NO314712B1 - Sammensetninger inneholdende mikronisert nebivolol - Google Patents
Sammensetninger inneholdende mikronisert nebivolol Download PDFInfo
- Publication number
- NO314712B1 NO314712B1 NO19963439A NO963439A NO314712B1 NO 314712 B1 NO314712 B1 NO 314712B1 NO 19963439 A NO19963439 A NO 19963439A NO 963439 A NO963439 A NO 963439A NO 314712 B1 NO314712 B1 NO 314712B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nebivolol
- acid
- micronized
- pharmaceutical composition
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 title description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 21
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 title description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N (S,R,R,R)-nebivolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)C[NH2+]C[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N 0.000 description 25
- 229940068174 nebivolol hydrochloride Drugs 0.000 description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- -1 hydrohalic acid Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJOBKGZORAGEI-UHFFFAOYSA-N [2-[[[2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydrochromen-2-yl]methanol Chemical class C1CC2=CC=CC=C2OC1(CO)CNCC1(CO)OC2=CC=CC=C2CC1 TWJOBKGZORAGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger og tabletter inneholdende som aktiv ingrediens en mikronisert form av fast nebivolol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Nebivolol er en fellesbetegnelse for (±)-[R<*>[S<*>[S<*->
(S*)] ] ]-a,a'-[iminobis(metylen)-bis-[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]. Den generelle struktur av nebivolol vises som formel (I). Strukturen med formel (I) har fire stereogene sentere som hver er merket med en asterisk.
Nebivolol er en blanding av like deler av 2 enantiomerer med henholdsvis SRRR- og RSSS-konfigurasjon. SRRR-konfigu-rasjonen nevnes SR3-nebivolol (d-nebivolol), og RSSS-konfi-gurasjonen nevnes RS3-nebivolol {1-nebivolol). SR3-nebivolol er en sterk og selektiv px-adrenergisk antagonist både in vitro og in vivo. Nebivolol skiller seg fra andre p-adrenergiske antagonister idet den senker blodtrykket akutt hos spontant hypertensiv rotte, senker den totale perifere vaskulære motstand og øker slagvolumet hos bedøvet hund. Disse hemodynamiske virkninger kan til stor del tilskrives RS3-nebivolol. Det er også oppdaget at RS3-nebivolol virker styrkende på en rekke antihypertensive midler, så som atenolol, propanolol, prazosin, hydralazin og interessant nok også på sin egen enantiomer, dvs. SR3-nebivolol. Flere kliniske forsøk har dessuten demonstrert nebivololens terapeutiske potensial som en Pi-selektiv betablokker og som antihypertensivt middel.
EP-O.145.067 beskriver generelt 2,2<1->imino-bis-etanolderi-vater som er nyttige ved behandling og/eller forebyggelse av lidelser i det koronære vaskulære system. EP-0.334.429 beskriver [imino-bis-metylen]-bis-[3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-metanol]derivater, også nebivolol.
Nebivolol kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i EP-0.145.067 og nærmere i EP-0.334.429. Nebivolol har basiske egenskaper, og kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer. Egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer, så som hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksy-eddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etan-disyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E) - 2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutan-disyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzen-sulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Det foretrukne syreaddisjonssalt ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er saltsyreaddisjonssaltet.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er faste eller halvfaste farmasøytiske sammensetninger. Interessante faste farmasøytiske sammensetninger er f.eks. pulvere, piller, kapsler, tabletter og lignende. Begrepet "halvfast farmasøytisk sammensetning" vedrører farmasøytiske sammensetninger som i alt vesentlig består av en dispersjon av fast aktiv ingrediens in et (høy)viskøst formuleringsmiddel. Interessante halvfaste farmasøytiske sammensetninger er f.eks. suppositorier, kremer, geler, salver og lignende.
En interessant fast farmasøytisk sammensetning er en enkeltenhetsdoseform, dvs. en ikke flerdelt doseringsform.
Den faste doseringsform som foretrekkes ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse, er en tablett. Fagpersonen må ta hensyn til tablettenes kjennetegn under letingen etter en egnet sammensetning. Tabletters spesielle kjennetegn er form, oppløsningstid, og spesielt hardhet.
Oral administrasjon er den generelt foretrukne administra-sjonsform for farmasøytiske midler på grunn av at denne rute er spesielt bekvem og akseptabel for pasientene. Fremstilling av en fast doseform for oral administrasjon med alle de riktige egenskaper kan imidlertid iblant være en alvorlig utfordring for en person med kunnskaper innen faget. For at et middel skal være virksomt, må det oppnå egnede konsentrasjoner i pasientens blodstrøm innen et akseptabelt tidsrom etter inntak. Ned andre ord må midlet ha en akseptabel biotilgjengelignet.
En meget viktig faktor som påvirker midlers biotilgjengelighet etter oralt inntak, er oppløsningen, dvs. midlets oppløsningshastighet, spesielt i mavesyre. Det er oppfattet at oppløsningen av den faste doseform ifølge foreliggende oppfinnelse bør være minst 75% på 45 minutter i 0,1N HC1 ved en temperatur på 37°C. Denne oppløsning måles ifølge testprosedyren beskrevet i Eksempel 5 nedenfor. Denne testprosedyre er analog med testprosedyrene nevnt i offisi-elle farmakopéer, f.eks. U.S. Pharmacopoeia XXII.
Personer med kunnskaper innen faget å utvikle farmasøytiske sammensetninger stilles overfor problemet å fremstille en fast doseform egnet for oral administrasjon for at forbin-delsen med formel (I) har en akseptabel oppløsning. Videre bindes fagpersonen av andre begrensende betingelser. Den av ham utviklede farmasøytiske sammensetning vil fremstilles i industriell skala og må møte kravene for intern og ekstern kvalitetskontroll.
Oral administrasjon av nebivololhydroklorid hindres av den dårlige oppløsning når den er i normal krystallinsk form. I løpet av undersøkelser for å forbedre nebivololhydroklorid-ets biotilgjengelighet ble produktet mikronisert. Som vist i Eksempel 3, er dessverre oppløseligheten av mikronisert nebivololhydroklorid enda dårligere enn oppløsningen av nebivololhydroklorid i normal krystallinsk form.
Det ble imidlertid på uventet måte funnet at når nebivololhydroklorid i mikronisert form formuleres i en sammensetning med formuleringsmidler som er kjent innen faget, som beskrevet nedenfor, har det en egnet oppløsning og møter interne og eksterne kvalitetskontrollkrav.
Oppfinnelsen frembringer derfor en spesielt fordelaktig formulering av nebivololhydroklorid. Det frembringes såle-des ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning inneholdende et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens nebivolol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, særpreget ved at den aktive ingrediens foreligger i mikronisert fast form og forholdet (vekt/vekt) av fuktemiddel og aktiv ingrediens varierer mellom 0,025 og 0,5.
Mikroniserte former av nebivololhydroklorid kan fremstilles ved mikroniseringsteknikker som er kjent innen faget, f.eks. ved å male i egnede møller og å sile gjennom egnede sikter.
Det spesifikke areal av det mikroniserte material bør være minst ca. 23 x IO<3>cm<2>/g (2,3 x 10<3> m2/kg) ; det spesifikke areal bør fortrinnsvis være mer enn 25 x IO<3> cm<2>/g (2,5 x 10<3> m2/kg) , mer foretrukket mer enn 28 x IO<3> cm<2>/g (2,8 x 10<3> m2/kg) , og mest foretrukket mer enn 31 x IO<3> cm<2>/g (3,1 x 10<3> m2/kg) .
Ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnene for mikronisert nebivololhydrokloridet som følger. Maksimalt 50% av partiklene kan ha en større diameter enn 10 /im, dvs. DL50 har en maksimal verdi på 10 /im. DLS0 bør fortrinnsvis være mindre enn 8 /im. Maksimalt 10% av partiklene får ha en større diameter enn 20 /im, dvs. DL10 har en maksimal verdi på 20 /im. DL10 bør fortrinnsvis være mindre enn 18 /im.
Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis inneholde farmasøytisk akseptable bærerstoffer og eksipienser, så som fyllstoff, f.eks. laktose, sakkarose, mannasukker, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat; smøremidler, f.eks. stearin-syre, polyetylenglykol, magnesiumstearat, talkum eller ki-selgel; oppløsningsmidler, f.eks. ris-, potet- eller maisstivelse, natriumstivelseglykolat eller kroskarmellosenatrium (dvs. natriumkarboksymetylcellulose); bindemidler, f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose, og fuktemidler, f.eks. natriumdioktylsulfosuccinat og polysorbater.
Interessante fyllstoffer er laktose, sakkarose eller mikrokrystallinsk cellulose; fortrinnsvis laktose og mikrokrystallinsk cellulose. Interessante smøremidler er stearin-syre, polyetylenglykol, hydrogenert vegetabilsk olje, nat-riumstearylfumarat eller magnesiumstearat, fortrinnsvis magnesiumstearat. Interessante oppløsningsmidler er ris-, potet- eller maisstivelse, fortrinnsvis kroskarmellosenatrium. Det foretrukne bindemiddel er hydroksypropylmetylcellulose.
Det ble funnet at polysorbater er det mest egnede fuktemiddel. Interessante fuktemidler er polysorbat 20 ("Tween 20"), polysorbat 40 ("Tween 40"), polysorbat 60 ("Tween 60"), polysorbat 80 ("Tween 80"), polysorbat 65 ("Tween 65"), polysorbat 85 ("Tween 85"). Mer interessante fuktemidler er polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80. Det foretrukne fuktemiddel er polysorbat 80.
Interessante sammensetninger inneholder de følgende vektandeler basert på sammensetningens totale vekt:
Mer interessante sammensetninger inneholder de følgende vektandeler basert på sammensetningens totale vekt:
Foretrukne sammensetninger inneholder de følgende vektandeler basert på sammensetningens totale vekt:
For fremstilling av sammensetninger ifølge oppfinnelsen, blandes mikronisert nebivololhydroklorid med egnede eksipienser og granuleres. Fortrinnsvis granuleres nebivololhydrokloridet med fyllstoffet eller fyllstoffene før blanding med de andre eksipienser. Mest foretrukket er de an-vendte fyllstoffer laktose og maisstivelse.
Forholdet (vekt/vekt) mellom fuktemiddel og nebivololhydroklorid er en viktig faktor. For å erholde en god oppløsning må den aktive ingrediens fuktes tilstrekkelig. Når på den andre side fuktemidlets andel er for høy i sammensetningen, har de erholdte tabletter ikke den passende hardhet, og derfor er disse tabletter ikke egnet for industriell fremstilling.
Forholdet (vekt/vekt) mellom fuktemiddel og nebivololhydroklorid kan variere mellom ca. 0,025 og 0,5. Dette forhold varierer fortrinnsvis mellom ca. 0,025 og ca, 0,3. Mer foretrukket varierer forholdet mellom ca. 0,04 og ca. 0,25. Mest foretrukket varierer forholdet mellom ca. 0,06 og 0,1.
Tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse kan være rette sirkulære sylindere eller ha formen av en stav, hvis ende-overflater kan være flate eller konvekse og hvis kanter kan være jevnet ut. Disse tabletter kan ha streker eller brudd-1injer og kan være preget med et symbol eller andre merker.
Foreliggende oppfinnelse er egnet ved behandling av en
pasient som lider av tilstander forbundet med koronære forstyrrelser og hypertensjon, hvilken behandling omfatter oral administrasjon av en farmasøytisk sammensetning i henhold til oppfinnelsen.
Det vil innses at den eksakte terapeutiske dose av den aktive ingrediens vil være avhengig av alderen og tilstan-den av pasienten og naturen av lidelsen som skal behandles, og den endelige avgjørelse om dosen vil tas av den behand-lende lege.
Generelt er imidlertid virksomme doser for behandling av tilstander forbundet med koronære forstyrrelser og hypertensjon i området fra ca. 0,1 til ca. 50 mg, mest foretrukket ca. 1 til ca. 10 mg, f.eks. ca. 5 mg aktiv ingrediens per enhetsdose som kan administreres i en enkelt dose eller
oppdelte doser, f.eks. 1-4 ganger daglig.
Eksperimentell del
Eksempel 1: Fremstilling av nebivololhydroklorid
(±)-[2R<*>[1S<*>,5S<*>(S<*>)]]- + [2R<*>[IS<*>,5R<*>(R<*>)]]-a,a"-[imino-bis-(metylen)]-bis-[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] (142 g) ble omdannet til saltsyresaltet i etanol (1000 ml). Krystallene ble avfiltrert og krystallisert fra etanol. Den andre fraksjon fra krystallisasjonen ble om-krystallisert fra etanol, hvilket gav 10,3 g (6,6%) (±)-[2R<*>[IS<*>,5S<*>(S<*>)]]-a,a'-[imino-bis-(metylen)]-bis-[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]hydroklorid; smp. 224,9°C, nebivololhydroklorid (krystallinsk forbin-delse l) .
Eksempel 2: Mikronisering av nebivololh<y>droklorid
En mengde på 11 kg nebivololhydroklorid ble mikronisert
under anvendelse av en "Air Classifying Mill" med en mølle-plate utstyrt med steiner. Den optimale arbeidshastighet er 13.500 omdreininger per minutt. Når partiklene er tilstrekkelig små tas de opp med luftstrømmen og føres til en
vindsil hvor de samles, hvilket gir den mikroniserte for-bindelse 1.
Eksempel 3: O ppløsnincfstest
Eksempel 4: Fremstillin<g> av tabletter inneholdende for-bindelse l
Sammensetning av den endelige tablett:
Fremstilling av bindemiddelløsningen
92 g hydroksypropylmetylcellulose 2910 15 eps og 9,2 g polysorbat 80 ble oppløst i 1.840 g avmineralisert vann under magnetisk omrøring ved en temperatur på 90°C.
Fremstilling av granulatet
109 g nebivololhydroklorid, 138 g kroskarmellosenatrium, 2.835 g laktose og 920 g maisstivelse blandes i en
granulator med fluidisert sjikt under et arbeidstrykk på 5-6 bar. Luftens innløpstemperatur er 60°C. Blandingen fort-settes inntil luftens utløpstemperatur har nådd 30°C. Deretter sprayes bindemiddelløsningen på pulverblandingen. Etter sprayingen tørkes granulatet ved en luftinnløpstempe-ratur på 75°C.
Fremstilling av sammenpressingsblandingen
Det tørkede granulat, 322 g mikrokrystallinsk cellulose, 138 g kroskarmellosenatrium, 13 g kolloidalt vannfritt silisiumdioksyd og magnesiumstearat siles gjennom en rust-fri stålrammesikt (mesh: 0,95 mm) og blandes i en planet-pulverblandemaskin inntil det erholdes en homogen blanding.
Fremstilling av tablettene
Fra ovennevnte sammenpressingsblanding fremstilles det
tabletter på 230 mg under anvendelse av en rotasjons-tablettpresse.
Eksempel 5: Oppløsningstest
Fremstilling av standardløsningen
Ca. 54,5 mg nebivololhydroklorid ble nøyaktig oppmålt i en 50 ml målekolbe. Denne mengde nebivololhydroklorid ble opp-løst i metanol og fortynnet til volumet (50 ml) med metanol .
Fremstilling av referanseløsningen
En mengde på 5 ml standardløsning (jfr. ovenfor) ble pi-pettert i en 500 ml målekolbe. En placebotablett samt 3 00 ml saltsyre 0,1N ble tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet til 37°C og rystet mekanisk i 30 minutter. Løsningen ble videre fortynnet til et volum på 500 ml med saltsyre 0,1N. Deretter ble løsningen filtrert gjennom et 15 fim filter.
Fremstilling av prøveløsningen
En tablett inneholdende mikronisert nebivololhydroklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 4} ble plassert i et oppløsningskar av Paddleapparatet beskrevet i European Pharmacopoeia med en rotasjonshastighet justert til 50 ± 2 omdreininger per minutt. Oppløsningsmediet var saltsyre 0,1N. Temperaturen var konstant 37°C ± 0t5°C.
Måling
Etter omrøring i 45 minutter i oppløsningskaret ble en prøve på 6 ml fjernet fra oppløsningskaret og filtrert gjennom et 15 fim reagensfilter. Prøvens absorbans ble målt med et spektrofotometer (etter en andre filtrering gjennom et 0,2 nm filter) ved et maksimum nær 280 nm, i en 10 mm celle mot en "ren løsning" ("blank solution") bestående av saltsyre 0,1N.
Beregninger
hvor
As = målt absorbans for "referanseløsningen"
Ws = veid mengde (mg) nebivololhydrokloridreferansematerial
hvor
A45 = målt absorbans for 45-minutters prøven
Tabletter fremstilt ifølge Eksempel 4 viste en oppløsning på 75%, dvs. 75% oppløst, etter 45 minutter.
Eksempel 6: Oppløsningen av tabletter inneholdende kr<y>s-tallinsk sammenlignet med mikronisert nebivolol
Oppløsningshastigheten for tablettene ble målt under anvendelse av en analog fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 5. Tablettene ble plassert i et oppløsningskar i Paddleapparatet med rotasjonshastigheten justert til ca. 100 omdreininger per minutt, hvor oppløsningsmediet var kunstig mavesyre, og temperaturen ble holdt ved 37°C. Oppløsnings-hastigheten for tabletten inneholdende krystallinsk nebivolol (Tablett 1) var mindre enn 50% etter 45 minutter, mens oppløsningshastigheten for tabletten med mikronisert nebivolol (Tablett 2) var over 75% etter 45 minutter.
1. Farmasøytisk sammensetning inneholdende et farmasøy-tisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens nebivolol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den aktive ingrediens foreligger i mikronisert fast form og forholdet (vekt/vekt) av fuktemiddel og aktiv ingrediens varierer mellom 0,025 og 0,5. 2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytiske sammensetning er en fast farmasøytisk sammensetning. 3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav l eller 2, karakterisert ved at den aktive ingrediens er en mikronisert form av nebivololhydroklorid. 4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den mikroniserte form av nebivololhydroklorid har et spesifikt overflateareal på minst 23 x 10<3>cm<2>/g (2,3 x IO<3>m<2>/kg) . 5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den farmasøytiske sammensetning inneholder 1-4% nebivololhydroklorid i mikronisert form. 6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at fuktemiddelet er polysorbat. 7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den farmasøytiske sammensetning er en tablett. 8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den farmasøytiske sammensetning er en tablett med i alt vesentlig den følgende sammensetning: 9. Tablett ifølge krav 7, karakterisert ved at den har en opp-løsningshastighet på 75% etter 45 minutter. 10. Mikronisert form av nebivololhydroklorid med et spesifikt areal på minst 23 x 103 cm2/g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19798894A | 1994-02-17 | 1994-02-17 | |
| PCT/EP1995/000489 WO1995022325A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-02-10 | Compositions containing micronized nebivolol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963439L NO963439L (no) | 1996-08-16 |
| NO314712B1 true NO314712B1 (no) | 2003-05-12 |
Family
ID=22731545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963439A NO314712B1 (no) | 1994-02-17 | 1996-08-16 | Sammensetninger inneholdende mikronisert nebivolol |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5759580A (no) |
| EP (1) | EP0744946B1 (no) |
| JP (1) | JP3810079B2 (no) |
| KR (1) | KR100361636B1 (no) |
| CN (1) | CN1112921C (no) |
| AT (1) | ATE212547T1 (no) |
| AU (1) | AU688860B2 (no) |
| BR (1) | BR9506828A (no) |
| CA (1) | CA2182582C (no) |
| CY (1) | CY2329B1 (no) |
| CZ (1) | CZ290844B6 (no) |
| DE (1) | DE69525241T2 (no) |
| DK (1) | DK0744946T3 (no) |
| ES (1) | ES2171533T3 (no) |
| FI (1) | FI117888B (no) |
| HU (1) | HU221848B1 (no) |
| IL (1) | IL112659A (no) |
| MX (1) | MX9603314A (no) |
| MY (1) | MY115339A (no) |
| NO (1) | NO314712B1 (no) |
| NZ (1) | NZ279822A (no) |
| PL (1) | PL178505B1 (no) |
| PT (1) | PT744946E (no) |
| RU (1) | RU2137473C1 (no) |
| SG (1) | SG47487A1 (no) |
| SI (1) | SI0744946T1 (no) |
| SK (1) | SK283250B6 (no) |
| TW (1) | TW355683B (no) |
| WO (1) | WO1995022325A1 (no) |
| ZA (1) | ZA951294B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1167418C (zh) * | 1994-12-28 | 2004-09-22 | 詹森药业有限公司 | 奈必洛尔作为抗动脉粥样化剂的用途 |
| CZ298690B6 (cs) | 1995-12-27 | 2007-12-27 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet |
| DE19637082A1 (de) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| WO1998056361A1 (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| AR017512A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| US20030152636A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-08-14 | Nanopharm Ag | Method of treating cancer |
| US6531158B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
| CA2446064A1 (en) | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| RU2378272C2 (ru) | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
| ES2341250T3 (es) * | 2004-08-11 | 2010-06-17 | Hetero Drugs Limited | Procedimiento novedoso de preparacion de intermediarios de nebivolol. |
| US7344907B2 (en) * | 2004-11-19 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale |
| EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| WO2006084684A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer |
| EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| US7858812B2 (en) * | 2006-01-18 | 2010-12-28 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| EP1839658A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-03 | Hexal A/S | Pharmaceutical composition comprising micronized nebivolol |
| DE102006036579A1 (de) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP1886674B1 (de) * | 2006-08-04 | 2010-03-31 | Alfred, E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Nebivolol |
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| JP5448844B2 (ja) | 2007-01-22 | 2014-03-19 | ミラン ファーマシューティカルズ ユーエルシー | ネビボロールを含む固体の医薬組成物 |
| US20100172972A1 (en) * | 2007-05-21 | 2010-07-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| CA2637979A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-26 | Mylan Laboratories, Inc. | Treatment of cardiovascular disease in mexican americans using nebivolol |
| CN101463024B (zh) | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| EP2163551B1 (en) | 2008-09-08 | 2011-11-16 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride |
| IT1395354B1 (it) | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| KR20110130872A (ko) * | 2010-05-28 | 2011-12-06 | 현대약품 주식회사 | 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 |
| CN102985077A (zh) * | 2010-07-02 | 2013-03-20 | Fmc有限公司 | 固体形式 |
| CN105085499B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-09-25 | 上海现代制药海门有限公司 | 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法 |
| CN117503775A (zh) * | 2017-04-28 | 2024-02-06 | 自由生物有限公司 | 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型 |
| US20220016025A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-01-20 | Vinayak Dinesh DENDUKURI | Formulations of nebivolol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60107106A (ja) * | 1983-11-15 | 1985-06-12 | Mitsubishi Electric Corp | 曲線補間装置 |
| CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| JPH02264744A (ja) * | 1989-04-04 | 1990-10-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性なｐ―フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法 |
-
1995
- 1995-01-17 TW TW084100357A patent/TW355683B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT95908927T patent/ATE212547T1/de active
- 1995-02-10 US US08/669,415 patent/US5759580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 CN CN95191662A patent/CN1112921C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 DK DK95908927T patent/DK0744946T3/da active
- 1995-02-10 MX MX9603314A patent/MX9603314A/es unknown
- 1995-02-10 ES ES95908927T patent/ES2171533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 SI SI9530582T patent/SI0744946T1/xx unknown
- 1995-02-10 CA CA002182582A patent/CA2182582C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-10 EP EP95908927A patent/EP0744946B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 SG SG1996002228A patent/SG47487A1/en unknown
- 1995-02-10 JP JP52156295A patent/JP3810079B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 NZ NZ279822A patent/NZ279822A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 BR BR9506828A patent/BR9506828A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95315973A patent/PL178505B1/pl unknown
- 1995-02-10 AU AU17068/95A patent/AU688860B2/en not_active Expired
- 1995-02-10 SK SK1058-96A patent/SK283250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 CZ CZ19962346A patent/CZ290844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU96118271A patent/RU2137473C1/ru active
- 1995-02-10 KR KR1019960704263A patent/KR100361636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 DE DE69525241T patent/DE69525241T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 WO PCT/EP1995/000489 patent/WO1995022325A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-10 PT PT95908927T patent/PT744946E/pt unknown
- 1995-02-10 HU HU9602272A patent/HU221848B1/hu active IP Right Grant
- 1995-02-15 IL IL11265995A patent/IL112659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-16 MY MYPI95000396A patent/MY115339A/en unknown
- 1995-02-16 ZA ZA951294A patent/ZA951294B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-16 NO NO19963439A patent/NO314712B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 FI FI963227A patent/FI117888B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-15 CY CY0200045A patent/CY2329B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314712B1 (no) | Sammensetninger inneholdende mikronisert nebivolol | |
| CN1066727C (zh) | 抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐 | |
| JP2003212852A (ja) | アリピプラゾール水和物、アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤 | |
| NO329912B1 (no) | Sammensetninger omfattende celecoxib | |
| WO2012009722A1 (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions | |
| WO2006087732A1 (en) | An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride | |
| US10793521B2 (en) | Crystalline form II of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof | |
| EA028301B1 (ru) | Составы с органическими соединениями | |
| CN108440456B (zh) | 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 | |
| WO2020096513A1 (en) | Novel amorphous active pharmaceutical ingredients comprising substantially amorphous mesoporous magnesium carbonate | |
| CN101993417B (zh) | 磷酸二甲啡烷的稳定晶型 | |
| JP2006528609A (ja) | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 | |
| US20240016739A1 (en) | Novel amorphous active pharmaceutical ingredients | |
| CN106459025B (zh) | 6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式 | |
| HRP20000670A2 (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
| CN102093387B (zh) | 4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物 | |
| EP4137208A1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic anxiolytic and antidepressant, and method for producing same and using same | |
| US20230089334A1 (en) | Hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate and preparation method therefor and use thereof | |
| CN101675931B (zh) | 酰氯和磺酰氯类衍生物在制备抗肿瘤药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |