CN118119380A - 药物组合物 - Google Patents

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CN118119380A CN202280069392.XA CN202280069392A CN118119380A CN 118119380 A CN118119380 A CN 118119380A CN 202280069392 A CN202280069392 A CN 202280069392A CN 118119380 A CN118119380 A CN 118119380A
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Abstract

描述了用于口服施用的药物组合物，其包含原料药(S)‑1′‑氯‑8‑(二氟甲氧基)‑8′，8′‑二氟‑6‑(三氟甲基)‑7′，8′‑二氢‑3H，6′H‑螺[咪唑并[1，2‑α]吡啶‑2，5′‑异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式。此外，描述了用于制备所述用于口服施用的药物组合物的方法以及所述药物组合物在制造药剂中的用途。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及药学领域，特别地涉及用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式。本发明还涉及用于制备所述用于口服施用的药物组合物的方法；并且涉及所述药物组合物在制造药剂中的用途。
背景技术
(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式是具有以下式的结构的化合物
或化合物A，所述化合物A在PCT/IB2021/053486中在实例31下披露、并且通过援引以其整体并入。化合物A是缺氧诱导因子2α(HIF2α)的抑制剂，并且可用于治疗由HIF2α介导的病症、疾病和障碍(例如，癌症病症和障碍)。
该化合物的几种结晶游离形式和盐形式以及用于制备所述形式的方法也在PCT/IB2021/053486中描述，并且通过援引以其整体并入本文。
需要将化合物A配制成药物组合物，尤其是口服药物配制品，使得该化合物的治疗益处可以传递至需要其的患者。提出解决这一需求的挑战的是治疗化合物的物理化学特性。本发明的目的是通过制备呈可以由患者摄入的呈固体口服剂型形式的药物组合物来提供示例性解决方案。
附图说明
图1示出了在USP-I/转篮/100RPM/900mL 0.01N HCl溶出介质体积下和使用USP-II/桨/50RPM/900mL 0.01N HCl溶出介质体积以及沉子进行的包含150mg化合物A的胶囊的溶出曲线。
图2示出了在USP-I/转篮/100RPM/900mL 0.01N HCl溶出介质体积下进行的包含12.5mg和25mg化合物A的胶囊的溶出曲线。
图3示出了在900mL 0.1N HCl中使用具有沉子的桨进行的关于开放式培养皿中的稳定性的包含12.5mg化合物A的硬明胶(HGC)胶囊和羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊的溶出曲线。
图4示出了在900mL 0.1N HCl中使用具有沉子的桨进行的关于开放式培养皿中的稳定性的包含150mg化合物A的硬明胶(HGC)胶囊和羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊的溶出曲线。
图5示出了用于制造12.5mg和25mg化合物A的非明胶胶囊的工艺图。
图6示出了用于制造100mg化合物A的非明胶胶囊的工艺图。
发明内容
由于每种活性药物成分(API)都有其自身的物理、化学和药理学特征，因此必须为每种新的API单独设计合适的药物组合物和剂型。
原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式(本文称为化合物A)是高效活性药物成分(API)。发现呈游离形式的化合物A对于最高达50mg的剂量具有IIa(溶出速率限制吸收)的可开发性分类系统(DCS)，并且对于大于50mg的剂量具有DCS IIb(溶解速率限制吸收)。发现呈富马酸盐形式的化合物A对于最高达100mg的剂量具有DCS IIa，并且对于大于100mg的剂量具有DCS IIb。该化合物显示出良好的ADME/PK特征以及低至非常低的清除率、引起受测试物种的高且持续的暴露的良好的口服生物利用度、以及低Q-Plus风险。然而，发现化合物A的游离形式显示出低的清除率和受测试物种的中等至高的口服生物利用度，但具有差的溶解度、在生物相关介质中缓慢的溶出速率、以及大的质子泵抑制剂/酸还原剂(PPI/ARA)的潜力和积极的食物效应。GastroPlus建模预测了高剂量下呈游离形式的化合物A的溶出和/或溶解度极限。相比之下，发现化合物A的富马酸盐形式具有优越的生物药物特性，尤其是为了能够快速溶出和最大的吸收以及最高达高剂量的暴露。
出于(尤其)以下原因，用于化合物A的富马酸盐形式的药物组合物、药物剂型以及稳固且经济的药物制造工艺的设计特别困难：
作为盐，到歧化为碱的风险是开发和稳定期间监测的关键参数。
富马酸盐的最大pH估计为约4.5。pH增加至高于4.5可能潜在地增加歧化的风险。
因此，构成药物组合物的赋形剂或在药物产品的制造中使用的可能增加pH的任何水性介质可能导致化合物A的化学降解。
因此，难以设计化合物A的稳定并且具有容易吞咽的可接受尺寸的药物组合物或剂型。此外，难以设计提供易于扩大规模、稳固加工和经济优势的制造工艺。
鉴于上述困难和考虑，出人意料地发现了一种制备用于口服施用的稳定药物组合物的方法该稳定药物组合物包含原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式(本文称为化合物A)。药物组合物呈固体口服剂型的形式，尤其是胶囊的形式。胶囊填充有与包含至少一种药学上可接受的赋形剂的内相共混的治疗化合物的颗粒。
分别单独或组合概述于以下项目中的本发明的各方面、有利特征和优选的实施例有助于解决本发明的目的。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂。
根据本发明的第二方面，提供了一种药物共混物，其包含
(a)(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂，
其中所述共混物通过干式方法来制造。优选地，所述干式方法是直接共混或辊压工艺，更优选地，是辊压工艺。
根据第三方面，提供了一种用于制备如由第一方面所定义的胶囊的干式方法，该干式方法包括辊压工艺步骤。
根据第四方面，提供了一种通过根据第三方面的辊压工艺可获得的胶囊。
根据第五方面，提供了一种用于制备如由第二方面所定义的药物共混物以及用于通过所述药物共混物的机器包封制备胶囊的干式方法，该干式方法包括辊压工艺步骤。
根据第六方面，提供了一种通过根据第五方面的干式方法可获得的药物共混物，以及通过进一步包括另外的包封步骤的所述干式方法可获得的胶囊。
上述方面提供了以下优点：
通过经由辊压使体积大的原料药和赋形剂密实化，(1)可以将与最高达150mg化合物A的剂量相应的量的共混物填充到尺寸0的胶囊中；以及(2)通过机器将共混物填充到胶囊中变得可行；以及(3)药物变得更容易被患者吞咽。
通过避免湿式方法(例如，湿法造粒)，使原料药的歧化的潜力最小化。
具体实施方式
下文更详细地描述并例示本发明。
在本发明的各方面中，原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉](本文也称为化合物A)以其游离形式或其任何药学上可接受的盐、络合物、共晶、水合物或溶剂合物的形式存在。
在一个实施例中，化合物A以其游离碱形式存在。在另一个实施例中，化合物A以富马酸盐的形式存在；在又另一个实施例中以辛可尼定盐的形式存在；在又另一个实施例中以三氟乙酸盐的形式存在；在又另一个实施例中以盐酸盐的形式存在。
在一个实施例中，化合物A以呈多晶型的富马酸盐的形式存在，其特征在于XRPD(X射线粉末衍射)图案包括在约24.9±0.2°、6.2±0.2°和20.9±0.2°处的特征峰(2θ)；进一步包括一个或多个选自约10.9±0.2°和18.5±0.2°处的峰的特征峰(2θ)；甚至进一步包括一个或多个选自约22.8±0.2°、12.9±0.2°和16.1±0.2°处的峰的特征峰(2θ)，如PCT/IB2021/053486中作为富马酸盐的“形式A”所描述的。后一披露提供了用于制备该形式的方法以及实例120中该形式的表征的另外的详细内容，并且作为参考并入本文。
在一个实施例中，化合物A以呈多晶型的游离形式存在，其特征在于XRPD(X射线粉末衍射)图案包括在约9.7±0.2°、18.4±0.2°和19.4±0.2°处的特征峰(2θ)，进一步包括一个或多个选自约13.4±0.2°和20.7±0.2°处的峰的特征峰(2θ)；甚至进一步包括一个或多个选自约24.2±0.2°、22.1±0.2°和10.3±0.2°处的峰的特征峰(2θ)，如在PCT/IB2021/053486中作为游离形式的“形式A”所描述的。后一披露提供了用于制备该形式的方法以及实例120中该形式的表征的另外的详细内容，并且作为参考并入本文。
在本发明的各方面中，基于共混物的总重量或胶囊内容物的总重量，原料药，即所述化合物，以按重量计至少3％，优选3％-80％、3％-70％、3％-60％、3％-50％、或3％-40％，优选3.0％-40％、3.5％-40％、或3.8％-40％，优选6％至70％、8％至70％、10％至70％、15％至70％、20％至70％，优选6％至62％、8％至62％、10％至62％、15％至62％、20％至62％，优选6.4±2％、15.9±2％、61.1±2％的呈其游离碱形式的原料药的量分别存在于药物共混物或胶囊内容物中。上述量值是指呈富马酸盐形式的原料药。
在本发明的各方面中，填料(或稀释剂)包括微晶纤维素、磷酸二钙、纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉和碳酸钙中的至少一种。例如，一种或多种填料可以是乳糖和微晶纤维素、更优选纤维素MK GR。
术语“填料”或“稀释剂”在本文中以其在药学领域中的既定含义使用，例如提供主体，以使药物组合物具有用于加工的实际尺寸，或例如通过提供如流动性、压缩性和硬度等改进的物理特性来辅助加工。
在本发明的各方面中，基于共混物或胶囊内容物的总重量，一种或多种填料以按重量计0.1％-85％、0.5％-80％、0.5％-60％、0.5％-50％、0.5％-40％、0.5％-30％、或0.5％-20％，优选20％-85％或35％-70％，更优选36％或77％的量分别存在于药物共混物或胶囊内容物中。上述范围适用于如以上列出的所有填料。优选地，填料是乳糖，并且以3％-60％或20％-55％的量、优选以20％±1％、28％±1％或52％±1％的量存在。优选地，填料也是纤维素MK GR，并且以9％-30％或12％-25％的量、优选以15.7％±1％或25％±1％的量存在。
在本发明的各方面中，崩解剂包括淀粉及其衍生物(例如，低取代羧甲基淀粉，如Generichem公司(Generichem Corp.)的Edward Mendell公司(EdwardMendell Co.)的/>或Blanver公司的/>)、预凝胶淀粉、马铃薯、玉米和玉米淀粉)、粘土(例如，Veegum HV和膨润土)、交联纤维素及其衍生物(例如，交联形式的羧甲基纤维素钠(CMC)，例如，如以以下商标名已知的：FMC公司(FMC Corp.)的/>Nyma公司的Nymcel ZSX、Avebe公司的/>Blanver公司的/>)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)，例如如以巴斯夫公司(BASF Corp.)的巴斯夫公司的Kollidon/>ISP化学品公司(ISPChemicals LLC)的Polyplasdone/>的商标名已知的。优选地，崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮XL、交联PVP或PVP XL)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。
术语“崩解剂”在本文中以其在药学领域中的既定含义使用，例如，作为当与液体接触时将颗粒或片剂分解成更小的片段以促进快速药物溶出的促进剂。
在本发明的各方面中，基于共混物或胶囊内容物的总重量，一种或多种崩解剂以按重量计0.5％-50％、1％-30％、1％-25％、1％-20％、1％-15％、或1％-12％，优选1％-12％，更优选1％-8％的量分别存在于药物共混物或胶囊内容物中。上述范围适用于如以上列出的所有崩解剂。优选地，崩解剂是交联PVP(PVP XL)，并且以1％-8％、1％-6％、1％-5％、1％-2％，优选1.5％±1％、4.4％±1％或6％±1％，甚至更优选约5％或约6％的量存在。
所有这些百分比值都是重量比重量百分比值并且基于共混物或胶囊内容物的总重量。
根据第一方面，本发明提供了一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂。
所述胶囊可以进一步包含
(d)一种或多种润滑剂，优选硬脂酸镁，其量为基于胶囊内容物的总重量按重量计0.1％-2％、优选1％-1.5％，和/或
(e)一种或多种助流剂，优选胶体二氧化硅(silicon dioxide)(胶体二氧化硅(silica))、更优选200PH，优选地其量为基于胶囊内容物的总重量按重量计0.1％-1.5％、优选0.5％-1％。
胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，优选基于纤维素(HPMC)或由明胶制成，并且任选地包含着色剂、加工助剂(例如，十二烷基硫酸钠)、和/或防腐剂。优选地，胶囊是硬的非明胶HPMC胶囊。
诸位发明人观察到当组合物含有HPMC胶囊粉末时降解产物增加。这指示干燥剂在化合物A的HPMC胶囊组合物的包装中可能是必要的。
胶囊的尺寸可以在从0(个体容积0.69mL)、1、2、3或4(个体容积0.20mL)的范围内。优选地，对于本发明，尺寸0的胶囊用于150mg的剂量强度，尺寸1的胶囊用于25mg的剂量强度，尺寸2或3的胶囊用于12.5mg的剂量强度。本文中的胶囊尺寸是指制药工业实践中两片式硬胶囊的标准尺寸，例如，胶囊尺寸“1”具有约0.5mL(例如，0.48-0.50mL)的容积、约19-20mm(例如，19.4mm)的锁定长度和约7mm(例如，6.6或6.9mm)的外径。
本发明的优点之一是，可以使用相对小的胶囊尺寸，其基于如以下进一步详细描述的密实化药物共混物，其允许经由易于吞咽的剂型输送所需的高剂量(例如，最高达150mg/单位)的原料药。
根据第二方面，本发明提供了一种药物共混物，其包含
(a)(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂，
其中所述共混物通过干式方法来制造。优选地，所述干式方法是直接共混或辊压工艺，更优选地，是辊压工艺。
由于使用辊压，体积大的原料药可以被密实至以下这种程度：至少150mg本发明的药物共混物可以被填充到个体容积为0.69mL的尺寸0的胶囊或更小尺寸的胶囊中。
因此，本发明的药物共混物的堆密度是胶囊填充之前的“倾倒堆密度”，并且为至少0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL、或1.2g/mL。可替代地，本发明的药物共混物的堆密度是“振实堆密度”并且为至少0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL、或1.2g/mL，优选至少0.7g/mL、至少0.8g/mL、或至少0.9g/mL。
“振实堆密度”通常也称为“固结堆密度”，根据如药典(例如，欧洲药典)中定义的标准方法使用标准化设备(例如质量为220±44g的250ml刻度量筒(可读至2ml)；以及能够在1分钟内从3±0.2mm的高度产生标称250±15次敲击、或从14±2mm的高度产生标称300±15次敲击的沉降器件来测量。用于刻度量筒的支撑物以及其支架的质量为450±10g。根据所述标准方法，对同一粉末样品(100g)进行500和1250次敲击，并确定相应的体积V500和V1250。如果V500与V1250之间的差值小于或等于2mL，则V1250为振实体积。如果V500与V1250之间的差值超过2ml，则一者必须以增量进行重复，如1250次敲击，直到后续测量之间的差值小于或等于2ml。然后振实堆密度为100g样品重量除以(最终)V1250体积。
由于诸位发明人已出人意料地发现湿式方法的应用(例如，在混合、压实、研磨、共混步骤期间)导致原料药的歧化，因此本发明重要的是设计一种在任何混合、压实、研磨、共混和/或压实工艺步骤期间避免水分的制造工艺。
因此，在第三方面，本发明提供了一种用于制备如由本发明的第一方面所定义的胶囊的干式方法，其包括干法压实工艺步骤，优选为辊压。
更具体地，根据第三方面的干式方法的特征在于以下工艺步骤：
(1)将所述原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式与一种或多种填料和一种或多种崩解剂以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂辊压以获得颗粒，
(2)将步骤1的颗粒与另外的药物赋形剂例如助流剂(优选胶体二氧化硅或200PH)和润滑剂(优选硬脂酸镁)以及任选地另外的填料或崩解剂(优选PVPXL)共混以获得药物共混物，
(3)将步骤2的药物共混物机械包封到胶囊、优选硬的非明胶HPMC胶囊中。
在第四方面，提供了由所述方法产生的胶囊。
本文使用术语“机器包封”来将本发明的方法与通过手工或借助简单的设备件(例如，具有预钻孔的塑料板)和简单的装载装置来填充胶囊的任何方法进行对比。使用此类实验室规模的填充，仅可以生产少量的胶囊，通常高达从50至5,000个胶囊/小时。相反，本文中的“机器包装”是指通过像使用环形系统的螺旋式填充机或作为投配管或投配器型机器的Zanasi或作为投配盘和捣指的&Karg等机器进行的工业规模填充。使用这类半自动到全自动机器，可以以通常5000-150,000个胶囊/小时(caps/h)的产量生产胶囊。
根据第五方面，提供了一种用于制备如由第二方面所定义的药物共混物以及用于通过所述药物共混物的机器包封制备胶囊的干式方法，该干式方法包括辊压工艺步骤。
更具体地，根据第五方面的干式方法的特征在于以下工艺步骤：
(1)将所述原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式与一种或多种填料和一种或多种崩解剂以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂辊压以获得颗粒，
(2)将步骤1的颗粒与另外的药物赋形剂共混以获得药物共混物，
此外，提供了一种用于制备胶囊的干式方法，其包括如上所述的根据第五方面的步骤1和2，并且进一步包括以下步骤：
(3)将步骤2的药物共混物机械包封到胶囊、优选硬的非明胶HPMC胶囊中。
作为第六方面，提供了一种通过根据第五方面的干式方法可获得的药物共混物。
作为第六方面的修改方案，提供了一种通过包括机器包封步骤3的根据第五方面的干式方法可获得的胶囊。
作为另一个方面，提供了一种剂量单元，其包括第一方面的胶囊或呈胶囊形式的根据第二方面的药物共混物。更具体地，根据该另一个方面的剂量单元包含1-150mg的量，优选12.5-150mg的量，更优选12.5mg、25mg、100mg、或150mg的量的原料药，即呈其游离碱形式的化合物。
作为另一个方面，提供了根据第一方面的胶囊，其中胶囊的尺寸为0，并且包含最高达100mg、或最高达125、或最高达150mg，优选最高达100mg，更优选100mg至150mg的药物，甚至更优选地100mg的所述化合物或其任何药学上可接受的盐，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
作为另一个方面，提供了根据第一方面的胶囊，其中胶囊尺寸为1，并且包含最高达50mg，更优选25mg的所述化合物或其任何药学上可接受的盐，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
作为另一个方面，提供了根据第一方面的胶囊，其中胶囊尺寸为2，并且包含最高达25mg，优选最高达12.5mg的所述化合物或其任何药学上可接受的盐，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
以下是本发明的优选实施例：
一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，以及
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮。
一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅。
在优选实施例中，原料药的范围为15.8％-66.1％。
在优选实施例中，乳糖的范围为20.8％-52.7％。
在优选实施例中，纤维素的范围为15.6％-25％。
在优选实施例中，交联聚乙烯吡咯烷酮的范围为5％-6.1％。
在优选实施例中，硬脂酸镁的范围为1％-1.5％。
在优选实施例中，胶体二氧化硅的范围为0.5％-0.85％。
在非常优选的实施例中，本发明提供了：
一种用于口服施用的胶囊，其包括内相和外相，
基于所述胶囊的内容物的总重量，所述内相包含：
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，并且
所述外相包含：
(f)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，
(g)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅。
一种用于口服施用的胶囊，其包括内相和外相，
基于所述胶囊的内容物的总重量，所述内相包含：
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-1％的硬脂酸镁，
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，并且
所述外相包含：
(f)按重量计0.1％-1％的硬脂酸镁，
(g)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，以及
任选地
(a)按重量计1％-2％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(b)按重量计1％-10％的乳糖和纤维素。
一种用于口服施用的胶囊，基于胶囊内容物的总重量，所述胶囊包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计10％-20％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计70％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计3％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.5％-1.5％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.25％-1％的胶体二氧化硅。
一种用于口服施用的胶囊，基于胶囊内容物的总重量，所述胶囊包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计30％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计25％-40％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计5％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.5％-1.5％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.5％-1％的胶体二氧化硅。
一种用于口服施用的胶囊，基于胶囊内容物的总重量，所述胶囊包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计50％-56％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-40％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计5％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-1.5％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.5％-1％的胶体二氧化硅。
定义
术语“药学上可接受的盐”是指可以例如以酸加成盐的形式形成的盐，优选与有机酸或无机酸形成的盐。出于分离或纯化的目的，还可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(适用于药物制剂形式的情况下)，并且因此这些是优选的。术语“药学上可接受的”是指那些适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语任何疾病或障碍的“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”是指减轻所述疾病或障碍(例如，减缓、阻止或减少所述疾病或其至少一个临床症状的发展)，是指防止或延迟所述疾病或障碍的发作或发展或进展。另外，这些术语是指减轻或缓解至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些，并且还是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。
如本文所用，术语“约”旨在提供数字范围端点的灵活性，条件是给定值可以“略高于”或“略低于”端点，以解释在不同仪器、样品和样品制剂之间进行的测量中可见的差异。所述术语通常意指在给定值或范围的10％以内，优选5％以内，并且更优选1％以内。
术语“药物组合物”或“配制品”在本文中可互换使用，并且涉及含有要施用于哺乳动物，例如人类，以预防、治疗或控制影响哺乳动物的具体疾病或病症的治疗化合物的物理混合物。所述术语也涵盖，例如在高温和高压下形成的紧密物理混合物。
术语“口服施用”代表可以通过口服途径，通过吞服、咀嚼或吸入口服剂型来施用治疗化合物的任何施用方法。此类口服剂型传统上旨在在口腔和/或颊腔以下的胃肠道中实质上释放和/或输送活性药剂。
如本文所用的术语化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学响应的量，例如，改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展等。术语“治疗有效量”还指在向受试者施用时有效地至少部分缓解和/或改善病症、障碍或疾病的化合物的量。术语“有效量”意指主题化合物的量，所述量将产生由研究人员、医生或其他临床医师正在寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人的生物或医学响应。
除非另有说明，否则本文中以其开放式和非限制性的意义使用术语“包含(包括)”。在一个更受限的实施例中，“包含(包括)”可以由不再是开放式的“由……组成”或“基本上由……组成”代替。在最受限制的版本中，它可以仅包括特征步骤或各个实施例中列出的值。
实例
以下实例说明本发明，并提供对本发明的披露内容的支持，而不限制本发明的范围。
实例1：化合物A的物理化学特性
化合物A的富马酸盐表现出如表1中所提供的pH依赖性溶解度曲线。富马酸盐在pH1.2至pH 4.7的缓冲液中显示出大于或等于2mg/mL的溶解度，在pH 6.8的缓冲液中显示出0.03mg/ml的溶解度。富马酸盐在FaSSIF中的溶解度为0.09mg/mL，并且在FeSSIF中的溶解度为0.21mg/mL。然而，在5.4及以上的pH值下，24小时平衡之后获得的固体残余物对应于游离形式，因为在该pH范围内其溶解度低于富马酸盐的溶解度。富马酸盐是不吸湿的。在25℃下，DVS的最大吸水率小于0.1％，最高达95％RH。
表1
a)模拟胃液
b)禁食状态模拟肠液
c)进食状态模拟肠液
实例2：赋形剂相容性
根据表2中描述的组成用赋形剂混合物和胶囊粉末进行化合物A富马酸盐API相容性。测试条件以及观察到的赋形剂混合物和胶囊粉末的降解百分比呈现在表3中。
表2-赋形剂混合物的组成[质量-％]
混合物1-干法共混
混合物2-湿法造粒
混合物3-辊压
表3-化合物A富马酸盐胶囊/赋形剂混合物的相容性
在主体中，化合物A富马酸盐在所有测试条件下都是稳定的，HMPC胶囊粉末除外，其中在储存2周之后在密封容器中在50℃下以及在50℃和75％RH下观察到降解>1％。
实例3：加速稳定性评定程序(ASAP)研究
在21天的ASAP研究中进一步评估了化合物A富马酸盐的相容性，该研究涉及三种不同的配制原理，即湿法造粒、干法共混和辊压。共混物的组成详细内容呈现在表4中。所选择的用于研究的药物负载为5％w/w，转化为6.40％w/w富马酸盐。根据表5中的安全方案以一定的时间间隔对样品的XRPD进行评估。
通过手动筛分然后在混合器中混合来制备干法共混组合物。手动进行湿法造粒；其中吸水率为30％w/w。以5KN/cm的挤压力、1mm的辊隙和2RPM的辊速进行辊压。所使用的研磨筛的尺寸为0.80mm。
表4-ASAP研究中测试的组合物
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表5-ASAP稳定性方案详细内容
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x：指示测定和降解产物(DP)的采样时间点
y：指示XRPD的采样时间点
实例4：变体选择
ASAP分析的结果呈现在表6、表7和表8中。ASAP分析仅限于在所有五种组合物中观察到的主要降解产物。在色谱图中，在0.53分钟、0.64分钟和0.96分钟的相对保留时间(RRT)下鉴定主要降解产物。通过考虑尺寸1的HGC胶囊和120cc/30计数的HDPE瓶在无干燥剂包装的情况下进行保质期预测。
在25℃/60％RH和5℃下，预计保质期为3年，其中所有五种组合物合格的概率为100％。基于在40℃/75％RH下合格的概率，P4(干法共混)和P7(碾压)似乎是最稳定的组合物。
表6-RRT 0.53分钟下的降解产物的ASAP评定
RRT 0.53分钟下的降解产物
RRT 0.53分钟下的降解产物
*D代表天
表7-RRT 0.64分钟下的降解产物的ASAP评定RRT 0.64分钟下的降解产物
RRT 0.64分钟下的降解产物
*D代表天
表8-RRT 0.96分钟下的降解产物的ASAP评定RRT 0.96分钟下的降解产物
/>
歧化的结果总结在表9中。对在21天下储存的样品进行分析。对于湿法造粒样品P6，在所有选择的条件下都注意到成为碱的歧化，而通过直接共混制备的批次P4没有显示出任何歧化。对于辊压批次，发现批次P8的组合物对歧化更稳定，因为与P7组合物相比，仅在80℃/50％RH的条件下观察到歧化。基于ASAP结果和歧化，发现P4是最稳定的组合物。
表9-ASAP批次的歧化结果
/>
实例4：组成优化
如表10中提供的，评估了两种150mg的组合物(批次号P13和P14)，以确定辊压(RC)对共混物的堆密度和振实密度以及溶出曲线的影响。
表10-化合物A富马酸盐150mg强度的组合物
如表11中提供的，通过将共混物手动填充到尺寸“0”的硬明胶胶囊(HGC)中，评估了在P13的情况下填充150mg强度的预RC共混物和RC共混物的可行性。
表11-辊压对堆密度和振实密度的影响
辊压提高了共混物的密度，这进而可以允许在尺寸“0”的胶囊中150mg强度的更高填充重量成绩的范围。
如表12中提供的，用0.1N和0.01N盐酸的溶出介质评估改自ASAP组合物P4的P14的溶出曲线。在0.1N盐酸中，在10分钟结束时几乎95％的药物被释放。为了关于配制品或工艺变化的更好的歧化；在0.01N盐酸中进行溶出。发现溶出较慢，其中在30分钟结束时57.22％的药物被释放。
表12-化合物A富马酸盐150mg强度的对比溶出曲线
溶出条件：在50RPM和900mL介质体积下的具有沉子的桨
*组成与P14相同
在溶出期间对胶囊的物理观察指示，形成夹带在沉子内的软团聚物，其似乎缓慢溶出，从而导致60分钟时的低释放。额外颗粒相中溶胀组分的缺乏可能归因于开始胶囊崩解的滞后和低释放。将P14的组合物进一步改性为包含如表13中提供的额外颗粒组分，并且测试图1和表14中描绘的在0.01N盐酸中的溶出。
表13-化合物A富马酸盐150mg强度的改性组合物
表14-150mg强度的改性组合物在900mL 0.01N盐酸中的溶出数据
/>
用USP-I/转篮在100RPM下以及使用USP-II/具有沉子的桨在50RPM下进行P27组合物的溶出。与P23批次相比，额外颗粒组分的添加促进了胶囊更快的打开和崩解，从而产生改善的溶出曲线。
在具有沉子的桨的情况下，在60分钟结束时在沉子下方观察到粉末的积聚；这指示圆锥效应。在转篮的情况下，获得了内容物的完全分散体而没有粉末积聚，并且还发现溶出更快。基于这些观察，最终确定0.01N盐酸以及在100RPM下操作的转篮/USP-I器件作为化合物A胶囊的溶出方法。
实例5：溶出优化
如表15中提供的，12.5mg和25mg的组合物改自ASAP研究的P4，并且被制备为共同共混物，25mg填充在尺寸1胶囊中并且12.5mg填充在尺寸2胶囊中。这些变体在最终溶出介质(0.01N盐酸以及转篮/USP-I器件/900mL)中的溶出体现在图2和表16中。
表15-化合物A富马酸盐胶囊25mg和12.5mg强度的组合物
/>
表16-组合物在0.01N盐酸中的溶出数据
溶出条件：在100RPM和900mL介质体积下的转篮
实例6：微环境pH确定
为了评定歧化的潜在风险，记录共混物P17(基于P24-002)、P27和P32(基于P27)的pH以评定歧化概率。将胶囊的内容物分散在5mL milli Q水中。将所得分散体涡旋5分钟时间，并记录pH。如表17中提供的，发现最终配制品的共混物的pH低于4.00。
表17-化合物A的共混物的微环境pH
*组成与批次P24-002(表14)相似
**组成与P27相似；填充相当于100mg填充重量(表12)
实例7：发展稳定性研究
在溶出介质优化的同时，开始对12.5mg和150mg组合物的四周的发展稳定性研究。所选择的用于该研究的组合物与150mg强度的批次P14(表10)和12.5mg强度的P17(表15)相同。将配制品填充在HGC以及HPMC胶囊二者中。稳定性计划描绘在表18中。
表18-发展稳定性的稳定性条件和包装
*在开放式培养皿中观察到差异的情况下进行的测试
使用具有沉子的桨在900mL 0.1N盐酸中进行稳定性样品的溶出。12.5mg和100mg强度的对比溶出曲线分别呈现在图3和图4中。与HGC胶囊相比，对于HPMC胶囊的溶出观察到约10分钟的滞后时间。对于两种强度，对于HGC胶囊和HPMC胶囊没有观察到与初始相比在溶出方面的显著差异。
对于在开放式培养皿条件下暴露的胶囊的测定和降解产物，没有观察到与初始相比的显著变化。发现所有单个杂质都小于0.2％，并且发现总杂质低于0.5％w/w。
进行XRPD分析以评估化合物A富马酸盐中的任一种是否发生歧化转化为碱。在4周时对样品进行分析。对于在开放式培养皿和HDPE瓶中在25℃/60％RH下储存的HGC胶囊和HPMC胶囊，没有观察到XRPD图案的变化。然而，在40℃/75％RH下储存的两种胶囊类型中都观察到了歧化的早期迹象。
稳定性研究揭示了HGC胶囊和HPMC胶囊二者的产品特性相当。HPMC胶囊被选择用于临床批次，因为它们的水分含量低于HGC胶囊。水分可能是引发歧化的诱因之一。然而，HPMC胶囊可能需要使用干燥剂，这可以为长期稳定性提供防止歧化的保护。
实例8：技术稳定性
如表19和表20中提供的，在硬明胶(HGC)胶囊和羟丙甲纤维素基(HPMC)胶囊二者中评估12.5mg、25mg和100mg强度的化合物A的组合物的技术稳定性。
表19-12.5mg和25mg强度的化合物A的组合物
*批次编号P33/P34
**批次编号P35/P36
***针对盐因子(1.263)和针对测定(99.3％)校正原料药(DS)的量。通过调整喷雾干燥的乳糖的量来进行测定校正的补偿。
表20-100mg强度的化合物A的组合物
*批次编号P37/P38
**针对盐因子(1.263)和针对测定(99.3％)校正原料药(DS)的量。通过调整喷雾干燥的乳糖的量来进行测定校正的补偿。
辊压评估
根据表18和表19分别评估了填充在HPMC胶囊中的共混物以及12.5mg和100mg强度的组合物的辊压力对溶出的影响，以确定在使用2mm的合格辊隙范围用于制造的同时进行压实期间辊压力的操作范围。
溶出在0.01N盐酸中用在100RPM和900mL介质体积下操作的转篮/USP-I器件进行。发现12.5mg和100mg强度二者的批次的溶出曲线在所研究的辊压力范围内是相当的。直到15分钟，才注意到释放的高度变化性，这可能归因于HPMC胶囊打开的变化性。然而，对于12.5mg强度，在15分钟结束时观察到>90％的药物释放。对于100mg强度，在30分钟结束时实现完全药物释放。
实施例9：硬纤维素基胶囊
化合物A的12.5mg、25mg和100mg硬纤维素基胶囊的制造配方
实例9A：12.5mg和25mg化合物A的硬纤维素胶囊的制造
按照如图5流程图中描述的程序制备12.5mg和50mg胶囊的最终共混物。
1.根据以下子步骤进行筛分，并将材料收集在合适的共混容器中。
(a)如所列出的按以下顺序筛分材料：1/2量的喷涂的(gesprueht)乳糖(喷雾干燥)、化合物A富马酸盐、1/2量的喷雾干燥的乳糖，并将材料收集在共混容器中。
(b)在LDPE袋中将聚乙烯吡咯烷酮XL和200PH手动混合在一起。
(c)将步骤(b)的该混合物筛分并添加至步骤(a)的材料中。
(d)用1/2量的纤维素MK GR冲洗步骤(b)中使用的LDPE袋，以收集聚乙烯吡咯烷酮XL和200PH的残余物(如果有的话)。/>
(e)将剩余的1/2量的步骤(d)的纤维素MK GR部分筛分，并添加至在共混容器中的步骤(a)的混合物中。
2.将步骤1的混合物在混合器中共混5分钟。
3.将硬脂酸镁筛分并添加至步骤2的共混物中。
4.将步骤3的混合物在混合器中共混5分钟。
5.使用辊压机将步骤4的润滑的共混物压实以获得内相颗粒。
6.依次将200PH和硬脂酸镁筛分，并添加至步骤5的内相中。
7.将步骤6的混合物在混合器中共混5分钟以获得润滑的共混物。
8.使用封装器将步骤7的最终共混物包封在相应尺寸的HPMC胶囊中。
9.对步骤8的填充胶囊进行除尘和金属检查。
10.对步骤9中获得的胶囊进行重量分选。
实例9B：100mg化合物A的硬纤维素胶囊的制造
按照如图6的流程图中所描述的程序制备100mg胶囊的最终共混物。
按照与上述流程图中所描述的相似程序制备100mg胶囊的最终共混物。
1.根据以下子步骤进行筛分，并将材料收集在合适的共混容器中。
(a)如所列出的按以下顺序筛分材料：1/2量的喷涂的乳糖(喷雾干燥)、化合物A、1/2量的喷雾干燥的乳糖，并将材料收集在共混容器中。
(b)在LDPE袋中将聚乙烯吡咯烷酮XL和200PH手动混合在一起。
(c)将步骤(b)的该混合物筛分并添加至步骤(a)的材料中。
(d)用1/2量的纤维素MK GR冲洗步骤(b)中使用的LDPE袋，以收集聚乙烯吡咯烷酮XL和PH200的残余物(如果有的话)。
(e)将剩余的1/2量的步骤(d)的纤维素MK GR部分筛分，并添加至在共混容器中的步骤(a)的混合物中。
2.将步骤1的混合物在混合器中共混5分钟。
3.将硬脂酸镁筛分并添加至步骤2的共混物中。
4.将步骤3的混合物在混合器中共混5分钟。
5.使用辊压机将步骤4的润滑的共混物压实以获得内相颗粒，并将颗粒收集在合适的容器中
6.在以下子步骤中进行外相材料的筛分，并将其添加至步骤5的内相颗粒中以获得用于预润滑的混合物。
(a)筛分喷雾干燥的乳糖，并将其添加至步骤5的内相颗粒中。
(b)在LDPE袋中将聚乙烯吡咯烷酮XL和200PH手动混合在一起。
(c)将步骤(b)的该混合物筛分并添加至步骤5的混合器中。
(d)用1/2量的纤维素MK GR冲洗步骤(b)中使用的LDPE袋，以收集聚乙烯吡咯烷酮XL和200PH的残余物(如果有的话)。
(e)将剩余的1/2量的步骤(d)的纤维素MK GR部分筛分，并添加至在共混容器中的步骤5的混合物中。
7.将步骤6的混合物在混合器中共混5分钟以获得预润滑的共混物。
8.将硬脂酸镁筛分并添加至步骤7的共混物中。
9.将步骤8的混合物在混合器中共混5分钟以获得最终共混物。
10.使用封装器将步骤9的最终共混物包封在‘尺寸0’的HPMC胶囊中。
11.对步骤10的填充胶囊进行除尘和金属检查。
12.对步骤11中获得的胶囊进行重量分选。

Claims (34)

1.一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2,5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中，所述原料药以富马酸盐、优选呈多晶型的富马酸盐的形式存在，所述呈多晶型的富马酸盐的特征在于在24.9±0.2°、6.2±0.2°和20.9±0.2°处的XRPD峰(2θ)。
3.根据权利要求1所述的胶囊，其中，所述原料药以游离形式、优选呈多晶型的游离碱形式的形式存在，所述呈多晶型的游离碱形式的特征在于在9.7±0.2°、18.4±0.2°和19.4±0.2°处的XRPD峰(2θ)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中，一种所述填料是纤维素衍生物、优选纤维素MK GR。
5.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中，一种所述填料是乳糖。
6.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中，一种所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计至少3％、优选至少6％、更优选3％-62％的呈其游离碱形式的所述原料药。
8.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计0.1％-85％、优选36％-77％、更优选20％-80％的一种或多种所述填料。
9.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计0.5％-50％、优选1％-12％、更优选1％-8％的一种或多种所述崩解剂。
10.一种药物共混物，其包含
(a)原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)一种或多种填料，以及
(c)一种或多种崩解剂，
其中所述共混物通过干式方法来制造。
11.根据权利要求10所述的药物共混物，其中，所述共混物通过直接共混或辊压工艺制造，更优选地，通过辊压工艺制造。
12.根据权利要求10所述的药物共混物，其中，所述原料药以富马酸盐、优选呈多晶型的富马酸盐的形式存在，所述呈多晶型的富马酸盐的特征在于在24.9±0.2°、6.2±0.2°和20.9±0.2°处的XRPD峰(2θ)。
13.根据权利要求10所述的药物共混物，其中，所述原料药以游离形式、优选呈多晶型的游离碱形式的形式存在，所述呈多晶型的游离碱形式的特征在于在9.7±0.2°、18.4±0.2°和19.4±0.2°处的XRPD峰(2θ)。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物共混物，其中，一种所述填料是纤维素衍生物、优选纤维素MK GR。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的药物共混物，其中，一种所述填料是乳糖。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的药物共混物，其中，一种所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的药物共混物，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计至少3％、优选至少6％、更优选3％-62％的呈其游离碱形式的所述原料药。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的药物共混物，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计0.1％-85％、优选36％-77％、更优选20％-80％的一种或多种所述填料。
19.根据权利要求10至18中任一项所述的药物共混物，其包含基于所述胶囊的内容物的总重量按重量计0.5％-50％、优选1％-12％、更优选1％-8％的一种或多种所述崩解剂。
20.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所定义的胶囊的干式方法，所述干式方法包括辊压工艺步骤。
21.根据权利要求20所述的干式方法，其特征进一步在于以下工艺步骤：
(a)将所述原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式与一种或多种填料和一种或多种崩解剂以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂辊压以获得颗粒，
(b)将步骤(a)的所述颗粒与另外的药物赋形剂共混以获得药物共混物，以及
(c)将步骤(b)的所述药物共混物机械包封到胶囊、优选硬的非明胶HPMC胶囊中。
22.一种通过根据权利要求20至21中任一项所述的干式方法可获得的胶囊。
23.一种用于制备如权利要求10至19中任一项所定义的药物共混物的干式方法，所述干式方法包括辊压工艺步骤。
24.根据权利要求23所述的干式方法，其特征进一步在于以下工艺步骤：
(1)将所述原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式与一种或多种填料和一种或多种崩解剂以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂进行辊压以获得颗粒，以及
(2)将步骤(1)的所述颗粒与另外的药物赋形剂共混以获得药物共混物。
25.根据权利要求24所述的干式方法，其特征进一步在于以下工艺步骤：
(3)将权利要求24的步骤(2)的所述药物共混物机械包封到胶囊、优选硬的非明胶HPMC胶囊中。
26.一种通过根据权利要求23至25所述的干式方法可获得的药物共混物。
27.一种通过根据权利要求26所述的干式方法可获得的胶囊。
28.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，基于所述胶囊的内容物的总重量，所述胶囊包含：
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，以及
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮。
29.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，基于所述胶囊的内容物的总重量，所述胶囊包含：
(a)按重量计3％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅。
30.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，其包括内相和外相，
基于所述胶囊的内容物的总重量，所述内相包含：
(a)按重量计3％-62％的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，并且
所述外相包含：
(f)按重量计0.1％-2％的硬脂酸镁，
(g)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅。
31.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，其包括内相和外相，
基于所述胶囊的内容物的总重量，所述内相包含：
(a)按重量计3％-62％的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]、或其药学上可接受的盐、或其游离形式，
(b)按重量计20％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计1％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.1％-1％的硬脂酸镁，
(e)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，并且
所述外相包含：
(f)按重量计0.1％-1％的硬脂酸镁，
(g)按重量计0.1％-1％的胶体二氧化硅，以及
任选地
(c)按重量计1％-2％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计1％-10％的乳糖和纤维素。
32.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，其包含以下，基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计10％-20％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计70％-85％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计3％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.5％-1.5％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.25％-1％的胶体二氧化硅。
33.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，其包含以下，基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计30％-62％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-40％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计5％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.5％-2％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.5％-1％的胶体二氧化硅。
34.根据权利要求1至9、22或27中任一项所述的用于口服施用的胶囊，其包含以下，基本上由以下组成或由以下组成：
(a)按重量计50％-56％的以富马酸盐形式存在的原料药(S)-1′-氯-8-(二氟甲氧基)-8′，8′-二氟-6-(三氟甲基)-7′，8′-二氢-3H，6′H-螺[咪唑并[1，2-α]吡啶-2，5′-异喹啉]，
(b)按重量计20％-40％的乳糖和纤维素，
(c)按重量计5％-8％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)按重量计0.5％-2％的硬脂酸镁，以及
(e)按重量计0.5％-1％的胶体二氧化硅。
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