CN102985077A

CN102985077A - 固体形式

Info

Publication number: CN102985077A
Application number: CN2011800329314A
Authority: CN
Inventors: Y·张
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-28
Publication date: 2013-03-20
Also published as: EP2588088A4; EP2588088A2; US20120003304A1; WO2012003181A2; WO2012003181A3

Abstract

本发明涉及一种包含活性成分和交联羧甲基纤维素的固体形式，其中：（ⅰ）所述交联羧甲基纤维素中值粒径≥56微米，（ⅱ）所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在，和（ⅲ）所述固体形式为片剂、胶囊、囊片、锭剂或颗粒。本发明还涉及一种减少固体形式崩解时间（例如在水中）的方法，所述固体形式包含按重量计≥4％所述固体形式总重量含量的交联羧甲基纤维素。

Description

固体形式

技术领域

本发明涉及一种包含活性成分和交联羧甲基纤维素的固体形式（solidform），以及减少高含量交联羧甲基纤维素固体形式的崩解时间的方法。

技术背景

崩解剂用于帮助物质快速破碎且通常用于各种固体形式如片剂、胶囊、囊片等。固体形式有各种重要应用包括食品和饮料（例如糖果制品、芳香剂和甜味剂）、去污剂、染料、卫浴产品（如洗衣粉和其他清洁产品）、农产品、药物、营养制品等。崩解剂有助于快速裂碎这些固体形式以使它们的内含物快速释放到目标介质中。

有许多因素影响片剂、胶囊等的崩解。这类因素包括崩解剂的膨胀能力和芯吸能力。片剂的制造方法（例如湿法制粒相比干法制粒相比直接压片）是影响溶解的另一因素。例如，在直接压片中，活性药物或营养制品成分（“API”）可与各种赋形剂混合，然后加润滑剂并直接压缩成片剂。用于该类型制剂的崩解剂必需简单地破碎片剂来使API暴露以溶解。在湿法制粒中，将API与其它赋形剂混合并用溶剂（水溶剂或有机溶剂）处理，然后干燥并研磨以制备颗粒。接着，在压成片剂前将所得的颗粒与额外赋形剂混合。在湿法制粒中，可通过内制粒法（intra-granulation）和外制粒法(extra-granulation)加入崩解剂。干法制粒与湿法制粒相似，除了使用压片和碾磨替代溶剂来制作颗粒以外。干法制粒中，也可通过内制粒法和外制粒法加入崩解剂。

由于对更快速溶解的要求增加，目前还有“超级崩解剂”（除崩解剂以外）例如微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和碳酸氢钠（与柠檬酸和酒石酸联用）。已经开发了三大类超级崩解剂，其在水中或水性液体中崩解且同时产生最小粘度效应：（1）交联变性淀粉、（2）交联聚乙烯吡咯烷酮和（3）内交联羧甲基纤维素钠也称为交联羧甲基纤维素。

交联羧甲基纤维素可从FMC有限公司市售获得，并以Ac-Di-Sol

商标名销售。已发现Ac-Di-Sol可通过芯吸作用、膨胀作用、和由纤维结构产生的变形回复来加速崩解。与其它超级崩解剂相比，该功能已转化为在低使用水平（例如2％或更少）时的优越崩解特性。然而，还未推进Ac-Di-Sol

在较高使用水平（例如4％或5％或更高）的应用，这是因为在该较高使用水平时功能下降。因此，存在拓宽交联羧甲基纤维素超级崩解剂在较高使用水平应用窗的需求。

发明概述

本发明涉及一种包含活性成分和交联羧甲基纤维素的固体形式，其中：（ⅰ）所述交联羧甲基纤维素中值粒径≥56微米，（ⅱ）所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在，且（ⅲ）所述固体形式是片剂、胶囊、囊片、锭剂或颗粒。

本发明还涉及减少固体形式崩解时间（例如在水中）的方法，所述固体形式包含以下含量的交联羧甲基纤维素：按重量计≥4％所述固体形式的总重量。所述方法包括本发明所述的任何固体形式的制备步骤。

附图简要说明

图1：图1比较了就含0.5％不同中值粒径的交联羧甲基纤维素的片剂而言崩解时间（秒）与(versus)压实力（κN），所述不同中值粒径分别为34微米（市售可得的崩解剂）、59微米、72微米和86微米。

图2：图2比较了就含2％不同中值粒径的交联羧甲基纤维素的片剂而言的崩解时间（秒）与压实力（κN），所述不同中值粒径分别为34微米（市售可得崩解剂）、59微米、72微米和86微米。

图3：图3比较了就含5％不同中值粒径的交联羧甲基纤维素的片剂而言的崩解时间（秒）与压实力（κN），所述不同中值粒径分别为34微米（市售可得崩解剂）、59微米、72微米、86微米、201微米和342微米。

图4：图4比较了就含8％不同中值粒径的交联羧甲基纤维素的片剂而言的崩解时间（秒）与压实力（κN），所述不同中值粒径分别为34微米（市售可得崩解剂）、59微米、72微米、86微米、201微米和342微米。

发明详述

如上所述，交联羧甲基纤维素可从FMC有限公司市售获得，并以Ac-Di-Sol

商标名销售。Ac-Di-Sol

平均粒径为25～55微米（更典型地为30微米至45微米）并已发现其相对其它市售可得的超级崩解剂在低使用水平例如2％或更低时功能增强，但在较高使用水平例如超过4％或5％时功能降低。

本发明意外发现一种包含活性成分和目前要求权利的交联羧甲基纤维素（中值粒径≥56微米）的固体形式，其在较高使用水平（例如≥4％）时相较类似高使用水平的市售Ac-Di-Sol

在广泛的片剂硬度范围中显著减少崩解时间，。本发明的另一益处是较大粒径的交联羧甲基纤维素与其它相关较大粒径片剂组分更相容，因而可防止在压片和胶囊填充前与组分离析相关联的问题。

因此，本发明涉及一种包含活性成分和交联羧甲基纤维素的固体形式，其中：（ⅰ）所述交联羧甲基纤维素中值粒径≥56微米，（ⅱ）所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在，（ⅲ）所述固体形式为片剂、胶囊、囊片、锭剂或颗粒。

本发明所述固体形式含有具以下中值粒径的交联羧甲基纤维素：≥56微米、≥60微米、≥65微米、≥70微米、≥72微米、≥80微米、≥85微米、≥86微米、≥90微米、≥100微米、≥150微米、≥200微米、≥201微米、≥250微米、≥300微米或≥342微米。就许多应用而言本发明的所述中值粒径上限一般可不超过500微米、可不超过450微米或可不超过400微米。

本发明所述的固体形式含有以下含量的交联羧甲基纤维素：按重量计≥4％、≥5％、≥6％、≥7％、≥8％、≥9％、≥10％、≥11％或≥12％所述固体形式的总重量。就许多应用而言用于本发明的交联羧甲基纤维素含量上限一般按重量计可不超过30％、可不超过25％、可不超过20％或可不超过15％所述固体形式的总重量。

所述固体形式可包含上述两段中任何中值粒径、范围和使用水平的组合。

本发明所述的“固体形式”是片剂、囊片、胶囊、锭剂或颗粒。一般的片剂、胶囊、囊片、颗粒和锭剂尺寸包括50mg-1,500mg范围，该范围包括例如100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和500mg。

所述固体形式可用于各种应用并且可含有活性成分，所述活性成分包括例如药物活性物、营养活性物、兽药活性物、化妆品活性物、农业活性物（例如除草活性物、除虫活性物等）、工业活性物或食品。在一方面。所述固体形式口服摄取并在靶介质（例如胃）中提供活性成分的立即释放。

所述固体形式可为悬浮片剂。悬浮片剂指易在液体中崩解而形成悬液的片剂。悬浮片剂用于以可饮用的形式递送预定量的活性成分。

本发明所述的交联羧甲基纤维素和使用水平可用于各种压片方法，包括湿法制粒、直接压片和干法制粒。

本发明还涉及减少固体形式的崩解时间（例如在水中）的方法，所述制剂包含以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在的交联羧甲基纤维素。所述方法包括本发明所述的任何固体形式的制备步骤。例如本发明所述固体形式在少于20秒内于水中崩解。

对活性成分没有限制。药物活性成分的示例包括但不限于：止痛剂：对乙酰胺基酚、阿司匹林、萘普生；抗溃疡药：法莫替丁；抗菌剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、多潘立酮、甲氧氯普胺；抗高血压药：依那普利、氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、赖诺普利、雷米普利、多沙唑嗪、特拉唑嗪；抗组胺药：氯雷他定、西替利嗪；抗精神病药：利培酮、奥氮平、喹硫平；抗抑郁药：帕罗西汀、氟西汀、米氮平；镇痛药和消炎药：吡罗昔康；抗高胆固醇药：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀；抗偏头痛药：佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦；抗癫痫药：拉莫三嗪；抗帕金森病药：司来吉兰、阿扑吗啡；抗焦虑药：地西泮、劳拉西泮、唑吡坦；平喘药：扎鲁司特、孟鲁司特；勃起功能障碍剂：西地那非；所有它们游离碱的形式和它们可接受的药用盐、水合物、溶剂合物和异构体。活性成分也可以是以下成分中的一种或多种：阿普唑仑、泼尼松龙、佐米曲普坦、司来吉兰、巴氯芬、卡比多巴、左旋多巴、地氯雷他定、阿立哌唑、氯雷他定或多萘哌齐。

所述固体形式一般具有以固体形式将成分结合并连在一起的基质。所述基质可以是水溶性或水不溶性物质。基质物质的非限制性示例包括：右旋糖、赤藓醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分α-淀粉、改性淀粉、部分改性淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、淀粉水解物、聚葡萄糖和木糖醇。所述基质可以是组分的组合。所述基质物质可包括磷酸钙、二碱式磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、轻质无水硅酸、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、粉状阿拉伯胶、葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钠和玉米醇溶蛋白。另外，所述基质还具有除粘合以外的功能。例如，所述基质可提供甜味和清爽口味。

所述固体形式可含添加剂。非限制性示例包括赋形剂、附加的崩解剂、粘合剂、酸化剂、发泡剂、天然和人工甜味剂、增味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、pH值控制剂、表面活性剂等。用于本发明的所述交联羧甲基纤维素也可能是所述固体形式中含有的唯一崩解剂或超级崩解剂，

润滑剂的非限制示例包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和蜡。已知硬脂酸和聚乙二醇（M_R＞2000）是相关的亲水性润滑剂。

附加的崩解剂的非限制性示例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠（非用于本发明的交联羧甲基纤维素）、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。

酸化剂的非限制性示例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸。

发泡剂的非限制性示例包括碳酸氢钠和碳酸钠。

甜味剂的非限制性示例包括阿斯巴甜、环拉酸钠、糖精钠、甘草酸单铵、新橙皮苷二氢查耳酮、阿力甜、纽甜、三氯蔗糖、蛇菊苷、蔗糖、果糖、乳糖、山梨醇和木糖醇。

增味剂的非限制性示例包括诸如薄荷脑、薄荷或水果的香料。合适的香料例如覆盆子、黑莓、樱桃、黑樱桃、黑醋栗、草莓、葡萄、越橘、哈密瓜、西瓜、梨、苹果、菠萝、芒果、桃、杏、李子、橘、柠檬、酸橙、留兰香、胡椒薄荷、香草和巧克力。其它香料可包括泡泡糖香料。香料复合物可包含增香剂，例如柠檬酸。

着色剂的非限制性示例包括食用色素例如食品黄5号、食品红2号和食品蓝2号、可食用湖色、三氧化二铁。另外，色素可包括适于食物、药物和化妆品应用的颜料、天然食用色素和染料。所有F.D.&C.色素的完整详述和它们相应的化学结构可参见柯克-奥斯莫化工技术百科全书（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology），第三版，卷5第857-884页，其所有内容通过引用纳入本文。

稳定剂的非限制性示例包括依地酸二钠、生育酚和环糊精。

pH控制剂的非限制性示例包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、乙酸盐以及与氨基酸形成的盐。

表面活性剂的非限制性示例包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯（160）和聚氧乙烯（30）乙二醇。

本发明所用的特定交联羧甲基纤维素可通过本领域已知的方法来制备以选择并获得具有所需中值粒径的交联羧甲基纤维素粒径。例如，所述交联羧甲基纤维素可用筛子筛滤市售交联羧甲基纤维素来制备。最常用的分离方式是选择用于获得所需粒径的筛孔来进行简单筛选。典型筛目包括以下的任意一种或其组合：10、12、14、16、18、20，、25、30、35、40、45、50、60、70、80、100、120、140、170、200、230、270和325。多数筛子通过振动或规律运动来移动以辅助通过。可使用其它粒径分离和收集的已知方法。例如，也可使用吸气，特别是在喷射碾机中，通过夹带作用（entrainment）移除细颗粒而保留较大颗粒。锤磨机、球磨机和棒磨机经常在出料口配有筛子来保留较大颗粒和介质而使细颗粒通过。也可使用依靠密度和粒径差异的离心机或水力旋流机将物质分离至所需尺寸。

本文所用的粒径中值是指50％体积的颗粒具有小于该指定值大小的尺寸。所述粒径中值在本文中也可称为D50。

本文中使用的所有数值已用数字四舍五入的标准惯例来凑整。因此例如数值71.585微米四舍五入至72微米。

本发明现通过以下实施例进行更详细地说明，但应理解本发明不限于此。除非本文另有说明，所有部分、百分比、比例等按重量计。

实施例

实施例1

用于本实施例的交联羟甲基纤维素通过以下方法制备：用各种筛对购自阿卡苏诺贝尔公司（Akzo Nobel）的市售交联羟甲基纤维素进行筛滤，保留没有过筛的部分并用于本文的测试。更具体地，以170目、100目、80目和60目的筛子尺寸筛滤所述交联羟甲基纤维素，获得D50为72微米、86微米、201微米和342微米的交联羟甲基纤维素。经两次100目的筛滤获得D50为59微米的交联羟甲基纤维素。将这些样品与D50为34微米的市售交联羟甲基纤维素（Ac-Di-Sol

，FMC有限公司）进行对比。D50为34微米的交联羟甲基纤维素为对比样品，D50为59微米、72微米、86微米、201微米和342微米的交联羟甲基纤维素样品为可用于本发明的交联羟甲基纤维素示例。

使用马尔文粒径分析仪（Malvern Particle Size Analyzer）（Mastersizer

2000，5.54版，英国马尔文的马尔文仪器有限公司（MalvernInstruments Ltd.））对干粉进行分析来测定D50。

用不同量的交联羟甲基纤维素制备片剂模型，并比较它们的崩解时间来证实含不同D50的交联羟甲基纤维素在不同使用水平产生的影响。每种片剂含交联羟甲基纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。从罗盖特公司（Roquette）（法国巴黎）获得称为Pearlitol

200SD（一种可直接压片的甘露醇）的喷雾干燥甘露醇，并将其用作片剂基质。硬脂酸镁（马林壳公司（Mallinckrodt），密苏里州黑泽尔伍德）用作润滑剂。根据下表所示比例来称量成分以制备各种制剂。

将交联羟甲基纤维素和Pearlitol

200SD在V型混合器（V-blender）中预混合15分钟；然后加入硬脂酸镁并再混合两分钟。将每种制剂分别在斯托克斯（Stokes）512型4工位压片机上压片来制备片剂。使用标准7/16”凹冲和相应模具。片剂重量调至4mg。使用SMI Director^TM数据采集系统记录压实过程。将4κN、6κN、8κN、10κN和12κN压实力施加于所述制剂以产生不同硬度的片剂。使用DT 2-IS崩解测试仪（Dr.SchlennigerPharmatron）完成所述片剂的崩解。通过目测片剂完全崩解的时间点来测定崩解时间。图1-4中所示崩解时间是在每种压实力和使用水平下的六个片剂的平均崩解时间。所述测试在37±0.5摄氏度于10mL蒸馏水介质中进行。

如图1和2中可见，在0.5％和2％使用水平时，具有较高D50的交联羟甲基纤维素（如D50为59微米、72微米和86微米）与市售交联羟甲基纤维素（D50为34微米）在相似的压实力下显示出相似的崩解曲线。这表明，在较低使用水平时，较大纤维素样品的粒径相比市售样品对崩解时间没有显著影响。

然而在较高的使用水平5％和8％时，图3和4显示了两个意外发现。那就是图3和4证实了每种具有较高D50的交联羟甲基纤维素样品（如D50为59微米、72微米、86微米、201微米和342微米）在全部测测试压实力范围中相较市售交联羟甲基纤维素（D50为34微米）在相似压实力下的崩解时间出现意外的显著降低。另外，图3和4还意外地证实了具有较高D50（如本发明所使用的）的交联羟甲基纤维素崩解时间（在全部测试压实力范围中）差异性以及随着使用水平从5％上升至8％，市售样品（D50为34微米）崩解时间实际上升。

虽然本发明通过其特定实施方式进行详细描述，但本领域技术人员清楚了解可对其做出各种改变和修改而不偏离本发明的精神和范围。

Claims

1.一种包含活性成分和交联羧甲基纤维素的固体形式，其中：（ⅰ）所述交联羧甲基纤维素中值粒径≥56微米，（ⅱ）所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在，（ⅲ）所述固体形式为片剂、胶囊、囊片、锭剂或颗粒。

2.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述活性成分包括至少一种药物活性成分、营养活性成分、兽药活性成分、化妆品活性成分、农业活性成分、工业活性成分或食品。

3.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥5％所述固体形式总重量的含量存在。

4.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥6％所述固体形式总重量的含量存在。

5.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥7％所述固体形式总重量的含量存在。

6.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥8％所述固体形式总重量的含量存在。

7.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥9％所述固体形式总重量的含量存在。

8.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥10％所述固体形式总重量的含量存在。

9.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素以按重量计≥11％所述固体形式总重量的含量存在。

10.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥60微米。

11.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥65微米。

12.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥70微米。

13.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥85微米。

14.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥90微米。

15.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥200微米。

16.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素的中值粒径≥300微米。

17.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式还包含一种或多种着色剂、甜味剂、香精、香料阻断剂、香料复合物或附加崩解剂，或其组合。

18.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是片剂。

19.如权利要求18所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式在水中少于20秒内完全崩解。

20.一种减少固体形式在水中崩解时间的方法，所述固体形式包含以按重量计≥4％所述固体形式总重量的含量存在的交联羧甲基纤维素，，所述方法包括权利要求1-18中任一项所述的固体形式制备步骤。