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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die als Wirkstoff Nebivolol oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon in einer Trägerpolymermatrix
enthält,
sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
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Nebivolol
ist die generische Bezeichnung für α, α'-[Iminobis[(methylen)bis-(6-fluorchroman-2-methanol)].
Die Strukturformel von Nebivolol ist im Folgenden gezeigt
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Nebivolol
ist eine racemische Mischung zweier Enantiomere mit RSSS- und SRRR-Konfiguration.
Das RSSS-Enantiomer wird auch als RS3-Nebivolol
(L-Nebivolol) bezeichnet
und das SRRR-Enantiomer wird auch als SR3-Nebivolol
(D-Nebivolol) bezeichnet. Nebivolol ist ein β-Rezeptorenblocker mit hoher β1-Selektivität bzw. Cardioselektivität, wobei
diese Selektivität
in erster Linie auf das D-Enantiomer zurückzuführen ist. Zusätzlich besitzt
das D-Nebivolol eine über
das L-Arginin/Stickoxid-Stoffwechselsystem vermittelte, milde vasodilatierende
Eigenschaft, die zur Therapie der essenziellen Hypertonie beiträgt. Aufgrund seines
Wirkmechanismus wird Nebivolol zur Behandlung von Hypertonie verwendet.
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2,2'-Iminobisethanolderivate
werden allgemein in
EP 145067 beschrieben,.
Sie sind zur Behandlung oder Prävention
von Störungen
des kardiovaskulären
Systems geeignet. [Iminobismethylen]bis-[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]derivate,
wie z.B. Nebivolol, werden in
EP
334429 beschrieben.
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Auch
Verfahren zur Herstellung von Nebivolol sind bekannt und werden
sowohl in
EP 145067 als
auch in
EP 334429 beschrieben.
Nebivolol kann durch Behandlung mit geeigneten Säuren in eine pharmazeutisch annehmbare
Salzform überführt werden.
Geeignete Säuren
hierfür
sind z.B. anorganische Säuren,
wie beispielsweise HCl, HBr, H
2SO
4 H
3PO
4 oder
auch organische Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Malonsäure,
Fumarsäure
etc. Bevorzugt wird das Hydrochloridsalz des Nebivolols eingesetzt.
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Generell
bevorzugt sind orale Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, die von
Patienten einfach eingenommen werden können. Der therapeutisch wirksame
Bestandteil einer oralen Dosierungsform muss dabei in ausreichender
Konzentration und über
einen bestimmten Zeitraum am Wirkort vorliegen, um die gewünschte Wirkung
im Organismus zu erzielen. Das Ausmaß und die Geschwindigkeit,
mit der der Wirkstoff aus der pharmazeutischen Zusammensetzung am
Wirkort verfügbar
ist, wird als Bioverfügbarkeit
bezeichnet. Eine entscheidende Voraussetzung für die Bereitstellung einer
geeigneten oralen Darreichungsform ist daher eine ausreichend hohe
Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs. Die Bioverfügbarkeit
wird u.a. durch die Geschwindigkeit der Freisetzung und durch die
Auflösung
des Wirkstoffs bestimmt. Der erste die Verfügbarkeit am Wirkort bestimmende
Schritt nach Applikation einer Arzneiform ist die Freigabe aus der
Arzneiform. Bei festen Arzneiformen, wie z.B. der Tablette, setzt
sich die Freigabe aus dem Zerfall der Tablette in kleine Partikel,
auch als Desintegration bezeichnet, und der Auflösung des Wirkstoffs in der
am Resorptionsort vorliegenden Flüssigkeit zusammen. Der gelöste Wirkstoff
kann dann über
den Gastrointestinaltrakt resorbiert und gegebenenfalls zum Wirkungsort
transportiert werden.
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Orale
Dosierungsformen durchwandern zuerst den Magen mit dem sauren Magensaftmilieu
und kommen dann in den Darmtrakt mit einem etwas alkalischeren Milieu.
Die Zeit, die zur Auflösung
und Resorption zur Verfügung
steht, ist daher begrenzt. Wenn beim Durchwandern des Arzneistoffes
durch die Resorptionszone des Magen-Darm-Trakts keine vollständige Auflösung und
Resorption erzielt wird, kann eine ausreichend hohe und therapeutisch
wirksame Wirkstoffkonzentration im Plasma nicht erreicht werden.
Die Auflösungsfähigkeit
des Wirkstoffs ist daher ein sehr wesentlicher Faktor. Die Formulierung
einer geeigneten oralen Arzneimittelform, wie z.B. einer Tablette,
stellt insbesondere bei schwer löslichen
Wirkstoffen eine besondere Herausforderung dar und ist aufgrund
der unterschiedlichsten Auflösecharakteristiken
und des Resorptionsverhaltens eines jeden einzelnen Wirkstoffs jeweils
individuell zu entwickeln und anzupassen, um die geforderte Bioverfügbarkeit
zu erreichen. Neben der Bioverfügbarkeit
muss bei der Entwicklung einer Tablette darüber hinaus den Erfordernissen
einer später
im industriellen Maßstab
durchgeführten
Massenproduktion mit den dazu notwendigen Qualitätskontrollen Rechnung getragen
werden.
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Wie
in
EP 744946 ausgeführt, zählt Nebivolol-Hydrochlorid
zu den schwer löslichen
Wirkstoffen, und zwar sowohl in normaler kristalliner Form als auch
in mikronisierter Form. Die in der pharmazeutischen Technologie
zur Erhöhung
der Bioverfügbarkeit
eines Wirkstoffs angewandte Standardtechnik der Mikronisierung versagt
somit beim Nebivolol-Hydrochlorid.
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In
EP 744946 wird das Problem
dadurch gelöst,
dass das Nebivolol-Hydrochlorid mit einem Netzmittel kombiniert
wird, wobei das Verhältnis
von mikronisiertem Wirkstoff zu Netzmittel in einem Bereich von
0,025 bis 0,5 liegen soll. In
EP
744946 wurde festgestellt, dass Polysorbat 80 hierzu wirkungsvoll
eingesetzt werden kann. In der Literatur wurde allerdings gefunden,
dass Polysorbat 80 eine allergene Wirkung haben kann und anaphylaktische
Reaktionen auslösen
kann.
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E.A.
Coors et al. beschreiben in "Annals
of Allergy, Asthma and Immunolgy",
Bd. 95, Nr. 6, Dezember 2005, Seiten 593–599 (7) "Polysorbate 80 in medical products and
non-immunologic anaphylactoid reactions", dass Polysorbat 80 ein "verdeckter" Induktor von anaphylaktischen
Reaktionen ist und schwere anaphylaktische Reaktionen nicht immunologischen
Ursprungs bei Patienten verursacht hat.
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Es
war daher Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung, die Nebivolol
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff enthält, in einer
solchen Form bereitzustellen, die eine ausreichende Löslichkeit
hat, um während
des Durchwanderns des Magen-Darm-Trakts resorbiert zu werden, ohne
ein Netzmittel, insbesondere Polysorbat 80 verwenden zu müssen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in Anspruch
1 beschrieben wird.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung enthält
Nebivolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein
pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial,
das in Form einer Polymerträgermatrix
ist. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist frei bzw. im Wesentlichen frei von Netzmitteln, wobei unter "im Wesentlichen frei" verstanden wird,
dass die Zusammensetzung nur allenfalls eingeschleppte unvermeidliche
Anteile von Netzmitteln enthält.
Es wird jedoch kein Netzmittel zugesetzt, um die Löslichkeit
des Wirkstoffs zu erhöhen.
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Der
Wirkstoff ist Nebivolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon. Pharmazeutisch annehmbare Salze für Wirkstoffe wie Nebivolol
sind bekannt und die üblichen
sind hier anwendbar. Üblicherweise wird
als pharmazeutisch annehmbares Salz das Salz einer anorganischen
oder organischen Säure
verwendet. Üblich
sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate sowie Acetate,
Malonate, Fumarate etc. Bevorzugt wird das Hydrochlorid in Betracht
gezogen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
daher Nebivolol-Hydrochlorid.
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Der
Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
liegt in mikronisierter Form vor. Unter mikronisierter Form wird
ein Wirkstoff verstanden, dessen Teilchengröße im Mikrometer- oder Nanometerbereich liegt.
In Betracht kommen unter anderem solche Wirkstoffe, deren volumenmittlerer
Teilchendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt 0,5 bis 50 μm und besonders
bevorzugt 1 bis 20 μm
liegt, wobei die Teilchengrößenbestimmung
mit einem Malvern Mastersizer unter Verwendung von Laserlichtstreuung
in an sich bekannter Weise erfolgen kann. Von den Teilchen haben
bevorzugt mehr als 80% einen Durchmesser von < 50 μm
und besonders bevorzugt mehr als 90%.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden mikronisierte Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von
mehr als 1,8 m2/g, bevorzugt mehr als 2,5
m2/g, besonders bevorzugt mehr als 2,8 m2/g und insbesondere mehr als 3,0 m2/g verwendet.
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Zur
Mikronisierung des Wirkstoffs können
die an sich bekannten üblichen
Verfahren eingesetzt werden, z.B. Mahlung in dafür geeigneten Mühlen, wie
z.B. Luftstrahl- oder Kugelmühlen,
Ausfällung
aus Lösemitteln,
Sprühtrocknung,
Siebung oder auch neuere Techniken, wie z.B. Ausfällung aus überkritischen
Fluiden, wie z.B. Kohlendioxid, gegebenenfalls in Kombination mit
organischen Lösemitteln.
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Da
der Wirkstoff auch in mikronisierter Form nicht solche Auflösungseigenschaften
aufweist, dass er sich in ausreichender Weise im Magen-Darm-Trakt
auflöst
und resorbiert werden kann, wird erfindungsgemäß eine Matrix aus einem Polymerträgermaterial
bereitgestellt, die für
die bessere Auflösbarkeit
sorgt. Überraschenderweise
wurde festgestellt, dass dann, wenn der Wirkstoff in Form einer
Dispersion in einer Lösung
eines Polymerträgermaterials
verarbeitet wird, seine Löslichkeitseigenschaften
so stark verbessert werden, dass der Einsatz in Tablettenform kein
Problem mehr darstellt, wobei jedoch auf die Verwendung von Benetzungsmitteln
verzichtet werden kann.
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Es
wurde gefunden, dass die Löslichkeitseigenschaften
mit einem Polymermaterial, das der Zusammensetzung Struktur verleihen
kann und z.B. eine Matrix bilden kann, stark verbessert werden.
Ein solches Polymermaterial wird gemeinsam mit dem Wirkstoff eingesetzt
und umschließt
und stabilisiert diesen. Geeignet sind hierzu Polymere, die sich
leicht in Wasser oder wässrigem
Milieu lösen
und in entwässertem
oder getrocknetem Zustand eine amorphe Matrix bilden, innerhalb
der die Wirkstoffteilchen eingelagert werden können. Ohne an eine Theorie
gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass durch die Art der
Verarbeitung die Wirkstoffteilchen durch die Polymerträgermatrix
getrennt bleiben, selbst wenn die Dispersion zusammen mit weiteren
Bestandteilen der pharmazeutischen Zusammensetzung zu Tabletten
verarbeitet wird. Aus dieser Matrix wird der Wirkstoff dann, wenn
er in das Milieu des Magensaftes gelangt, schnell freigesetzt und
gleichzeitig gelöst,
so dass er im Darm dann zur Resorption zur Verfügung steht. Auf diese Art und
Weise werden sehr vorteilhafte Resorptionseigenschaften erzielt.
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Als
Trägermaterial
sind solche Polymere geeignet, die eine inerte, wasserlösliche Matrix
bilden, die den Wirkstoff aufnehmen können. Hier können sowohl
synthetische als auch natürliche
Polymere als auch Derivate von natürlichen Polymeren genannt werden.
Insbesondere kommen in Betracht Cellulosederivate und Pyrrolidonpolymere
und -Copolymere. Als besonders geeignet haben sich Polyvinylpyrrolidon,
als Povidone im Handel, Polyvinylpyrrolidon-co-vinylacetat, u.a.
als Copovidone im Handel erhältlich,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und Polyethylenglycol erwiesen. Als Polyvinylpyrrolidon eignet sich
z.B. eines mit einem Molekulargewicht im Bereich von 30.000 bis
100.000, besonders bevorzugt im Bereich von 50.000.
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Es
hat sich gezeigt, dass für
optimale Abgabeeigenschaften das Verhältnis von Polymermatrix zu Wirkstoff
ein wichtiger Parameter ist. Wenn das Verhältnis zu sehr auf Seiten des
Wirkstoffs liegt, reicht die Menge des Polymers nicht aus, um die
Teilchen voneinander zu trennen oder an der Aggregation zu hindern. Ist
das Verhältnis
zu stark auf die Seite des Polymers verschoben, ist insgesamt der Anteil
an Wirkstoff und Polymer in der Zusammensetzung zu hoch, um gut
verarbeitet werden zu können.
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Als
geeignet hat sich ein Verhältnis
von Wirkstoff zu Polymerträgermaterial
im Bereich von 1:1 bis 1:10 erwiesen. Bevorzugt liegt das Verhältnis in
einem Bereich von 1:1 bis 1:6.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung
der vorliegenden Erfindung kann als zusätzliche Bestandteile pharmazeutisch
annehmbare Trägermittel
und Hilfsstoffe enthalten, wie Füllstoffe,
Schmiermittel, Zerfallhilfsmittel, und Bindemittel. [Sie hatten
auf S. 4 auch Netzmittel erwähnt,
da aber die Abgrenzung gegenüber
dem Stand der Technik über
die Nichtanwesenheit von Netzmittel erfolgt, sollten diese weggelassen
werden]. Beispiele für
geeignete Füllstoffe
sind Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat, Schmiermittel,
wie Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Talkum oder Silica; Sprengmittel, wie Stärke unterschiedlicher
Herkunft, Stärkederivate,
Natriumstärkeglycolat,
chemisch vernetzte Polymere oder Copolymere, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon
oder vernetzte Carboxymethylcellulose, die auch unter dem Namen
Croscarmellose oder Croscarmellose-Natrium im Handel erhältlich ist;
Bindemittel, wie Maisstärke.
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Auch
Aromastoffe können
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
enthalten sein.
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Eine
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung, die als Wirkstoff Nebivolol oder ein Salz davon
in mikronisierter Form in einer Polymerträgermatrix zusammen mit bekannten,
handelsüblichen pharmazeutischen
Hilfsmitteln enthält,
kann mit Standardtechniken hergestellt werden und führt zu einer
ausreichend hohen Bioverfügbarkeit.
Gleichzeitig genügt
sie den Erfordernissen an eine Fertigung im industriellen Maßstab. Erfindungsgemäß wird somit
eine besonders vorteilhafte feste Formulierung für Nebivolol bereitgestellt,
die gleichzeitig ein ausgezeichnetes Löslichkeitsverhalten besitzt.
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Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
wird mit bekannter Technik auf eine Teilchengröße im Mikrometer- oder Nanometerbereich
zerkleinert. In dieser Form kann er dann mit dem in Wasser oder
wässrigem
Medium gelösten
Polymer dispergiert und auf diese Weise verarbeitet werden. Auf
diese Weise wird der Wirkstoff fein verteilt. Die Polymerträgermatrix
wird in Wasser oder einem wässrigen
Medium gelöst.
Als wässriges
Medium kommendie üblicherweise
zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzten
Medien in betracht. In der Regel wird Wasser, in destillierter oder
sonstiger reiner Form, verwendet, aber auch eine Mischung aus Wasser
und einem Alkohol oder anderem Lösungsmittel
ist geeignet.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
muss so zubereitet werden, dass bei der Herstellung das Trägerpolymer
eine Matrix oder Struktur bilden kann, in die der Wirkstoff eingelagert
wird oder von der er umschlossen ist. Das Matrixmaterial muss wasserlöslich sein,
um eine wässrige
Dispersion bilden zu können.
Diese wässrige
Dispersion kann dann für
die Nassgranulierung verwendet werden. Dadurch kann der Wirkstoff
in der Lösung
des Trägermaterials
sehr einfach verteilt werden. Durch die anschließende Stufe der Nassgranulierung
wird die Matrix ausgebildet, die dann den Wirkstoff umschließt. Die
Matrix das Strukturmittel schützt den
Wirkstoff während
der nachfolgenden Stufen und verhindert eine Aggregierung des Wirkstoffs,
was wieder schwer löslichere
Produkte ergäbe,
und schützt
auch mechanisch bei der Tablettenherstellung. Auf diese Art und
Weise entsteht ein sehr gut lösliches
Produkt, von dem in einer nachgeahmten Magensaftlösung nach
1 Stunde mindestens 80%, bevorzugt mindestens 90% gelöst sind.
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Die
erfindungsgemäße Zubereitung
liegt bevorzugt in einer oralen Dosierungsform vor. Als orale Dosierungsformen
sind Tabletten, Kapseln, Granulate, und Pastillen und andere Formen
geeignet. Bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form
von Tabletten vor.
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Die
Erfindung wird noch durch die folgenden Beispiele erläutert, die
jedoch keinesfalls als beschränkend
ausgelegt werden sollten.
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Beispiel 1
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Es
wurden zwei Tablettenformulierungen hergestellt mit den folgenden
Komponenten
| Komponenten | Beispiel
1 | Beispiel
2 |
| Wirkstoffdispersion | | |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 |
| Povidone
K30 | 24,55 | -- |
| Copovidone | -- | 20,00 |
| reines
Wasser | q.s. | q.s. |
| Hilfsstoffe
zur Granulierung | | |
| Lactose-Monohydrat | 127,00 | 141,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin | 60,00 | 50,00 |
| Crospovidone | 6,00 | 6,00 |
| Weitere
Zusatzstoffe, Schmiermittel | | |
| Crospovidone | 6,00 | 6,00 |
| Magnesiumstearat | 1,00 | 1,00 |
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Herstellungsverfahren:
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Lactose-Monohydrat,
mikrokristalline Cellulose und Crospovidone wurden in einem Hochleistungsmischer
vermischt. Getrennt davon wurde Povidone bzw. Copovicone in Wasser
gelöst.
In der Polymerlösung wurde
das Nebivolol-Hydrochlorid
dispergiert. Die Wirkstoff/Polymer-Dispersion wurde dann der Lactosemischung
zugefügt
und die Masse einer Nassgranulierung unterzogen. Die Körnchen wurden
in einem FBD getrocknet, gesiebt und mit Crospovidone und Magnesiumstearat
vermischt.
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Die
vermischten Körnchen
wurden zu bikonvexen Tabletten mit 8,5 mm Durchmesser gepresst.
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Es
wurden Tabletten mit ausgezeichneten Eigenschaften erhalten.
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Beispiel 2
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Zur
Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Inhaltsstoffe eingesetzt:
| | Inhaltsstoffe | NEB/A-030
(Basierend auf NEB/A-003) mg/Tablette |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| 1 | Lactose-Monohydrat | 141,550 |
| 2 | Cellulose,
mikrokristallin | 50,000 |
| 3 | Crospovidone | 6,000 |
| 4 | Maisstärke | |
| Stufe B
(Feste Dispersion, Herstellung und Granulierung) |
| 1 | Nebivolol-Hydrochlorid | 5,450 |
| 2 | Plasdone
S-630 | 5,000 |
| 3 | Reines
Wasser mit 70°C | q.s. |
| 4 | Reines
Wasser | q.s. |
| Stufe C
(Mischen U. Gleitmittel) | |
| 1 | Magnesiumstearat | 1,000 |
| 2 | Crospovidone | 6,000 |
| Gesamttablettengewicht | 215,00 |
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Aus
diesen Komponenten wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 eine Tablettenformulierung
hergestellt. Die erhaltenen Tabletten lösten sich in Magensaft-Imitat
gut auf. Beispiel 3
| | Inhaltsstoffe | NEB/A-026
mg/Tablette | NEB/A-030
(Basierend auf NEB/A-003) mg/Tablette |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| 1 | Lactose-Monohydrat | 158,00 | 141,550 |
| 2 | Cellulose,
mikrokristallin | -- | 50,000 |
| 3 | Crospovidone | -- | 6,00 |
| 4 | Maisstärke | 30,00 | |
| Stufe B
(Feste Dispersion, Herstellung und Granulierung) |
| 1 | Nebivolol-Hydrochlorid | 5,5 | 5,450 |
| 2 | Plasdone
S-630 | 5,0 | 5,000 |
| 3 | Reines
Wasser mit 70°C | q.s. | q.s. |
| 4 | Reines
Wasser | q.s. | q.s. |
| Stufe C
(Mischen u. Gleitmittel) |
| 1 | Magnesiumstearat | 1,50 | 1,000 |
| 2 | Crospovidone | -- | 6,000 |
| Gesamttablettengewicht | 200,00 | 215,00 |
- Teilchengröße D0,9 =
13,2 μm.
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Aus
den oben angegebenen Komponenten wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben,
Tabletten hergestellt. Von diesen und zum Vergleich von einem Handelsprodukt,
Nebilet, wurde ein in-vitro-Auflösungsprofil erstellt.
Hierzu wurden jeweils einige Tabletten in ein Gefäß mit einem
Paddelrührer
gegeben, wobei der Paddelrührer
mit einer Geschwindigkeit von 50 U/min betrieben wurde. Das Volumen
des Gefäßes war
900 ml. Als Medium wurde 0,1 n Salzsäure verwendet, um die Magensäure nachzuahmen.
Nach 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten wurde bestimmt, wie viel von
dem Produkt sich gelöst
hatte. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.
| Zeit | Referenzprodukt | NEB/A-030 |
| 5
min | 42 | 32 | 61 |
| 10
min | 71 | 78 | 75 |
| 15
min | 83 | 86 | 79 |
| 30
min | 93 | 87 | 83 |
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Beispiel 4
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Für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
wurden physikalische Parameter und Auflösungsdaten bestimmt: Aus folgenden
Bestandteilen wurden Tabletten hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben:
Zum Vergleich wurden Nebilet-Tabletten
auf gleiche Art und Weise untersucht. Die Ergebnisse sind unten
angegeben.
| Inhaltsstoffe | NEB/A-001 | NEB/A-002 |
| Wirkstoffdispersion: | | |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 |
| Povidone
K30 | 24,55 | -- |
| Copovidone | -- | 20,00 |
| Reines
Wasser | q.s. | q.s. |
| Hilfsstoffe
zur Granulierung: | | |
| Lactose-Monohydrat | 127,00 | 141,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin | 60,00 | 50,00 |
| Crospovidone | 6,00 | 6,00 |
| Hilfsstoffe
u. Schmiermittel | | |
| Crospovidone | 6,00 | 6,00 |
| Magnesiumstearat | 1,00 | 1,00 |
| Tablettengewicht | 230,00 | 230,00 |
| Physikalische
Parameter |
| Parameter | Nebilet® (Lot 44578) | Nebilet® (Lot 51503) | NEB/A-001 | NEB/A-002 |
| LCD
d. Körnchen (%
m/m) | -- | -- | 1,79 | 1,27 |
| Durchschnittsgew. (mg) | 230 | 230 | 230 | 230 |
| Dicke
(mm) | 3,08 | 3,07 | 3,20 | 2,87 |
| Härte (Newton) | 87 | 98 | 93 | 95 |
| Zeit
bis zum Zerfall | 2
min 27 s | 2
min 03 s | 2
min 50 s | 2
min 05 s |
| Auflösungsprofil
(Kumulativ % Wirkstoff freigesetzt):
Medium: 0,1 n Salzsäure (900
ml); Vorrichtung: Paddelrührer – 50 U/min |
| Zeit
(min) | Nebilet® (Lot 44578) | Nebilet® (Lot 51503) | NEB/A-001 | NEB/A-002 |
| 5 | 40 | 44 | 67 | 67 |
| 15 | 78 | 88 | 93 | 104 |
| 30 | 88 | 103 | 94 | 102 |
| 45 | 87 | 103 | 93 | 101 |
| 60 | 87 | 104 | 92 | 102 |
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Ein
Diagramm, das das Auflösungsprofil
zeigt, ist in 1 zu sehen. Es wird das Profil
von bekannten Nebivolol-Tabletten im Vergleich zu erfindungsgemäßen Tabletten,
mit jeweils 5 mg Wirkstoff, gezeigt.
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Beispiel 5
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Aus
den folgenden Inhaltsstoffen wurden Tabletten hergestellt.
| Inhaltsstoffe | Milligramm
pro Tablette |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 |
| Copovidone | 5,00
bis 15,00 |
| Lactose-Monohydrat | 156,45
bis 146,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin | 50,00 |
| Crospovidone | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 1,00 |
| Tablettengewicht | 230,00 |
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Beispiel 6
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Um
die optimale Menge an Copovidone festzustellen, wurden sechs Zusammensetzungen
hergestellt und die physikalischen Parameter getestet. Die Zusammensetzung
der einzelnen Formulierungen und die Ergebnisse der Tests sind in
der folgenden Tabelle angegeben.
| Inhaltsstoffe | F.
1 | F.
2 | F.
3 | F.
4 | F.
5 | F.
6 |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| Lactose-Monohydrat
Ph. Eur. | 127,00 | 141,55 | 141,55 | 141,55 | 141,55 | 141,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin Ph. Eur. | 60,00 | 50,0 | 50,00 | 50,00 | 50,00 | 40,00 |
| Crospovidone
Ph. Eur. | -- | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Stufe B
(Feste Dispersion u. Granulierung) |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 |
| Povidone
K30 | 24,55 | -- | -- | -- | -- | -- |
| Copovidone
Ph. Eur. | -- | 5,00 | 10,00 | 15,00 | 20,00 | 5,00 |
| Wasser,
ger. Ph. Eur. (60°-70°C) | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Wasser,
ger. Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Stufe C
(Vermischen) |
| Crospovidone
Ph. Eur. | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | -- |
| Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 1,0 | 1,00 | 1,00 | 1,0 | 1,0 | 1,00 |
| Tablettengewicht | 230 | 215 | 220 | 225 | 230 | 200 |
| Härte (Newton) | 93 | 98 | 99 | 100 | 95 | 97 |
| Brüchigkeit | Nil | Nil | Nil | Nil | Nil | Nil |
| Zeit
bis zum Zerfall | 3
min | 1
min | 2
min | 1
min | 2
min | 1
min |
| Auflösung 900
ml, 0,1 n HCl, Paddelrührer
50 U/min |
| 5
min | 69 | 70 | 57 | 72 | 67 | 62 |
| 15
min | 93 | 87 | 80 | 89 | 104 | 90 |
| 30
min | 94 | 91 | 80 | 90 | 102 | 94 |
| 45
min | 93 | 92 | 81 | 91 | 101 | 93 |
| 60
min | 92 | 93 | 83 | 91 | 102 | 93 |
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Alle
Chargen wurden in befriedigender Weise hergestellt mit vergleichbarem
Auflösungsprofil,
für die weiteren
Versuche wurden 5 mg Copovidone ausgewählt. Beispiel 7 Optimierung der Menge an Verdünnungsmittel
| Inhaltsstoffe | F.7 | F.8 | F.9 | F.10 | F.11 | F.12 |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| Lactose-Monohydrat
Ph. Eur. | 148,05 | 148,05 | 158,05 | 158,05 | 199,65 | 168,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin Ph. Eur. | -- | 10,00 | -- | -- | -- | 20,00 |
| Maisstärke | 40,000 | 30,00 | 30,00 | 30,00 | 38,00 | -- |
| Crospovidone
Ph. Eur. | -- | -- | -- | -- | -- | 4,00 |
| Stufe B
(Feste Dispersion u. Granulierung) |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 |
| Copovidone
Ph. Eur. | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Wasser,
ger. Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Stufe C
(Vermischen) |
| Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 2,00 | 1,90 | 1,50 |
| Tablettengewicht | 200 | 200 | 200 | 200 | 250 | 200 |
| Härte (Newton) | 101 | 96 | 90 | 82 | 104 | 90 |
| Brüchigkeit | Nil | Nil | Nil | Nil | Nil | Nil |
| Zeit
bis zum Zerfall | 3
min | 3
min | 3
min | 3
min | 3
min | 1
min |
| Auflösung 900
ml, 0,1 n HCl, Paddelrührer
50 U/min |
| 5
min | 47 | 53 | 40 | 43 | 50 | 71 |
| 15
min | 73 | 86 | 85 | 83 | 87 | 101 |
| 30
min | 85 | 105 | 98 | 102 | 100 | 102 |
| 45
min | 94 | 103 | 99 | 100 | 99 | 101 |
| 60
min | 95 | 105 | 99 | 101 | 100 | 101 |
-
Beispiel 8
-
Um
zu zeigen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch ihre
speziell strukturierte Form verbesserte Eigenschaften zeigt, wurden
zum Vergleich Tabletten mit im wesentlichen denselben Inhaltsstoffen
hergestellt, ohne dass eine Matrixbildung erfolgt. Komponenten und
Ergebnisse sind der folgenden Tabelle zu entnehmen. Zugabe des Wirkstoffs ohne Dispersion
(Vergleichsbeispiel)
| Inhaltsstoffe | F.
13 | F.
14 | F.
15 | F.
16 |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 |
| Lactose-Monohydrat
Ph. Eur. | 142,55 | 158,05 | 158,05 | 163,05 |
| Cellulose,
mikrokristallin Ph. Eur. | 40,00 | -- | -- | |
| Crospovidone
Ph. Eur. | 6,00 | -- | -- | |
| Maisstärke Ph.
Eur. | -- | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| Copovidone
Ph. Eur. | -- | | 5,00 | -- |
| Stufe B
(Feste Dispersion u. Granulierung) |
| Copovidone
Ph. Eur. | 5,00 | 5,00 | -- | |
| Wasser,
ger. Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Stufe C
(Vermischen) |
| Crospovidone
Ph. Eur. | -- | -- | -- | |
| Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 1,00 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Tablettengewicht | 200 | 200 | 200 | 200 |
| Härte (Newton) | 98 | 75-90 | 75-90 | 75-90 |
| Brüchigkeit | Nein | Nein | Nein | Nein |
| Zeit
bis zum Zerfall | 5
min | 2
min | 2
min | 1
min |
| Auflösung 900
ml, 0,1 n HCl, Paddelrührer
50 U/min |
| 5
min | 82 | 58 | 62 | 56 |
| 15
min | 90 | 93 | 94 | 94 |
| 30
min | 91 | 95 | 96 | 94 |
| 45
min | 91 | 95 | 96 | 94 |
| 60
min | 90 | 95 | 96 | 94 |
Beispiel 9
| Inhaltsstoffe | F.
17 | F.18 | F.
19 | F.
20 |
| Stufe A
(Trockene Mischung) |
| Lactose-Monohydrat
Ph. Eur. | 141,55 | 141,55 | 141,55 | 141,55 |
| Cellulose,
mikrokristallin Ph. Eur. | 50,00 | 50,00 | 50,00 | 50,00 |
| Maisstärke | | | | |
| Crospovidone
Ph. Eur. | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Stufe B
(Feste Dispersion u. Granulierung) |
| Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 | 5,45 | 5,45 |
| Copovidone
Ph. Eur. | -- | | 5,00 | 5,00 |
| Wasser,
ger. Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| HPC | 5,00 | | | |
| HPMC | | 5,00 | | |
| Stufe C
(Vermischen) |
| Crospovidone
Ph. Eur. | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Tablettengewicht | 215 | 215 | 215 | 215 |
| Härte (Newton) | 70-90 | 70-90 | 70-90 | 70-90 |
| Brüchigkeit | Nein | Nein | Nein | Nein |
| Zeit
bis zum Zerfall | 1
min | 1
min | 1
min | 2
min |
| Auflösung 900
ml, 0,1 n HCl, Paddelrührer
50 U/min |
| 5
min | 89 | 69 | 57 | 69 |
| 10
min | 100 | 86 | 78 | 84 |
| 15
min | 101 | 92 | 81 | 88 |
| 30
min | 102 | 95 | 90 | 98 |
| 45
min | 103 | 95 | 95 | 98 |
| 60
min | 103 | 97 | 96 | 98 |
-
Beispiel 10
-
Mit
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
wurden Tabletten wie folgt hergestellt und mit handelsüblichen
Tabletten verglichen: Nebivolol-Hydrochlorid-Tabletten mit 5
mg Tablettenparameter:
| Parameter | F.Nr.:
NEB/A-033 | F.Nr.:
NEB/A-034 |
| Durchschnittsgewicht | 215,00
mg | 215,00
mg |
| Zeit
bis zum Zerfall | 1
min | 1
min |
| Härte | 60–100 N | 60–100 N |
| Dicke | 3,1–3,3 mm | 3,1–3,3 mm |
| Brüchigkeit | Nein | Nein |
In-vitro-Auflösungsprofil
| Vorrichtung: | Paddelrührer |
| Geschwindigkeit: | 50
U/min |
| Volumen: | 900
ml |
| Medien: | 0,1
n Salzsäure
Phosphatpuffer pH 6,8 |
| Zeitpunkte
zur Messung: | 5,
10, 15, 30, 45 und 60 min |
Auflösungsprofile
von Nebivolol-Hydrochlorid-Tabletten mit 5 mg Wirkstoff im Vergleich
| Medien | Produkt | Mittelwert
kumulativ an % Wirkstoff freigesetzt |
| 5
min | 10
min | 15
min | 30
min | 45
min | 60
min |
| 0,1 n Salzsäure | Nebilet® 5
mg | 42 | 71 | 83 | 93 | 94 | 95 |
| F.Nr.:
NEB/A-033 (Mit HPC) | 89 | 100 | 101 | 102 | 103 | 103 |
| F.Nr.:
NEB/A-034 (Mit HPMC) | 69 | 86 | 92 | 95 | 95 | 97 |
| Phosphat-Puffer
pH 6,8 | Nebilet® 5
mg | 1,8 | 2,9 | 3,4 | 6,9 | 10,1 | 12,4 |
| F.Nr.:
NEB/A-033 (Mit HPC) | 6 | 6,1 | 7,6 | 14,1 | 19,1 | 25,3 |
| F.Nr.:
NEB/A-034 (Mit HPMC) | 8,2 | 10,1 | 11,7 | 16,5 | 23,3 | 29,7 |
Beispiel 11 Nebivolol-Hydrochlorid-Tabletten 5 mg Technik: Dispersionsgranulierung Zusammensetzung
| | Inhaltsstoffe | mg/Tablette
B.Nr.: NEB/A-033 | mg/Tablette
B.Nr.: NEB/A-034 |
| | Stufe
A (Trockene Mischung) | | |
| 1 | Lactose-Monohydrat | 141,55 | 141,55 |
| 2 | Cellulose,
mikrokristallin Ph. Eur. | 50,00 | 50,00 |
| 3 | Crospovidone
Ph. Eur. (Polyplasdone®XL 10) | 6,00 | 6,00 |
| Stufe B
(Feste Dispersion, Herstellung und Granulierung) |
| 1 | Nebivolol-Hydrochlorid | 5,45 | 5,45 |
| 2 | Hydroxypropylcellulose
Ph. Eur. (Klucel® LF) | 5,00 | -- |
| 3 | Hydroxypropylmethylcellulose
5 Cps (Methocel E5) | -- | 5,00 |
| 4 | Wasser,
ger. Ph. Eur. | q.s. | q.s. |
| Stufe C
(Mischen u. Gleitmittel) |
| 1 | Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 1,00 | 1,00 |
| 2 | Crospovidone
Ph. Eur.
(Polyplasdone®XL 10) | 6,00 | 6,00 |
| | Gesamt | 215,00 | 215,00 |
-
Verfahren
-
Lactosemonohydrat,
mikrokristalline Cellulose und Crospovidone werden durch ein 50-mesh-Sieb
gesiebt und in einen RMG gegeben und 5 Minuten lang gemischt.
-
Getrennt
hiervon werden Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose
in gereinigtem Wasser gelöst
und dann Nebivolol-Hydrochlorid darin dispergiert. Dann wird mit
der Mischung von Stufe 1 granuliert.
-
Anschließend wird
die nasse Masse durch ein 10-mesh-Sieb gesiebt und in einem Schnelltrockner
bei 60°C
getrocknet, um LOD unter 2% zu erhalten.
-
Die
durch 20 mesh gesiebten getrockneten Körnchen werden in einen Doppelschneckenmischer
gegeben und 1 Minute lang gemischt.
-
Magnesiumstearat
und Crospovidone werden durch 40-mesh-Sieb gesiebt und nach Stufe
3.4 zugegeben und 5 Minuten lang gemischt.
-
Die
mit Schmiermittel versehene Mischung wird zu runden Tabletten in
einem Tablettierwerkzeug gepresst.