DE69525241T2 - Arzneizubereitungen enthaltend mikronisiertes nebivolol - Google Patents
Arzneizubereitungen enthaltend mikronisiertes nebivololInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine mikronisierte Form von festem Nebivolol oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen.
- Nebivolol ist der Freiname für (±)-[R*[S*[S*- (S*)]]]-α,α'-[Iminobis(methylen)bis-[6-fluor-3,4- dihydro-2H-benzopyran-2-methanol]. Die allgemeine Struktur von Nebivolol ist als Formel (I) gezeigt. Die Struktur der Formel (I) hat vier stereogene Zentren, die jeweils mit einem Sternchen gekennzeichnet sind.
- Bei Nebivolol handelt es sich um eine Mischung gleicher Mengen an 2 Enantiomeren, die die SRRR- bzw. die RSSS-Konfiguration aufweisen. Die SRRR- Konfiguration wird als SR&sub3;-Nebivolol (d-Nebivolol) und die RSSS-Konfiguration als RS&sub3;-Nebivolol (1-Nebivolol) bezeichnet. SR&sub3;-Nebivolol ist sowohl in vitro als auch in vivo ein wirksamer und selektiver β&sub1;-adrenerger Agonist. Nebivolol unterscheidet sich von anderen β- adrenergen Agonisten, da es den Blutdruck in spontan hypertonischen Ratten akut absenkt, den periphären Gesamtgefäßwiderstand reduziert und das Schlagvolumen in narkotisierten Hunden vergrößert. Diese hämodynamischen Wirkungen werden hauptsächlich RS&sub3;- Nebivolol zugeschrieben. Es wurde weiterhin entdeckt, daß RS&sub3;-Nebivolol die Wirkung einer Reihe von Mitteln gegen Bluthochdruck wie z. B. Atenolol, Propanolol, Prazosin, Hydralazin und interessanterweise auch seinem eigenen Enantiomer, d. h. SR&sub3;-Nebivolol, potenziert. Mehrere klinische Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, daß Nebivolol therapeutisches Potential als β&sub1;- selektiver Betablocker und als Mittel gegen Bluthochdruck hat.
- In EP-0 145 067 werden allgemein 2,2'- Iminobisethanol-Derivate beschrieben, die sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems eignen. In EP-0 334 429 werden [Iminobismethylen]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- methanol]-Derivate einschließlich Nebivolol beschrieben.
- Nebivolol kann gemäß der in EP-0 145 067 und insbesondere in EP-0 334 429 beschriebenen Vorschriften dargestellt werden. Nebivolol hat basische Eigenschaften und kann durch Behandlung mit geeigneten Säuren in seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen umgewandelt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2- Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3- propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4- Amino-2-hydroxybenzoesäure. Das in dieser Erfindung bevorzugteste Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid- Säureadditionssalz.
- Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen handelt es sich um feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen. Interessante feste pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten. Der Ausdruck « halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen » bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einer Dispersion von festen Wirkstoffen in einem (hoch)viskosen Formulierungsmittel bestehen. Halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen von Interesse sind beispielsweise Zäpfchen, Cremes, Gele und Salben.
- Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung von Interesse ist eine Einzeldosisform, d. h. eine nichtmehrteilige Dosierungsform.
- Die erfindungsgemäß bevorzugte feste Dosierungsform ist eine Tablette. Beim Suchen nach einer Zusammensetzung hat der Fachmann die Eigenschaften von Tabletten mit zu berücksichtigen. Spezifische Eigenschaften von Tabletten sind Form, Zerfallszeit und insbesondere Härte.
- Die orale Verabreichung ist im allgemeinen der bevorzugte Verabreichungsweg für Pharmazeutika, da dieser Weg für die Patienten besonders bequem und akzeptabel ist. Die Zubereitung einer festen Dosierungsform für die orale Verabreichung mit allen korrekten Eigenschaften stellt jedoch manchmal eine ernste Herausforderung für den Fachmann in der Technik der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen dar. Damit eine Substanz wirken kann, muß sie innerhalb einer annehmbaren Zeitspanne nach der Einnahme in ausreichender Konzentration im Blut des Patienten vorliegen. Anders gesagt muß die Substanz in ausreichendem Maße bioverfügbar sein. Ein sehr wichtiger, die Bioverfügbarkeit von Substanzen nach der oralen Einnahme beeinflussender Faktor ist die Auflösungsrate, d. h. die Geschwindigkeit, mit der sich die Substanz insbesondere im Magensaft auflöst. Es wird allgemein anerkannt, daß die Auflösungsrate der festen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung bei einer Temperatur von 37ºC in 0,1 N HCl in 45 Minuten wenigstens 75% betragen sollte. Die Auflösungsrate wird gemäß der unten in Beispiel 5 beschriebenen Testvorschrift bestimmt. Die Testvorschrift entspricht den in offiziellen Pharmakopöen, z. B. der US- Pharmacopoiea XXII, erwähnten Testvorschriften.
- Der Fachmann für die Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen ist mit dem Problem der Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten festen Dosierungsform, bei der die Verbindung der Formel (I) eine annehmbare Auflösungsrate zeigt, konfrontiert. Darüber hinaus sieht sich der Fachmann auch anderen Einschränkungen gegenüber. Die von ihm entwickelte pharmazeutische Zusammensetzung wird in industriellem Maßstab hergestellt werden und muß somit Anforderungen bezüglich der internen und der externen Qualitätskontrolle genügen.
- Liegt Nebivolol-Hydrochlorid in einer normalen kristallinen Form vor, so ist die niedrige Auflösungsrate bei dessen oraler Verabreichung hinderlich. Im Laufe der Untersuchungen zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Nebivolol- hydrochlorid wurde das Produkt mikronisiert. Leider ist jedoch, wie aus Beispiel 3 ersichtlich ist, die Auflösungsrate von mikronisiertem Nebivolol- Hydrochlorid noch schlechter als die von Nebivolol- Hydrochlorid in seiner normalen kristallinen Form.
- Unerwarteterweise wurde jedoch gefunden, daß Nebivolol-Hydrochlorid eine geeignete Auflösungsrate aufweist und interne und externe Anforderungen hinsichtlich der Qualitätskontrolle erfüllt, wenn man es wie unten beschrieben in mikronisierter Form zusammen mit im Stand der Technik bekannten Formulierungsmitteln formuliert.
- Die vorliegende Erfindung stellt somit eine besonders vorteilhafte Formulierung von Nebivolol- Hydrochlorid bereit. Gemäß der Erfindung wird also eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer geeigneten Auslösungsrate, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine Nebivolol-Hydrochlorid in mikronisierter Form umfassende feste Dosierungsform enthält, bei der das Verhältnis (w/w) von Netzmittel zu Wirkstoff im Bereich von 0,025 bis 0,5 liegt, bereitgestellt.
- Mikronisierte Formen von Nebivolol-Hydrochlorid lassen sich durch im Stand der Technik bekannte Mikronisierungsverfahren, z. B. durch Mahlen in geeigneten Mühlen und Sieben durch geeignete Siebe herstellen.
- Die spezifische Oberfläche des mikronisierten Materials sollte wenigstens 23 · 10³ cm²/g (2,3 · 10³ m²/kg) betragen; vorzugsweise sollte die spezifische Oberfläche mehr als 25 · 10³ cm²/g (2,5 · 10³ m²/kg), besonders bevorzugt mehr als 28 · 10³ cm²/g (2,8 · 10³ m²/kg) und ganz besonders bevorzugt mehr als 31 · 10³ cm²/g (3,1 · 10³ m²/kg) betragen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Eigenschaften des mikronisierten Nebivolol- Hydrochlorids wie folgt. Maximal 50% der Teilchen dürfen einen Durchmesser von mehr als 10 um aufweisen, d. h. die DL&sub5;&sub0; hat einen Maximalwert von 10 um. Die DL&sub5;&sub0; sollte vorzugsweise nicht mehr als 8 um sein. Maximal 10% der Teilchen dürfen einen Durchmesser von mehr als 20 um aufweisen, d. h. die DL&sub1;&sub0; hat einen Maximalwert von 20 um. Die DL&sub1;&sub0; sollte vorzugsweise unter 18 um liegen.
- Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe und Hilfsmittel wie Füllstoffe, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat; Gleitmittel, z. B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Siciziumdioxid; Zerfallsmittel, z. B. Reis-, Kartoffel- oder Maisstärke, Natriumstärkeglykolat oder Croscarmellose-Natrium (d. h. Natriumcarboxymethylcellulose); Bindemittel, z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, und Netzmittel, z. B. Natriumdioctylsulfosuccinat und Polysorbate.
- Füllstoffe von Interesse sind Lactose, Saccharose oder mikrokristalline Cellulose; vorzugsweise Lactose und mikrokristalline Cellulose. Gleitmittel von Interesse sind Stearinsäure, Polyethylenglykol, hydriertes Pflanzenöl, Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat, vorzugsweise Magnesiumstearat. Zerfallsmittel von Interesse sind Reis-, Kartoffel- oder Maisstärke, vorzugsweise Croscarmellose-Natrium. Bevorzugtes Bindemittel ist Hydroxypropylmethylcellulose.
- Es wurde gefunden, daß Polysorbate die Netzmittel der Wahl sind. Netzmittel von Interesse sind Polysorbat 20 (Tween 20®), Polysorbat 40 (Tween 40®), Polysorbat 60 (Tween 60®), Polysorbat 80 (Tween 80®), Polysorbat 65 (Tween 65®), Polysorbat 85 (Tween 85®). Besonders interessante Netzmittel sind Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80. Das bevorzugte Netzmittel ist Polysorbat 80.
- Zusammesetzungen von Interesse enthalten, in Gewichtsprozent vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung:
- Nebivolol-Hydrochlorid von 1% bis 4%
- Füllstoffe von 60% bis 90%
- Zerfallsmittel von 3% bis 10%
- Bindemittel von 0,5% bis 5%
- Netzmittel von 0,1% bis 1,0%
- Zusammensetzungen von besonderem Interesse enthalten, in Gewichtsprozent vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung:
- Nebivolol-Hydrochlorid von 1% bis 4%
- Füllstoffe von 75% bis 85%
- Zerfallsmittel von 4% bis 8%
- Bindemittel von 1% bis 3%
- Gleitmittel von 0,4% bis 0,9%
- Netzmittel von 0,1% bis 0,8%
- Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten, in Gewichtsprozent vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung:
- Nebivolol-Hydrochlorid von 2% bis 3%
- Lactose von 55% bis 65%
- Maisstärke von 15% bis 25%
- Croscarmellose-Natrium von 5% bis 7%
- Hydroxypropylmethylcellulose von 1% bis 3%
- Polysorbat von 0,1% bis 0,5%
- Magnesiumstearat von 0,4% bis 0,6%
- Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mischt und granuliert man mikronisiertes Nebivolol-Hydrochlorid mit geeigneten Hilfsstoffen. Vorzugsweise granuliert man das Nebivolol-Hydrochlorid mit dem Füllstoff bzw. den Füllstoffen, bevor man die anderen Hilfsstoffe zumischt. Zu den ganz besonders bevorzugt verwendeten Füllstoffen gehören Lactose und Maisstärke.
- Das Verhältnis (w/w) von Netzmittel/Nebivolol- Hydrochlorid ist ein wichtiger Faktor. Zum Erzielen einer guten Auflösungsrate muß der Wirkstoff ausreichend benetzt sein. Andererseits haben, wenn der Anteil an Netzmittel in der Zusammensetzung zu hoch ist, die so erhaltenen Tabletten nicht die entsprechende Härte, und die Tabletten sind infolgedessen für eine industrielle Produktion ungeeignet.
- Das Verhältnis (w/w) von Netzmittel/Nebivolol- Hydrochlorid liegt im Bereich von 0,025 bis 0,5. Das Verhältnis liegt vorzugsweise im Bereich von 0,025 bis 0,3. Besonders bevorzugt liegt das Verhältnis im Bereich von 0,04 bis 0,25. Ganz besonders bevorzugt liegt das Verhältnis im Bereich von 0,06 bis 0,1.
- Bei den erfindungsgemäßen Tabletten kann es sich um gerade kreisförmige Zylinder handeln, oder sie können eine Stabform aufweisen, wobei die Endoberflächen flach oder konvex und die Ränder geglättet sein können. Die Tabletten können Linien oder Bruchrillen aufweisen und können ein Symbol oder eine andere Kennzeichnung tragen.
- Patienten, die an mit Koronarerkrankungen und Bluthochdruck verbundenen Zuständen leiden, werden oral mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung behandelt, die eine feste Dosierungsform umfaßt, die mikronisiertes Nebivolol-Hydrochlorid enthält.
- Es versteht sich, daß die genaue therapeutische Wirkstoffdosis vom Alter und Zustand des Patienten und der Art des zu behandelnden Zustands abhängt und letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegt.
- Dosierungen, die bei der Behandlung von mit koronaren Erkrankungen und Bluthochdruck verbundenen Zuständen wirksam sind, liegen jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, besonders bevorzugt von etwa 1 bis etwa 10 mg, beispielsweise etwa 5 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis, die als einzelne Dosis oder als mehrere Dosen verabreicht werden kann, zum Beispiel 1- bis mal täglich.
- (±)-[2R*[1S*,5S*(S*)]] + [2R*[1S*,5R*(R*)]]- α,α'-[Iminobis(methylen)]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol] (142 g) wurde in Ethanol (1000 ml) in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Die zweite Fraktion der Kristallisation wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 10,3 g (6,6 %) (±)-[2R*[1R*[1S*,5S*(S*)]]-α,α'- [Iminobis(methylen)]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol]-Hydrochlorid erhielt; Schmp. 224,9ºC, Nebivolol-Hydrochlorid (kristalline Verbindung 1).
- 11 kg Nebivolol-Hydrochlorid wurden unter Anwendung einer Air Classifying Mill mit einer Mahlscheibe, die mit Steinen versehen war, mikronisiert. Die optimale Betriebsgeschwindigkeit beträgt 13 500 U/min. Sind die Teilchen klein genug, so werden sie mit dem Luftstrom fortgetragen und zu einem Drahtsieb geführt, wo sie gesammelt werden, was die mikronisierte Verbindung 1 ergibt. Beispiel 3: Auflösungstest Spezifische Auflösung nach 60 Minuten Oberfläche m²/kg Beispiel 4: Herstellung von die Verbindung 1 enthaltenden Tabletten Zusammensetzung der fertigen Tablette:
- (*) Hypromellose ist sowohl der British Approved Name als auch der empfohlene Internationale Nonproprietary Name für Hydroxypropylmethylcellulose. Die Hydroxypropylmethylcellulose-Klassen werden durch einen vierstelligen Code wie hier 2910 unterschieden. Die ersten zwei Stellen geben den ungefähren Prozentsatz von Methoxygruppen in der Zusammensetzung und die letzten beiden Stellen den ungefähren Prozentsatz an Hydroxypropylgruppen in der Zusammensetzung an. Die Angabe "15 cps" bezieht sich auf eine Viskosität von 15 Zentipoise (15 mPa·s) einer 2%igen Lösung, gemessen bei 20ºC.
- 92 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 15 cps und 9,2 g Polysorbat 80 wurden bei einer Temperatur von 90ºC unter Rühren mit einem Magnetrührer in 1840 g entsalztem Wasser gelöst.
- 109 g Nebivolol-Hydrochlorid, 138 g Croscamellose- Natrium, 2835 g Lactose und 920 g Maisstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator unter einem Betriebsdruck von 5-6 bar gemischt. Die Temperatur der zugeführten Luft beträgt 60ºC. Es wird gemischt, bis die abgeführte Luft eine Temperatur von 30ºC erreicht hat. Dann wird die Bindemittellösung auf die Pulvermischung gesprüht. Nach dem Aufsprühen wird das Granulat getrocknet, wobei die Temperatur der zugeführten Luft 75ºC beträgt.
- Das getrocknete Granulat, 322 g mikrokristalline Cellulose, 138 g Croscarmellose-Natrium, 13 g kolloidales wasserfreies Siciziumdioxid und Magnesiumstearat werden durch ein rostfreies Sieb mit Rahmen (Mesh-Größe 0,95 mm) gesiebt und in einem Planeten-Pulvermischer gemischt, bis eine homogene Mischung erhalten wird.
- Aus der obigen Tablettenmischung werden in einer Rotationstablettiermaschine 230-mg-Tabletten hergestellt.
- Ungefähr 54,5 mg Nebivolol-Hydrochlorid wurden genau in einen 50-ml-Meßkolben ausgewogen. Diese Menge an Nebivolol-Hydrochlorid wurde in Methanol gelöst und mit Methanol auf das Volumen (50 ml) verdünnt.
- 5 ml der Standardlösung (siehe oben) wurden in einen 500-ml-Meßkolben pipettiert. Hierzu wurden eine Placebo-Tablette und 300 ml 0,1 N Salzsäure gegeben. Diese Lösung wurde auf 37ºC erwärmt und mechanisch 30 Minuten lang geschüttelt. Die Lösung wurde mit 0,1 N Salzsäure weiter auf ein Volumen von 500 ml verdünnt. Anschließend wurde die Lösung durch einen 15-um-Filter filtriert.
- Eine Tablette mit mikronisiertem Nebivolol-Hydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurde in das Auflösungsgefäß des in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen Paddle-Geräts gegeben, wobei die Rotationsgeschwindigkeit auf 50 ± 2 Umdrehungen pro Minute und die Temperatur auf 37ºC ± 0,5ºC eingestellt und 0,1 N Salzsäure als Auflösungsmedium verwendet wurde.
- Nach 45minütigem Rühren im Auflösungsgefäß wurde dem Auflösungsgefäß eine Probe von 6 ml entnommen und durch einen 15-um-Reagensfilter filtriert. Die Extinktion der Probe wurde (nach einer zweiten Filtration durch einen 0,2-um-Filter) mit einem Spektrophotometer in einer 10- mm-Küvette gegen einen Leerwert (0,1 N Salzsäure) beim Maximum in der Nähe von 280 nm gemessen. Berechnung
- wobei As = gemessene Extinktion der 'Referenzlösung'
- Ws = ausgewogene Menge des Nebivolol-Hydro chlorid-Referenzmaterials in mg
- wobei A&sub4;&sub5; = gemessene Extinktion der 45-Minuten-Probe
- Tabletten, die wie in Beispiel 4 hergestellt wurden, zeigten eine Auflösung von 75%, d. h. nach 45 Minuten waren sie zu 75% aufgelöst. Beispiel 6: Vergleich von Tabletten mit kristallinem gegenüber mikronisiertem Nebivolol
- Die Auflösungsraten der Tabletten wurden unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiels 5 beschriebenen gemessen. Die Tabletten wurden in ein Auflösungsgefäß des Paddle-Geräts gegeben, wobei die Rotationsgeschwindigkeit auf ungefähr 100 Umdrehungen künstlicher Magensaft als Auflösungsmedium verwendet wurde. Die Auflösungsrate für die Tablette, die kristallines Nebivolol enthielt (Tablette 1), lag nach 45 Minuten bei unter 50%, während die Auflösungsrate bei der Tablette mit mikronisiertem Nebivolol (Tablette 2) nach 45 Minuten über 75% lag.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen
pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, und,
als Wirkstoff, Nebivolol oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in mikronisierter Feststofform
vorliegt und das Verhältnis (w/w) von Netzmittel/-
Wirkstoff im Bereich zwischen 0,025 und 0,5 liegt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,
wobei es sich bei der pharmazeutischen
Zusammensetzung um eine feste pharmazeutische
Zusammensetzung handelt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1
oder 2, wobei es sich bei dem Wirkstoff um eine
mikronisierte Form von Nebivolol-Hydrochlorid
handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3,
wobei die mikronisierte Form von
Nebivolol-Hydrochlorid eine spezifische Oberfläche von wenigstens
23 · 10³ cm²/g (2,3 · 10³ m²/kg) aufweist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3,
wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 1 bis 4%
einer mikronisierten Form von
Nebivolol-Hydrochlorid enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3,
wobei es sich bei dem Netzmittel um Polysorbat
handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2,
wobei es sich bei der pharmazeutischen
Zusammensetzung um eine Tablette handelt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3,
wobei es sich bei der pharmazeutischen
Zusammensetzung um eine Tablette handelt, die im
wesentlichen die folgende Zusammensetzung aufweist:
Nebivolol-Hydrochlorid: 2,40%
Lactose: 61,6%
Maisstärke: 20,0%
Croscamellose-Natrium 6,00%
Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid: 0,26%
Magnesiumstearat: 0,50%
Hypromellose 2910 15 cps: 2,00%
Polysorbat 80 : 0,20%
Mikrokristalline Cellulose: 7,00%
9. Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß sie nach 45 Minuten zu 75% aufgelöst ist.
10. Mikronisierte Form von Nebivolol-Hydrochlorid nach
Anspruch 1 mit einer spezifischen Oberfläche von
wenigstens 23 · 10³ cm²/g.
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