CZ290844B6 - Farmaceutická kompozice a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu - Google Patents
Farmaceutická kompozice a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290844B6 CZ290844B6 CZ19962346A CZ234696A CZ290844B6 CZ 290844 B6 CZ290844 B6 CZ 290844B6 CZ 19962346 A CZ19962346 A CZ 19962346A CZ 234696 A CZ234696 A CZ 234696A CZ 290844 B6 CZ290844 B6 CZ 290844B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- nebivolol
- nebivolol hydrochloride
- active ingredient
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 229940068174 nebivolol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- JWEXHQAEWHKGCW-BIISKSHESA-N (R,S,S,S)-nebivolol hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@@H](O)CNC[C@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 JWEXHQAEWHKGCW-BIISKSHESA-N 0.000 title 1
- JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N (S,R,R,R)-nebivolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)C[NH2+]C[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 claims abstract description 21
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- HAKRQPPTMRVCIJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1(OC2=C(CC1)C=C(C=C2)F)CO)C2(OC1=C(CC2)C=C(C=C1)F)CO Chemical compound Cl.C(C1(OC2=C(CC1)C=C(C=C2)F)CO)C2(OC1=C(CC2)C=C(C=C1)F)CO HAKRQPPTMRVCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
e en se t²k farmaceutick kompozice obsahuj c farmaceuticky p°ijateln² nosi a · innou l tku tvo°enou farmaceuticky p°ijatelnou sol nebivololu, jej podstata spo v v tom, e · inn l tka je v mikromlet form definovan specifick²m povrchem rovn²m alespo 23 x 10.sup.3.n. cm.sup.2.n./g a e farmaceuticky p°ijateln² nosi obsahuje sm ec inidlo, p°i em hmotnostn pom r sm ec ho inidla k · inn l tce je roven 0,025 a 0,5. Je pops na tak mikromlet forma hydrochloridu nebivololu maj c specifick² povrch rovn² alespo 23 x 10.sup.3.n. cm.sup.2.n./g.\
Description
Farmaceutická kompozice a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu
Oblast techniky
Vynález se tyká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a účinnou látku tvořenou farmaceuticky přijatelnou solí nebivololu a mikromleté formy hydrochloridu nebivololu.
Dosavadní stav techniky
Nebivolol je generické označení pro (±)-[R*[S*[S*-(S*)]]]-a,a'[iminobis(methylen)bis-[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol]. Vzorec nebivololu I má čtyři stereogenické středy, z nichž každý je ve vzorci I označen hvězdičkou.
Nebivolol je směs shodných množství 2 enantiomerů majících konfiguraci SRRR, resp. konfiguraci RSSS. Konfigurace SRRR je označena jako SR3-nebivolol (d-nebivolol) a konfigurace RSSS je označena jako RS3-nobivolol (1-nebivolol). SR3-nebivolol je jak in vitro, tak in vivo účinný a selektivní β-adrenergní antagonizující činidlo.
Nebivolol může být z ostatních β-adrenergických antagonistů, protože akutně snižuje krevní tlak u spontánně hypertenzních krys, snižuje celkový obvodový vaskulámí odpor a zvětšuje tepový objem u psů, kteří jsou pod narkózou. Tyto hemodynamické účinky jsou z velké části zásluhou RS3-nebivololu. Rovněž se zjistilo, že RS3-nebivolol je potenciátorem (násobitelem) pro řadu antihypertenzních činidel, například pro atenolol, propanolol, prazosin, hydralazin a což je zajímavé, je rovněž potenciátorem svému vlastnímu enantiomerů, tj. SR3-nebivololu. Několik klinických testů rovněž demonstrovalo terapeutickou účinnost nebivololu jako βι-selektivního beta-blokátoru a antihypertenzního činidla.
Evropský patentový spis EP 0 145 067 obecně popisuje 2,2'-iminobisethanolové deriváty použité pro ošetření a/nebo prevenci před poruchami koronárního a vaskulámího systému.
Evropský patentový spis EP 0 334 429 popisuje deriváty [Iminobismethylen]bis3,4-dihydro-2H-
1- benzopyran-2-methanolu], včetně nebivololu.
Nebivolol lze připravit způsobem popsaným vEPO 145 067 a zejména způsobem popsaným v EP 033 429. Nebivolol má zásadité vlastnosti a lze ho převést na farmaceuticky přijatelné formy adičních solí připravených zpracováním nebivololu za použití vhodných kyselin. Vhodnými kyselinami se rozumí například anorganické kyseliny, jakými jsou například kyseliny halogenovodíkové, tj. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, a kyselina sírová, dusičná, fosforečná, nebo organické kyseliny, například kyselina octová, propanová, hydroxyacetylová,
2- hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (Ej-2-butendiová, 2-hydroxy butandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexanamindosulfonová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Jako výhodná adiční sůl s kyselinou je pro potřeby tohoto vynálezu označena adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
-1 CZ 290844 B6
Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou pevné nebo polopevné farmaceutické kompozice. Příhodnými pevnými farmaceutickými kompozicemi jsou například prášky, pilulky, kapsle, tablety apod. Výraz „polopevná farmaceutická kompozice“ označuje farmaceutické kompozice tvořené v podstatě disperzí pevné účinné látky ve (vysoce) viskózním formulačním činidle. Vhodnými polopevnými farmaceutickými kompozicemi jsou například čípky, krémy, gely masti apod.
Vhodnou pevnou farmaceutickou kompozicí je jednojednotková nadávkovaná forma, tj. kompaktní nadávkovaná forma neobsahující více částic.
Pevnou nadávkovanou formou, která je pro předložený vynález výhodná, je tableta, osoba zběhlá v daném oboru musí brát při výzkumu kompozice v úvahu vlastnosti tablet. Specifickou vlastností tablet je tvar, doba dezintegrace a příslušná tvrdost.
Obecně výhodným způsobem podání léčiv je orální podání, protože tento způsob je vhodný a přijatelný pro pacienty. Nicméně výroba pevné nadávkované formy pro orální podání, která by měla všechny požadované vlastnosti, někdy představuje pro osoby pracující ve výrobě farmaceutických kompozic vážný problém. Aby byla uvedená látka účinná, musí dosáhnout v přijatelné době po zavedení v proudu krve určité koncentrace. Jinými slovy uvedená látka musí mít přijatelnou biologickou dostupnost, velmi důležitým faktorem, ze kterého se odvíjí biologická dostupnost látek po orálním zavedení, je rozpustnost, tj. míra rozpouštění látky, zvláště v žaludeční tekutině. Zjistilo se, že rozpustnost pevné nadávkované formy podle vynálezu, by měla v průběhu 45 minut v 0,lN HCI při teplotě 37 °C dosáhnout alespoň 75 %. Tato rozpustnost se měří za použití testovací metody popsané v příkladu 5, který je uveden v části příklady provedení vynálezu. Tato testovací metoda je analogická s testovacími metodami zmíněnými v oficiálních lékopisech, například U.S. Pharmacopeia XXII.
Osoba sběhlá v oboru týkajícím se vývoje farmaceutických kompozic je postavena před problém vyrobit pevnou nadávkovanou formu vhodnou pro orální podání, tak aby tato pevná forma měla přijatelnou rozpustnost. Kromě toho je odborník v daném oboru vázán dalšími omezujícími podmínkami. Takto vyvinutá farmaceutická kompozice musí být vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku a musí splňovat požadavky vnitřní a vnější kvalitativní kontroly.
Při orálním podání hydrochloridu nebivololu v jeho normální krystalické podobě se projevuje jeho špatná rozpustnost. Jedním z řešení, které by mělo za následek zvýšení biologické dostupnosti hydrochloridu nebivololu, je jeho mikromletí. Bohužel, jak je patrné z příkladu 3, rozpustnost mikromletí hydrochloridu nebivololu je ještě horší, než rozpustnost hydrochloridu nebivololu v jeho normální krystalické formě.
Nicméně zcela neočekávaně se zjistilo, že pokud se hydrochlorid nebivololu v mikromleté formě formuluje do kompozice se známými formulačními činidly, vykazuje požadovanou rozpustnost a splňuje vnitřní i vnější kvalitativní kontrolní požadavky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a účinnou látku tvořenou farmaceuticky přijatelnou solí nebivololu, jejíž podstata spočívá v tom, že účinná látka je v mikromleté formě definované specifickým povrchem rovným alespoň 23x 103 cm2/g a že farmaceuticky přijatelný nosič obsahuje smáčecí činidlo, přičemž hmotnostní poměr smáčecího činidla k účinné látce je roven 0,025 až 0,5.
Farmaceutická kompozice má výhodně formu pevné farmaceutické kompozice. Výhodně jako účinnou látku obsahuje mikromletou formu hydrochloridu nebivololu. Rovněž výhodně jako
-2CZ 290844 B6 smáčecí činidlo obsahuje polyoxyethylensorbitanester mastných kyselin. Výhodně má farmaceutická kompozice podle vynálezu formu tablety. Farmaceutická kompozice podle vynálezu také výhodně hmotnostně obsahuje 2,40 % hydrochloridu nebivololu, 61,6 % laktózy, 20,0 % kukuřičného škrobu, 6,00 % natriumkroskarmelózy, 0,26 % bezvodého koloidního oxidu křemičitého, 0,50 % stearátu hořečnatého, 2,00 % hydroxypropylmethylcelulózy, 0,20 polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleátu a 7,00 % mikrokrystalické celulózy.
Předmětem vynálezu je také mikromletá forma hydrochloridu nebivololu mající specifický povrch rovný alespoň 23 x 103 cm3/g.
Mikromletá forma hydrochloridu nebivololu může být získána známými mlecími technikami, například mletím ve vhodných mlýnech a proséváním skrze vhodná síta.
Specifický povrch uvedeného mikromletého materiálu by měl být rovný alespoň 23 x 10? cm7g, výhodně by měl být vyšší než 25 x 10J cm2/g, výhodněji vyšší než 28 x 103/g a nejvýhodněji vyšší než 31 x 103 cm2/g.
Vlastnosti mikromletého hydrochloridu nebivololu jsou následující. Alespoň 50 0% částic může mít průměr větší než lOpm, což znamená, že DL50 má maximální hodnotu 10 pm, výhodně menší než 8 pm. Alespoň 10 % částic má průměr větší než 20 pm, což znamená, že DL50 má maximální hodnotu 20 pm a výhodně menší než 18 pm.
Kompozice podle vynálezu bude výhodně obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče a masťové základy, jako například plniva, zejména laktózu, sacharózu, mannitol, kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu nebo hydrogenfosforečnan vápenatý; maziva, například kyselinu stearovou polyethylenglykol, stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý; dezintegrační činidla, například rýžový, rajčatový nebo kukuřičný škrob, sodný škrob glykolát nebo sodnou karboxymethylcelulózu; pojivá, například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulózu a smáčedla, například dioktylsulfosukcinat a polysorbáty.
Vhodnými plnivy jsou laktóza, sacharóza nebo mikrokrystalická celulóza, výhodně laktóza a mikrokrystalická celulóza. Vhodnými mazivy jsou kyselina stearová, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý, přičemž zvláště výhodnými mazivem je stearát hořečnatý. vhodnými dezintegračními činidly jsou rýžový, rajčatový nebo kukuřičný škrob, výhodným dezintegračním činidlem je natriumkroskarmelóza (natriumkarboxymethylcelulóza). Výhodným pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza.
Jako smáčedla se zvolily polysorbáty. Vhodnými smáčedly jsou Polysorbát 20 (Tween 20®), Polysorbát 40 (Tween 40®), Polysorbát 60 (Tween 60®), Polysorbát 80 (Tween 80®), Polysorbát 65 (Tween 65®), Polysorbát 85 (Tween 85®). Vhodnějšími zvlhčovacími činidly jsou Polysorbát 20, Polysorbát 40, Polysobát 60, Polysorbát 80. Vhodným smáčedlem je Polysorbát 80.
Následuje uvedení složení vhodných kompozic, přičemž procentní zastoupen jednotlivých složek je vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
hydrochlorid nebivololu plniva dezintegrační činidla pojivá smáčedla od 1% do 4% od 60% do 90% od 3% do 10% od 0,5% do 5% od 0,1% do 1,0%
Vhodnější kompozice obsahují následující složky v uvedených procentních zastoupeních, která jsou vztažena k celkové hmotnosti kompozice.
hydrochlorid nebivololu plniva dezintegrační činidla pojivá maziva smáčedla od l%do4% od 75% do 85% od 4% do 8% od 1% do 3% od 0,4% do 0,9% od 0,1% do 0,8%
Výhodné kompozice obsahují následující složky v uvedených procentních zastoupeních, která jsou vztažena k celkové hmotnosti kompozice.
hydrochlorid nebivololu laktóza kukuřičný škrob natriumkarboxymethylcelulóza hydroxypropylmethylcelulóza polysorbát stearát hořečnatý od 2% do 3% od 55% do 65% od 15% do 25% od 5% do 7% od 1% do 3% od 01% do 0,5% od 0,4% do 0,6%
Pro přípravu kompozic podle vynálezu se mikromletý hydrochlorid nebivololu smísil s vhodnými masťovými základy a granuloval. Výhodně se hydrochlorid nebivololu granuloval spolu s plnivem nebo plnivy před přimíšením dalších masťových základů. Nej výhodněji se jako plniva použijí laktóza a kukuřičný škrob.
Poměr (hmotn./hmotn.) smáčedlo/hydrochlorid nebivololu je důležitým faktorem. Aby se dosáhlo dobré rozpustnosti účinné složky, musí být tato složka dostatečně smáčena, na druhé straně, pokud je množství smáčedla v kompozici příliš vysoké, potom nemají výsledné tablety dostatečnou tvrdost a nejsou tedy vhodné pro průmyslovou výrobu.
Hmotnostní poměr smáčedlo/hydrochlorid nebivololu se může pohybovat v rozmezí od 0,025 do 0,5, výhodně přibližně v rozmezí od 0,025 do 0,3, výhodněji přibližně od 0,04 do 0,25 a nej výhodněji přibližně od 0,06 do 0,1.
Tablety podle vynálezu mohou mít tvar rotačního válce nebo tyčovitý tvar, přičemž jejich koncové povrchy mohou být ploché nebo vypouklé a hrany mohou být ploché. Uvedené tablety mohou mít vlisem naznačeny separační čáru nebo kříž a mohou nést symbol výrobce nebo jiná označení.
Vynález dále poskytuje způsob ošetření pacienta trpícího stavy souvisejícími s koronárními poruchami a hypertenzí, který zahrnuje orální podání farmaceutické kompozice v pevném stavu ve formě dávky obsahující mikromletý hydrochlorid nebivololu.
Je zřejmé, že přesná terapeutická dávka účinné látky bude záviset na věku a stavu pacienta a povaze a rozsahu onemocnění, které má být léčeno, a bude v jednotlivých případech přesně stanovena ošetřujícím lékařem.
Nicméně obecně účinné dávky pro ošetření stavů souvisejících s koronárními poruchami a hypertenzí budou ležet přibližně v rozmezí od 0,1 do 50 mg, nejvýhodněji přibližně v rozmezí od 1 do 10 mg, například přibližně 5 mg účinné látky na jednotkovou dávku, která by mohla být podávána v jediné dávce nebo v několika samostatných dávkách, například 1 až 4 krát denně.
-4CZ 290844 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava hydrochloridu nebivololu
+)-[2R*[lS’,5S*-(S*)]]-a,a'-[iminobis(methylen)bis-[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] (142 g) se převedl v ethanolu (1 000 ml) na sůl kyseliny chlorovodíkové. Krystaly se odfiltrovaly a nechaly vykrystalizovat z ethanolu. Druhá frakce krystalizace se rekrystalizovala z ethanolu, přičemž získaný výtěžek činil 10,3 g (6,6%) (+)-[2R’[lS*,5S*-(S*)]]-a,a '-[iminobis(methylen)bis-[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol]hydrochloridu; teplota 224,9 °C, hydrochlorid nebivololu (krystalická sloučenina 1).
Příklad 2: Mikromletí hydrochloridu nebivololu kg hydrochloridu nebivololu se drobně mlelo za použití vzduchového třídicího mlýnu (Air Classifying Míli) s mlecími disky opatřenými kameny. Optimální pracovní rychlostí je rychlost 13 500 otáček za minutu. Pokud jsou částečky dostatečně malé, jsou zachyceny vzdušným proudem a unášeny k větrnému sítu, kde jsou shromažďovány, čímž se získá mikromletá sloučenina 1.
Příklad 3: Test rozpustnosti krystalická sloučenina 1 mikromletá sloučenina 1
Měrná plocha m2/kg_______Rozpuštění po 60 minutách
0,226 x 103 28,1 %
3,012 xlO3 17,4%
Příklad 4: Příprava tablet obsahujících sloučeninu 1
Složení konečné tablety
| hydrochlorid nebivololu | 5,45 mg | 2,40 % |
| laktóza | 141,75 mg | 61,6% |
| kukuřičný škrob | 46,00 mg | 20,0 % |
| natři umkroskarmelóza | 13,80 mg | 6,00 % |
| koloidní bezvodý oxid křemičitý | 0,60 mg | 0,26 % |
| stearát hořečnatý | 1,15 mg | 0,50 % |
| hydroxypropylmethylcelulóza (Hypromellose) 2910 15cps (*) | 4,60 mg | 2,00 % |
| polysorbát 80 | 0,46 mg | 0,20 % |
| mikrokrystalická celulóza | 16,10 mg | 7,00 % |
| [) Hypromellose je označení schválené příslušným britským | úřadem jako | doporučené |
mezinárodní nepatentované označení pro hydroxypropylmethylcelulózu. Třídy hydropropylmethylcelulózy jsou rozlišeny čtyřčíslicovým kódem, zde 2910. První dvě číslice reprezentují průměrné procentní zastoupení methoxylových skupin a třetí a čtvrtá číslice průměrné procentní zastoupení hydroxypropylových skupin. Označení „15cps“ označuje viskozitu 15centipoisů (15 mPas.s) 2% roztoku měřeného při 20 °C.
Příprava roztoku pojivá g hydroxypropylmethylcelulózy 2910 15 cps a 9,2 g polysorbátu 80 se rozpustilo v 1,840 g demineralizované vody za míchání realizovaného pomocí magnetického míchadla při teplotě 90 °C.
Příprava granulátu
109 g hydrochloridu nebivololu, 138 g natriumkroskarmelózy, 2,835 g laktózy a 920 h kukuřičného škrobu se smísilo v granulátoru s fluidním ložem při pracovním tlaku 0,5 až 0,6 MPa. Teplota přiváděného vzduchuje 60 °C. Směšovací proces se prováděl až do okamžiku, kdy dosáhla teplota výstupního vzduchu hodnoty 30 °C. Do práškové směsi se následně vstříknul pojivový roztok. Po vstříknutí pojivového roztoku se granulát vysušil za použití vzduchu se vstupní teplotou 75 °C.
Příprava kompresní směsi vysušený granulát, 322 g mikrokrystalické celulózy, 138 g natriumkroskarmelózy, 13 g koloidního bezvodého oxidu křemičitého a stearát hořečnatý se přesily skrze rámové síto vyrobené z nerezavějící oceli (velikost ok mesh:0,95 mm) a smísily se v planetárním práškovém mísiči až do dosažení homogenní směsi.
Příprava tablet
Z výše zmíněné kompresní směsi se připraví tablety o hmotnosti 230 mg za použití rotačního tabletovacího lisu.
Příklad 5: Test rozpustnosti
Příprava standardního roztoku
Do 50ml odměmé baňky se přesně odměřilo přibližně 54,5 mg hydrochloridu nebivololu. Uvedené množství hydrochloridu nebivololu se rozpustilo v methanolu a doředilo methanolem do objemu 50 ml.
Příprava referenčního roztoku ml standardního roztoku (viz výše) se odpipetovalo do 50ml odměmé baňky. K. výše zmíněnému roztoku se přidala tabletka placeba stejně jako 300 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se ohřál na teplotu 37 °C a po dobu 30 minut mechanicky protřepával. Roztok se následně doředil do objemu 500 ml 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Potom se roztok přefiltroval skrze 15 mikromilimetrový filtr.
Příprava testovaného roztoku
Tableta obsahující mikromletý hydrochlorid nebivololu (připravený v příkladu 4) se umístila do rozpouštěcí nádoby lopatkového zařízení, které popisuje European Pharmacopoeia s rychlostí otáčení nastavenou a 50±2 otáček za minutu a za použití 0,lN kyseliny chlorovodíkové jako rozpouštěcího média a stabilní teploty 37 °C±0,5 °C.
Měření
Po 45 minutách míchání v rozpouštěcí nádobě se z této nádoby odebere 6 ml vzorku, které se přefiltrují přes 15 reagenční mikromilimetrový filtr. Absorbance vzorku se měří pomocí spektro
-6CZ 290844 B6 fotometru (po druhé filtraci skrze 0,2 pm filtr) při maximu blízkém 280 nm, v lOmm kyvetě proti „srovnávacímu roztoku“, který tvoří 0,lN kyselina chlorovodíková.
Výpočet
54,5Λ
Afiorr. = --------------W, kde As = naměřená absorbance v referenčního roztoku,
Ws = zvážené množství v mg referenčního materiálu, kterým je hydrochlorid nebivololu,
A 45 % rozpuštění = -----------.100
Ascorr.
kde A45 = naměřená absorbance vzorku po 45 minutách.
Tablety připravené v příkladu 4 ukázaly rozpustnost 75%, tj. po 45 minutách se rozpustilo 75 %.
Příklad 6: porovnání rozpustnosti tablet obsahujících krystalický nebivolol s tabletami obsahujícími mikromletý nebivolol
| Tableta 1 | Tableta 2 | |
| krystalická sloučenina 1 polysorbár 80 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 15 cps laktóza kukuřičný škrob acdisol mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý stearát hořečnatý | mikromletá sloučenina 1 polysorbát 80 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 15 cps laktóza kukuřičný škrob acdisol mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý stearát hořečnatý | 5,45 mg 2,30 mg 4,60 mg 139,91 mg 46,00 mg 13,80 mg 16,10 mg 0,69 mg 1,15 mg |
Rychlost rozpouštění tablet se měřila za použití stejné procedury jaká byla popsána v příkladu 5. Tablety se umístily do rozpouštěcí nádoby lopatkového zařízení, které popisuje European Pharmacopoeia s rychlostí otáčení nastavenou na 100 otáček za minutu a za použití uměle připravené žaludeční šťávy jako rozpouštěcího média a stabilní teploty 37 °C. tableta obsahující krystalický nebivolol (tableta 1) byla po 45 minutách rozpuštěná z méně než 50%, zatímco tableta obsahující mikromletý nebivolol (tableta 2) byla po 5 minutách rozpuštěna zvíce než 75 %.
Claims (8)
1. Farmaceutická kompozice obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a účinnou látku tvořenou farmaceuticky přijatelnou solí nebivololu, vyznačená tím, že účinná látka je v mikromleté formě definována specifickým povrchem rovným alespoň 23 x 10J cm2/g a farmaceuticky přijatelný nosič obsahuje smáčecí činidlo, přičemž hmotnostní poměr smáčecího činidla k účinné látce je roven 0,025 až 0,5.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že má formu pevné farmaceutické kompozice.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje mikromletou formu hydrochloridu nebivololu.
4. farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje 1 až 4 hmotn. % hydrochloridu nebivololu v mikromleté formě.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3,vyznačená tím, že jako smáčecí činidlo obsahuje polyoxyethylensorbitanester mastných kyselin.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že má formu tablety.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že hmotnostně obsahuje 2,40 % hydrochloridu nebivololu, 61,6 % laktózy, 20,0 % kukuřičného škrobu, 6,00 % natriumkroskarmelózy, 0,26 % bezvodého koloidního oxidu křemičitého, 0,50 % stearátu hořečnatého, 2,00 % hydroxypropylmethylcelulózy, 0,20 % polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleátu a 7,00 % mikrokrystalické celulózy.
8. Mikromletá forma hydrochloridu nebivololu mající specifický povrch rovný alespoň 23 χ 103 cm2/g.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19798894A | 1994-02-17 | 1994-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ234696A3 CZ234696A3 (en) | 1996-11-13 |
| CZ290844B6 true CZ290844B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=22731545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962346A CZ290844B6 (cs) | 1994-02-17 | 1995-02-10 | Farmaceutická kompozice a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5759580A (cs) |
| EP (1) | EP0744946B1 (cs) |
| JP (1) | JP3810079B2 (cs) |
| KR (1) | KR100361636B1 (cs) |
| CN (1) | CN1112921C (cs) |
| AT (1) | ATE212547T1 (cs) |
| AU (1) | AU688860B2 (cs) |
| BR (1) | BR9506828A (cs) |
| CA (1) | CA2182582C (cs) |
| CY (1) | CY2329B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290844B6 (cs) |
| DE (1) | DE69525241T2 (cs) |
| DK (1) | DK0744946T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171533T3 (cs) |
| FI (1) | FI117888B (cs) |
| HU (1) | HU221848B1 (cs) |
| IL (1) | IL112659A (cs) |
| MX (1) | MX9603314A (cs) |
| MY (1) | MY115339A (cs) |
| NO (1) | NO314712B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ279822A (cs) |
| PL (1) | PL178505B1 (cs) |
| PT (1) | PT744946E (cs) |
| RU (1) | RU2137473C1 (cs) |
| SG (1) | SG47487A1 (cs) |
| SI (1) | SI0744946T1 (cs) |
| SK (1) | SK283250B6 (cs) |
| TW (1) | TW355683B (cs) |
| WO (1) | WO1995022325A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA951294B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ287513B6 (en) * | 1994-12-28 | 2000-12-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nebivolol functioning as anti-atherogenic agent |
| EA000818B1 (ru) | 1995-12-27 | 2000-04-24 | Жансен Фармасетика Н.В. | Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма |
| DE19637082A1 (de) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| US7025991B2 (en) * | 1997-06-13 | 2006-04-11 | Nanodel Technologies Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
| AR017512A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| US20030152636A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-08-14 | Nanopharm Ag | Method of treating cancer |
| US6531158B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
| JP2004528337A (ja) | 2001-05-02 | 2004-09-16 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ネビボロール、ならびにその代謝産物、組成物、および使用方法 |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| RU2378272C2 (ru) | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
| ES2341250T3 (es) * | 2004-08-11 | 2010-06-17 | Hetero Drugs Limited | Procedimiento novedoso de preparacion de intermediarios de nebivolol. |
| US7344907B2 (en) * | 2004-11-19 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale |
| JP2008528626A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物 |
| WO2006084684A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer |
| US7560575B2 (en) | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| US7858812B2 (en) * | 2006-01-18 | 2010-12-28 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| EP1839658A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-03 | Hexal A/S | Pharmaceutical composition comprising micronized nebivolol |
| DE502007003278D1 (de) * | 2006-08-04 | 2010-05-12 | Alfred E Tiefenbacher Gmbh & C | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Nebivolol |
| DE102006036579A1 (de) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| AU2008209264B2 (en) * | 2007-01-22 | 2014-11-27 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue |
| WO2009004649A2 (en) * | 2007-05-21 | 2009-01-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US20090030071A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Shaw Andrew A | Treatment of Cardiovascular Disease in Mexican Americans Using Nebivolol |
| CN101463024B (zh) | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 |
| US20090181975A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| ATE533752T1 (de) | 2008-09-08 | 2011-12-15 | Cadila Pharmaceuticals Ltd | Verbesserter herstellungsprozess für nebivolol- hydrocholorid |
| IT1395354B1 (it) | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| KR20110130872A (ko) * | 2010-05-28 | 2011-12-06 | 현대약품 주식회사 | 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 |
| US20120003304A1 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Fmc Corporation | Solid Forms |
| CN105085499B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-09-25 | 上海现代制药海门有限公司 | 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法 |
| KR20190140011A (ko) | 2017-04-28 | 2019-12-18 | 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 | 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형 |
| US20220016025A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-01-20 | Vinayak Dinesh DENDUKURI | Formulations of nebivolol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60107106A (ja) * | 1983-11-15 | 1985-06-12 | Mitsubishi Electric Corp | 曲線補間装置 |
| CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| JPH02264744A (ja) * | 1989-04-04 | 1990-10-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性なｐ―フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法 |
-
1995
- 1995-01-17 TW TW084100357A patent/TW355683B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 WO PCT/EP1995/000489 patent/WO1995022325A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-10 CN CN95191662A patent/CN1112921C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 CA CA002182582A patent/CA2182582C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-10 BR BR9506828A patent/BR9506828A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 DE DE69525241T patent/DE69525241T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 RU RU96118271A patent/RU2137473C1/ru active
- 1995-02-10 CZ CZ19962346A patent/CZ290844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 JP JP52156295A patent/JP3810079B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 DK DK95908927T patent/DK0744946T3/da active
- 1995-02-10 PL PL95315973A patent/PL178505B1/pl unknown
- 1995-02-10 SK SK1058-96A patent/SK283250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 SI SI9530582T patent/SI0744946T1/xx unknown
- 1995-02-10 SG SG1996002228A patent/SG47487A1/en unknown
- 1995-02-10 AU AU17068/95A patent/AU688860B2/en not_active Expired
- 1995-02-10 PT PT95908927T patent/PT744946E/pt unknown
- 1995-02-10 AT AT95908927T patent/ATE212547T1/de active
- 1995-02-10 KR KR1019960704263A patent/KR100361636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 MX MX9603314A patent/MX9603314A/es unknown
- 1995-02-10 ES ES95908927T patent/ES2171533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 NZ NZ279822A patent/NZ279822A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9602272A patent/HU221848B1/hu active IP Right Grant
- 1995-02-10 EP EP95908927A patent/EP0744946B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 US US08/669,415 patent/US5759580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-15 IL IL11265995A patent/IL112659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-16 ZA ZA951294A patent/ZA951294B/xx unknown
- 1995-02-16 MY MYPI95000396A patent/MY115339A/en unknown
-
1996
- 1996-08-16 NO NO19963439A patent/NO314712B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 FI FI963227A patent/FI117888B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-15 CY CY0200045A patent/CY2329B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290844B6 (cs) | Farmaceutická kompozice a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu | |
| TWI388324B (zh) | 含有泊沙康唑（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）之高密度組合物及包含該組合物之調配物 | |
| JP2002531403A (ja) | セレコキシブ組成物 | |
| KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
| US10117939B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue | |
| CN113368073A (zh) | 制备用于降低血液尿酸水平的药物制剂的方法 | |
| EP1839658A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising micronized nebivolol | |
| KR20120134545A (ko) | 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법 | |
| KR20110130872A (ko) | 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 | |
| CN112870174A (zh) | 一种替米沙坦片剂的制备方法 | |
| KR20160082170A (ko) | 리바록사반 함유 경구용 고형제제 | |
| CN117241789A (zh) | 药用组合物 | |
| CN118766862A (zh) | 一种贝派度酸速释片及其制备方法 | |
| CN118119380A (zh) | 药物组合物 | |
| CN113368067A (zh) | 制备用于降低血液尿酸水平的口服药物片剂的方法 | |
| WO2005084682A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin complex of tibolone | |
| CN1823876A (zh) | 柿叶提取物缓控释制剂及其制备方法 | |
| AU2014265059A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150210 |