogą mieć kształt prostego walca kołowego lub mogą być w kształcie pręcików-', których powierzchnie końcowe mogą być płaskie lub wypukłe i których krawędzie mogą być wygładzone. Tabletki te mogą posiadać linie lub nacięcia i mogą nosić symbol lub inne oznaczenia.

Kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu pacjentów cierpiących na chorobę wieńcową) chorobę nadciśnieniową, które polegająna doustnym podawaniu kompozycji farmaceutycznej w postaci stałej, zawierającej mikronizowany chlorowodorek nebiwololu.

Należy zdawać sobie sprawę, że dokładnie określona dawka terapeutyczna substancji aktywnej, zależeć będzie od wieku i stanu pacjenta i od rodzaju leczonego stanu i będzie wyłącznie zależeć od decyzji lekarza prowadzącego.

Jednakże, ogólnie skuteczne dawki w leczeniu stanów związanych z zaburzeniami wieńcowymi i chorobą nadciśnieniową zawierają, się w granicach od około 0,0 mg do około 00 mg, najkorzystniej od około 0 mg do około 00 mg, na przykład 0 mg substancji aktywnej na dawkę jednostkową, którą można podawać w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, na przykład od 0 do 4 razy dziennie.

Część doświadczalna

Przykład I. Otrzymywanie chlorowodorku nebiwololu (±)-[2R*[0S*,0S*(S*)]]+[2R*[0S*,0R*(R*)]]-α,α'-[imin8bis(metylen8)bis[6-fluoro-3,4-7ihy7ro-2H-0-benzopirano-2-meta.nol] (042 g) przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego w etanolu (0000 ml). Kryształy odfiltrowano i następnie krystalizowano z etanolu.

178 505

Drugą frakcję krystalizacji rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 10,3 g (6,6%) chlorowodorku (±)-[2R*[lS*,5S*(S*)]]-a,(Z-[immobis(metyleno)bis[6-:fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanolu], o temperaturze topnienia równej 224,9°C, chlorowodorek nebiwololu (związek 1 w postaci krystalicznej).

Przykład II. Mikronizowanie chlorowodorku nebiwololu

Zmikronizowano chlorowodorek nebiwololu w ilości 11 kg, stosując „Air Classifying Mill” (powietrzny młyn klasyfikuj ący), wyposażony w koła mielące z kamienia. Optymalna, robocza prędkość obrotowa wynosi 13500 obrotów na minutę. Gdy cząstki stająsię wystarczająco małe, są one porywane przez strumień powietrza i kierowane do przesiewacza powietrznego, gdzie są gromadzone, dając w wyniku mikronizowany związek 1.

Przykład III. Test rozpuszczania

związek 1	powierzchnia właściwa m²/kg	rozpusccznnie po 60 minutach %
- postać krystaliczna	0,226 χ 10³	28,1
- postać mikronizowana	3,012xl0³	17,4

Przykład IV. Wytwarzanie tabletek zawierających związek 1

Skład gotowej tabletki:

chlorowodorek nebiwololu laktoza skrobia kukurydziana sól sodowa karboksymetylocelulozy bezwodna krzemionka koloidalna stearynian magnezu hydroksypropylometyloceluloza (Hypromellose) 2910 15 cps*) Polisorbat 80 celuloza mikrokrystaliczna

mg	%
5,45	2,40
141/^^	61,6
46,00	20,0
U^O	6,00
0,60	0,26
IH	0,50
4,60	2,00
0,,1(5	0,20
11,11	7,00

*) Hypromellose jest nazwą zatwierdzoną w Wielkiej Brytanii, jak również nazwą rekomendowaną przez Międzynarodowe Nazewnictwo Leków dla hydroksypropylometylocelulozy. Rodzaje hydroksypropylometylocelulozy rozpoznaje się na podstawie kodu czterocyfrowego, w tym przypadku 2910. Dwie pierwsze cyfry określają przybliżoną zawartość procentową grup metoksy, natomiast cyfry trzecia i czwarta określają przybliżoną zawartość procentową grup hydroksypropylowych. Wskaźnik „15 cps” odnosi się do lepkości 2% roztworu w temperaturze 20°C, wynoszącej 15 centypuazów (15 mPa x s).

Przygotowanie roztworu substancji wiążącej:

W 1,840 g wody demineralizowanej rozpuszczono 92 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 15 cps i 9,2 g Polisorbatu 80, stosując mieszanie przy użyciu mieszadła magnetycznego w temperaturze 90°C.

Przygotowanie granulatu:

W granulatorze fluidalnym zmieszano 109 g chlorowodorku nebiwololu, 138 g soli sodowej karboksymetylocelulozy, 2,835 g laktozy i 920 g skrobii kukurydzianej, stosując ciśnienie robocze wynoszące 5-6 x 10⁵ Pa. Temperatura powietrza wlotowego wynosiła 60°C. Mieszanie kontynuowano do momentu gdy temperatura powietrza wylotowego wynosiła 30°C. Następnie, na sproszkowanąmieszaninę rozpylono roztwór substancji wiążącej. Po napyleniu, granulat wysuszono przy temperaturze powietrza wlotowego wynoszącej 75°C.

178 505

Przygotowanie masy tabletkowej:

Wysuszony granulat, 322 g celulozy mikrokrystalicznej, 138 g soli sodowej karboksymetylocelulozy, 13 g bezwodnej krzemionki koloidalnej i stearynian magnezu przesiano przez sito ramowe wykonane ze stali nierdzewnej (wymiar oczka: 0,95 mm) i mieszano w mieszadle planetarnym do ciał sypkich, aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny.

Wytwarzanie tabletek:

Z powyższej masy tabletkowej wytworzono tabletki o ciężarze 230 mg, stosując tabletkarkę rotacyjną.

Przykład V. Otrzymywanie roztworu standardowego:

Około 54,5 mg chlorowodorku nebiwololu odważono dokładnie w kolbie miarowej o pojemności 50 ml. Tę ilość chlorowodorku nebiwololu rozpuszczono w metanolu i rozcieńczono metanolem do objętości 50 ml.

Otrzymywanie roztworu porównawczego:

Roztwór standardowy (patrz powyżej) w ilości 5 ml odpipetowano do kolby miarowej pojemności 500 ml. Dodano tabletkę placebo, jak również 300 ml 0,1 N kwasu chlorowodorowego. Roztwór ten ogrzano do temperatury 37°C i wytrząsano mechanicznie przez 30 minut. Następnie roztwór rozcieńczono 0,1 N kwasem chlorowodorowym do objętości 500 ml. W końcu roztwór przefiltrowano przez sączek 15 pm.

Otrzymywanie roztworu do badań:

Tabletkę zawierąjącąmikronizowany chlorowodorek nebiwololu (wytworzoną sposobem według przykładu 4), umieszczono w naczyniu do uwalniania aparatu Paddle'a, jak to opisano w European Pharmacopeia, przy szybkości obrotowej wynoszącej 50±2 obrotów na minutę, przy czym substanccąrozpuszeząjącąbył 0,1 N roztwór kwasu chlorowodorowego, w stałej temperaturze 37°C ± 0,5°C.

Pomiar:

Po 45 minutach mieszania w naczyniu do rozpuszczania, próbkę wyjęto z naczynia do uwalniania i przefiltrowano przez sączek ilościowy 15 pm. Absorbancję próbki mierzono przy użyciu spektrofotometru (po drugiej filtracji przez sączek 0,2 pm), przy maksimum około 280 nm, w kuwecie 10 mm, wobec „ślepej próbki” zawierającej 0,1 N roztwór kwasu chlorowodorowego.

Obliczenia:

54,5 x A_s

A_ss£oryg.=

Gdzie:

A_s = zmierzona absorbancja „roztworu odniesienia”;

W_s - zważona ilość, w mg, substancji odniesienia chlorowodorku nebiwololu.

A % uwolniony =-S-χ 100

A_sskoryg

Gdzie:

A„ = zmierzona absorbancja próbki 45-cio minutowej.

Tabletki, wytworzone sposobem według przykładu 4, wykazująuwalnianie równe 75%, to znaczy po 45-ciu minutach uwolnione jest 75%.

Przykład VI. Porównanie uwalniania z tabletek zawierających krystaliczny nebiwolol z tabletkami zawierającymi nebiwolol mikronizowany

Tabletka 1	Tabletka 2	mg
związek 1, krystaliczny	związek 1, mikronizowany	5,45
polisorbat 80	polisorbat 80	2,30
hydroksypropylometyloceluloza	hydroksypropylometyloceluloza	4,60
2910 15 cps	2910 15 cps
laktoza	laktoza	139,91

178 505

skrobia kukurydziana	skrobia kukurydziana	46,00
Ac-Di-Sol	Ac-Di-Sol	13,80
celuloza	celuloza	16,10
mikrokrystaliczna bezwodna krzemionka	mikrokrystaliczna bezwodna krzemionka	0,69
koloidalna stearynian magnezu	koloidalna stearynian magnezu	1,15

Stopnie uwalniania z tabletek mierzono postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 5. Tabletki umieszczono w naczyniu do uwalniania aparatu Paddle'a, przy szybkości obrotowej wynoszącej 100 obrotów na minutę, przy czym substancja do której następowało uwalnianie był sztuczny płyn żołądkowy, w stałej temperaturze 37°C. Stopień uwalniania z tabletki zawierającej nebiwolol krystaliczny (tabletka 1) wynosił po 45-ciu minutach mniej niż 50%, podczas gdy stopień uwalniania z tabletki zawierającej nebiwolol mikronizowany (tabletka 2) wynosił po 45-ciu minutach więcej niż 75%.

178 505

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna z nebiwololem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną soląjako substancją aktywną, zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, korzystnie w postaci z której po 45 minutach uwalnia się 75% substancji aktywnej, znamienna tym, że zawiera substancję aktywną w mikronizowanej postaci stałej i środek zwilżający, przy czym stosunek wagowy środka zwilżającego do substancji aktywnej wynosi 0,025 :0,5.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że tą kompozycją farmaceutycznąjest kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że substancją aktywnąjest mikronizowana postać chlorowodorku nebiwololu.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek nebiwololu w postaci mikronizowanej o powierzchni właściwej wynoszącej co najmniej 23 x 10³ cm²/g (2,3 x 103 m²/kg).
5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera od 1 %o do 4% chlorowodorku nebiwololu w postaci mikronizowanej.
6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako środek zwilżający zawiera monooleinian polioksyetylenowanego anhydrosorbitu.
7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ta kompozycja farmaceutycznajest w postaci tabletki.
8. Kompozycj a według zastrz. 3, znamienna tym, ze ta kompozycj a farmaceuty cznajest w postaci tabletki o następującym, rzeczywistym składzie:

chlorowodorek nebiwololu 2,40% laktoza 61,6% skrobia kukurydziana 20,0% sól sodowa karboksymetylocelulozy 6,00% bezwodna krzemionka koloidalna 0,26% stearynian magnezu 0,50% hydroksypropylometyloceluloza typu 2910, której 2% roztwór wykazuje lepkość 15 mPa x s 2,00% monooleinian polioksyetylenowanego (20) anhydrosorbitu 0,20% celuloza mikrokrystaliczna 7,00%