ES2218685T3 - Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.Info
- Publication number
- ES2218685T3 ES2218685T3 ES97927181T ES97927181T ES2218685T3 ES 2218685 T3 ES2218685 T3 ES 2218685T3 ES 97927181 T ES97927181 T ES 97927181T ES 97927181 T ES97927181 T ES 97927181T ES 2218685 T3 ES2218685 T3 ES 2218685T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nanoparticles
- drug
- mammal
- substances
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
- A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La invención se refiere a una composición y a un procedimiento de fabricación según el cual las nanopartículas pueden utilizarse como herramienta que permite distribuir medicamentos a una diana específica en el interior o sobre el cuerpo de un mamífero, más en particular, utilizando estabilizantes distintos de el dextrano 70.000 durante el proceso de polimerización. Según la presente invención los tensioactivos, que se han revelado como materiales de revestimiento necesarios en el arte anterior ya no son necesarios. Esto no ha permitido simplificar considerablemente el procedimiento de fabricación. Muchas sustancias son útiles como estabilizantes, pero se utiliza preferentemente el Dextrano 12.000 o el polisorbaro 85. Según la presente invención, un medicamento se añade, o se absorbe sobre las nanopartículas estabilizadas. Este complejo medicamento/nanopartícula se administra a continuación al organismo por vía oral, por inyección o por inhalación. Produciendo el medicamento su efecto enel lugar deseado de acción farmacéutica. Durante un nuevo proceso de tratamiento médico, el complejo de medicamento/nanopartícula puede administrarse preferentemente por inyección intravenosa o por vía oral. La actividad terapéutica obtenida, que no existe o que es insuficiente cuando el medicamento se administra solo, muestra que, cuando los medicamentos son unidos a dichas nanopartículas, pueden alcanzar una diana específica en el interior o sobre el cuerpo de mamíferos. La utilidad de la presente invención como procedimiento universal que consiste en distribuir cualquier medicamento o agente de diagnóstico a una diana específica en el interior de o sobre el cuerpo de mamíferos a sido probada por experimentos que indican una transferencia imprevista del medicamento a través de la barrera hemato-encefálica.
Description
Sistema de dirección de fármaco, procedimiento
para su preparación y su utilización.
Esta invención está relacionada con un sistema
para dirección de fármaco y con un procedimiento para la fabricación
del citado sistema de dirección de fármaco. La invención está
también relacionada con una utilización para la dirección y el
suministro de fármacos, sustancias para diagnóstico y otras
sustancias fisiológicamente eficaces, hacia un objetivo dentro del
cuerpo de un mamífero, por ejemplo, hacia el sistema nervioso
central. Este trabajo está motivado por la investigación de nuevas
tecnologías que refuerzan la capacidad de suministrar sustancias
fisiológicamente eficaces, tales como fármacos o agentes útiles para
diagnóstico, hacia un objetivo deseado dentro del cuerpo de un
mamífero, incluyendo el suministro de las citadas sustancias a
través de la barrera hemato-encefálica (bbb), lo
cual constituye un problema generalmente reconocido en
neurofarmacología.
En una solicitud de patente anterior (Kreuter
et al., solicitud de patente USA nº 08/203.326 y PCT/EP
95/00724, correspondiente a WO 95/22963) se describe un nuevo
procedimiento para el suministro de fármacos a través de la barrera
hemato-encefálica, mediante la utilización de
nanopartículas, con las que se complejan (incorporados o adsorbidos)
y las cuales son después rodeadas por un revestimiento preparado a
partir de un tensioactivo adecuado. La presente invención presenta
un planteamiento similar. Particularmente, pueden obtenerse ahora
sistemas de dirección de fármacos de tipo nanoesfera, los cuales
pueden alcanzar el mismo efecto, tal como se demuestra en la parte
de antecedentes de la descripción (Kreuter et al, loc. cit.),
pero que pueden preparados a través de un procedimiento de
fabricación significativamente simplificado. La presente invención
describe un sistema para la dirección de fármacos, un procedimiento
para la fabricación mejorada y simplificada y un uso del citado
sistema para la dirección de fármacos para la preparación de un
medicamento.
En este punto, la fabricación de nanopartículas
conlleva la polimerización, utilizando un estabilizador diferente a
dextrano 70.000, el cual permite que, por primera vez, que el
revestimiento del complejo fármaco-nanopartícula con
un tensioactivo, el cual fue considerado un requisito para alcanzar
el efecto deseado en el estado de la técnica (Kreuter et al.,
loc. cit.), pueda ser omitido. Por consiguiente, la presente
invención describe un uso y una composición de nanopartículas, que
resulta significativamente simplificad en relación con los sistemas
de dirección de fármaco y sus procedimientos de fabricación
descritos en el estado de la técnica. Este sistema permite que
cualquier fármaco (el término "fármaco" tal como se utiliza el
presente documento, incluye cualquier sustancia que resulte
administrable a efectos terapéuticos o de diagnosis, con vistas a
obtener uno o más de los siguientes beneficios: reducir de la dosis
de un fármaco o producto de diagnosis, permitir que fármacos que
habitualmente no cruzan la bbb penetren en el interior del cerebro y
reducir los efectos adversos periféricos, mediante el incremento de
la cantidad relativa de fármaco que llega al cerebro.
Las solicitudes de patente referenciadas
anteriormente por parte de Kreuter et al. (Kreuter et
al., solicitud de patente US 08/203.326 y PCT/EP 95/00724,
correspondiente a la WO 95/22963), describen un procedimiento en
virtud del cual pueden utilizarse nanopartículas para ayudar a los
fármacos y productos de diagnosis a cruzar la barrera
hemato-encefálica, a la cual se hace referencia a
veces mediante la abreviacion "bbb". En este estado dela
técnica, se selecciona un monómero adecuado, tal como cianoacrilato
de butilo (BCA) y se polimeriza a polibutil cianoacrilato (PBCA).
Existiendo el citado polímero en el sistema de polimerización en
forma de nanopartículas. Durante o después de la polimerización del
citado monómero, se añade un fármaco a los efectos de que el mismo
sea incorporado, ya sea en el interior de las citadas nanopartículas
o adsorbido sobre la superficie de las mismas. La observación
inesperada fue efectuada por Kreuter et al, en el sentido de
que cuando a este complejo fármaco-nanopartícula se
le añade un tensioactivo "revestimiento", los fármacos
asociados con las citadas nanopartículas "revestidas con
tensioactivo" pueden cruzar la barrera
hemato-encefálica.
La ventaja del citado procedimiento descrito en
el estado de la técnica en relación con los procedimientos
anteriores (y sobre los productos del estado de la técnica obtenidos
a través de los citados procedimientos) residía en el hecho de que
esencialmente cualquier tipo de fármaco podía ser unido a las
nanopartículas y suministrado al cerebro, sin necesidad de alterar
la estructura del citado fármaco. Por consiguiente, la citada
anterior invención llevada a cabo por Kreuter et al,
proporciona el primer procedimiento universal para ayudar a cruzar
la barrera hemato-encefálica.
Como ejemplo específico, los fármacos utilizados
para tratar el sistema nervioso en mamíferos, en particular en
pacientes humanos, tienen que ser capaces de cruzar la barrera
hemato-encefálica (bbb). El término "barrera
hemato-encefálica" (bbb), tal como se utiliza en
el presente documento, se refiere a la bbb en el sentido más
estrecho, a saber, en el sentido en el que se utiliza este término
por un experto en el campo de la medicina, así como el de la barrera
hemato-espinal y el de la barrera
hemato-retínica. Desgraciadamente, muchos fármacos
no traspasan la bbb de una manera eficaz o no la traspasan en
absoluto, y solamente resultan eficaces cuando se aplican
directamente al cerebro. La barrera
hemato-ncefálica, que comprende el endotelio de los
vasos cerebrales, la membrana basal y los neurogliocitos, actúa para
limitar el transporte de sustancias en el cerebro. A veces, la
estructura de la bbb se subdivide en dos componentes: la barrera
endotélica o capilar y la barrera ependimaria (Banks, W.A.; Kastin,
A.J.; A.J. Barrera; Delivering peptides to the central nervous
system: Dilemmas and strategies. Pharm. Res. 8 (1991),
1345-1350). La naturaleza de la penetración de la
sustancia a través de la bbb no ha sido determinada todavía pero se
sabe que muchos de los reguladores del cerebro que funcionan como
las citoquinas, transferrina, enquefalinas, endorfinas, pueden pasar
a través de la bbb desde los vasos hacia el cerebro (Raeissi &
Audus 1889, Zlokovich et al, 1889, 1990). No obstante, muchas
sustancias que pueden afectar al sistema nervioso central (CNS),
tales como adenosina, \beta-endorfinas, análogos
sintéticos de péptidos endógenos (Houghten et al 1980, Levin
et al 1987, Sakane et al, 1989) al igual que algunos
aminoácidos y factores tróficos excitadores e inhibidores, penetran
escasamente o no penetran en absoluto a través de la bbb.
Actualmente, los fármacos con escasa o nula penetración pueden
únicamente ser suministrados a través de infusión directa en el CNS.
Por consiguiente, muchos fármacos potencialmente potentes no
resultan clínicamente útiles debido a su incapacidad para atravesar
la bbb.
La descripción llevada a cabo por Kreuter
(Kreuter et al., loc. cit.) ha proporcionado un nuevo camino
para el suministro de fármacos a través de la bbb. No obstante, la
fabricación de nanopartículas adecuadas a partir de los polímeros
seleccionados requiere un paso previo, en el cual el complejo
nanopartícula/fármaco es revestido con un tensioactivo adecuado tal
como Tween 80 (polisorbato 80). Tal como se indica en la referencia
Kreuter et al. (loc. cit.); el efecto deseado de paso a
través de la bbb por parte del fármaco únicamente se logró mediante
el revestimiento de las nanopartículas con el tensioactivo
adecuado.
Si bien esto representó un paso innovador para
lograr la dirección de fármacos hacia el cerebro, existe una
continua necesidad de simplificar el procedimiento de fabricación y
de reducir la probabilidad de efectos potencialmente tóxicos de los
citados tensioactivos. Resulta por tanto deseable disponer de un
procedimiento por el cual las nanopartículas se fabriquen sin
necesidad de aplicarle un revestimiento al complejo nanopartícula-
fármaco. De forma similar, se deseaba disponer de nanopartículas que
no tuvieran el citado revestimiento de tensioactivo. En base a estas
consideraciones, resulta evidente la existencia de una necesidad
crítica y largo tiempo esperada en el estado de la técnica, de
disponer de un procedimiento de fabricación de una composición de
nanopartículas, de forma tal que no requiera un paso de
revestimiento del complejo nanopartícula/fármaco con
tensioactivo(s).
Hace pues falta disponer de un procedimiento
simplificado y potencialmente menos tóxico de fabricación de
nanopartículas, el cual permita dirigir fármacos hacia un punto
específico dentro o sobre el cuerpo de mamíferos. Existe también la
necesidad de disponer de un procedimiento para la dirección de
fármacos que no traspasan la bbb ("fármacos no penetrantes"), a
los efectos de que penetren la citada bbb. De forma similar, resulta
también deseable mejorar la velocidad de penetración de fármacos que
pasan normalmente la bbb "fármacos penetrantes"). Un incremento
en la cantidad relativa de fármaco en el cerebro puede permitir una
reducción total de la dosis, reduciendo de este modo los efectos
adversos periféricos y manteniendo, al mismo tiempo, la deseada
actividad biológica en el sistema nervioso.
Para superar las desventajas del estado de la
técnica, el objetivo de la presente invención es un procedimiento
para la preparación de nanopartículas no revestidas, como soporte de
fármaco para una amplia gama de fármacos, con vistas a permitir una
dirección del fármaco hacia un objetivo específico en el cuerpo de
un mamífero, específicamente con vistas a reforzar la penetración de
fármacos o de agentes para diagnosis a través de la bbb, no
requiriendo el citado procedimiento un proceso de revestimiento
durante la fabricación de las nanopartículas. Constituyen también
objetivos de la presente invención el sistema de dirección de
fármaco obtenido a través del citado procedimiento de fabricación,
el uso de citado sistema de dirección de fármaco, al igual que el
procedimiento de tratamiento médico en virtud del cual el sistema de
dirección de fármaco de la invención es suministrado a un mamífero,
particularmente a un humano.
Por consiguiente, constituía un objetivo de esta
invención el de proporcionar un sistema para dirección de fármaco
que permitiera la dirección de fármacos hacia un objetivo dentro del
cuerpo de un mamífero, en virtud del cual el citado objetivo pudiera
ser cualquier órgano o punto en el interior (o en la superficie de)
del cuerpo del mamífero (por ejemplo, humano), por ejemplo, la bbb o
el cerebro. Constituía un objetivo adicional de esta invención el de
proporcionar un sistema para la dirección de fármaco, que pudiera
ser preparado a través de un procedimiento que fuera más simple que
los procedimientos de fabricación de sistemas de dirección de
fármaco conocidos en el estado de la técnica (por ejemplo Kreuter
et al., loc. cit.). Constituía otro objetivo de la presente
invención el de proporcionar un sistema para la dirección de fármaco
que pudiera ser suministrado a un mamífero de forma más conveniente,
por ejemplo, a través de un simple paso de administración y que
pudiera ser dirigido al objetivo deseado a una velocidad elevada, y
con una elevada proporción de transferencia de fármaco desde el
punto de administración hasta el punto de efecto farmacológico.
Constituía otro objetivo de la invención el de
proporcionar un procedimiento simple para la fabricación de un nuevo
sistema de dirección de fármaco hacia objetivo. De forma específica,
constituía un objetivo el proporcionar un procedimiento simple de
fabricación que pudiera ser llevado a cabo con el mismo equipo
utilizado hasta la fecha, pero con menos pasos en el procedimiento
de fabricación. En particular, el paso de revestimiento del complejo
fármaco-nanopartícula mediante un tensioactivo
debería ser omitido, como uno de los objetivos de la presente
invención.
Constituía otro objetivo de la invención el de
desarrollar un uso para la dirección de sustancias fisiológicamente
eficaces hacia un objetivo específico, dentro o sobre el cuerpo de
un mamífero. Otro objetivo de la invención era el de desarrollar un
uso para la dirección de fármacos que afectan al sistema nervioso
para producir un efecto fisiológico o farmacológico o para aplicar
sustancias con valor diagnóstico, superando el citado procedimiento
las desventajas mencionadas anteriormente asociadas con el estado de
la técnica.
Constituía todavía otro objetivo de la presente
invención el de proporcionar un procedimiento y una composición para
permitir que los fármacos no penetrantes o escasamente penetrantes
atraviesen más fácilmente la bbb.
Todavía otro objetivo de la invención era el de
proporcionar un procedimiento y composición fiables y fácilmente
utilizables para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso,
mediante la inyección sistémica o aplicación oral de nanopartículas
con fármaco adsorbido que no contienen un revestimiento, tal como se
describe en el estado de la técnica (Kreuter et al.,
solicitud de patente USA 08/203.326).
Estos y otros objetivos y características de la
invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada
de la invención y de los dibujos acompañantes.
La presente invención está relacionada con un
sistema para la dirección de fármacos para administración a un
mamífero, que comprende
- -
- nanopartículas no revestidas obtenidas a partir de un material polimérico, comprendiendo las citadas nanopartículas el citado material polimérico, una o más sustancias fisiológicamente eficaces que tienen que ser suministradas al citado mamífero y uno o más estabilizadores para las citadas nanopartículas, que permiten dirigir la(s) citada(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) hacia un punto específico dentro o sobre el cuerpo de un mamífero; y
- -
- un soporte y/o diluyente fisiológicamente aceptable, que permite el transporte de las citadas nanopartículas hacia el objetivo dentro del citado mamífero, después de la administración.
La presente invención está también relacionada
con un procedimiento para la preparación de un sistema para
dirección de fármaco, para la administración a un mamífero de una o
más sustancias fisiológicamente eficaces, no exigiendo el citado
procedimiento un proceso de revestimiento durante la fabricación de
las nanopartículas y comprende los pasos de:
- -
- preparar
nanopartículas obtenidas a partir de material polimérico,
comprendiendo las citadas nanopartículas el citado material
polimérico, una o más sustancias fisiológicamente eficaces que
tienen que ser suministradas al citado mamífero y uno o más
estabilizadores para las citadas nanopartículas que permiten la
dirección de
\hbox{la(s)}citada(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) hacia un punto específico dentro o sobre el cuerpo de un mamífero, mediante la polimerización, de una forma conocida per se, de uno o más precursores monómeros y/o oligómeros del citado material polimérico en presencia de la(s) citada(s) sustancia(s) eficaz(es) y la presencia del(los) citado(s) estabilizador(es); y opcionalmente
- -
- proporcionar las citadas nanopartículas en un medio que permite el transporte de las citadas nanopartículas hacia un objetivo dentro o sobre el citado mamífero, después de la administración.
La invención está también relacionada con un
procedimiento para la preparación de un sistema para dirección de
fármaco, para la administración de una o más sustancias
fisiológicamente eficaces a un mamífero, no exigiendo el citado
procedimiento un procedimiento de revestimiento durante la
fabricación de las nanopartículas y que comprende los pasos de :
- -
- preparar nanopartículas obtenidas a partir de un material polimérico, comprendiendo las citadas nanopartículas el citado material polimérico y uno o más estabilizadores para las citadas nanopartículas, mediante la polimerización, a través de un procedimiento conocido per se, de uno o más precursores monómeros y/o oligómeros del citado material polimérico en presencia del(de los) citado(s) estabilizador(es);
- -
- cargar una o más sustancias fisiológicamente eficaces que tienen que ser suministradas al citado mamífero en el interior y/o sobre las citadas nanopartículas; y opcionalmente
- -
- proporcionar las citadas nanopartículas cargadas en un medio que permite el transporte de las citadas nanopartículas al citado objetivo, dentro o sobre el citado mamífero, después de la administración.
Además, la invención está relacionada con el
sistema para dirección de fármacos, tal como se ha definido
anteriormente, para uso médico.
La invención está también relacionada con la
utilización del sistema para la dirección de fármacos hacia objetivo
según la definición proporcionada anteriormente y la definición en
las reivindicaciones, para la preparación de un medicamento que
permite el que una o más sustancias fisiológicamente eficaces puedan
ser suministradas a un punto específico dentro o sobre el cuerpo de
un mamífero, particularmente para que pueden ser suministradas a
través de la barrera hemato-encefálica, más
específicamente a través de la barrera
hemato-encefálica hacia el sistema nervioso
central.
Además, la invención está también relacionada con
la utilización para la dirección de una o más sustancias
fisiológicamente eficaces hacia un objetivo específico dentro o
sobre el cuerpo de un mamífero, en el cual un sistema para la
dirección a objetivo de un fármaco según la definición proporcionada
anteriormente es administrado a un mamífero.
Más particularmente, la presente invención
caracteriza un uso para el suministro de sustancias fisiológicamente
activas a través de la barrera hemato-encefálica y
un sistema para la dirección de fármacos hacia objetivos que resulta
útil para suministrar fármacos a través de la bbb. Esta invención
está basada en la sorprendente averiguación de que el tratamiento de
nanopartículas que tienen un fármaco adsorbido y/o incorporado en
las mismas, sin el revestimiento de un tensioactivo sobre las
mismas, permite que el fármaco adsorbido o incorporado atraviese la
bbb. Si bien se ha teorizado en el sentido de que las nanopartículas
cruzan la bbb y que el fármaco se desadsorbe después del tránsito de
las nanopartículas, este paso no resulta una parte necesaria de la
invención, en tanto en cuanto el fármaco atraviese la bbb para
generar su acción farmacológica. El término "farmacológicamente
activo" tal como se utiliza en el presente documento, significa e
incluye no tan solo actividad farmacéutica sino también actividad
diagnóstica.
El sistema básico de dirección de fármaco se
prepara a través de un procedimiento que comprende:
- -
- la formación de una suspensión de nanopartículas mediante polimerización o dispersión, utilizando estabilizadores adecuados,
- -
- la sorcion/incorporación de una sustancia fisiológicamente eficaz sobre y/o en el interior de la nanopartícula.
Más particularmente, el procedimiento de la
invención comprende los pasos de cargar una sustancia
farmacológicamente eficaz, tal como un fármaco, sobre o en el
interior de una nanopartícula, la administración de las
nanopartículas (las cuales no están rodeadas por un revestimiento) a
un mamífero, de forma tal que permita que la sustancia
farmacológicamente activa alcance y cruce la bbb, y permita que la
sustancia farmacológicamente activa sea liberada desde las
nanopartículas para lograr el deseado efecto farmacológico. No está
claro si las nanopartículas cruzan ellas mismas la bbb o tan solo lo
hace la sustancia farmacológicamente activa, tras liberación desde
la nanopartícula. No obstante, el mecanismo exacto no resulta
decisivo, con tal de que se alcance el efecto farmacológico
deseado.
Las nanopartículas son cargadas en el fármaco a
través de cualquier paso de carga que resulte conocido.
Habitualmente, se utilizan nanopartículas sólidas y se cargan por
medio de sorción del fármaco sobre la superficie de la
nanopartícula, por ejemplo, mediante la impregnación de la
nanopartícula preformada en una solución del fármaco. No obstante,
en algunas circunstancias, el fármaco es añadido a la solución de
polimerización y el fármaco es incorporado en la nanopartícula a
medida que la nanopartícula es obtenida. En el estado de la técnica,
se ha utilizado dextrano como estabilizador y polisorbato 80 como
tensioactivo (Keuter et al., loc. cit.).
El paso crítico, innovador, en la presente
invención reside en el hecho de que durante la polimerización del
material polimérico para formar las nanopartículas, se utilizan
estabilizadores distintos de Dextrano 70.000. Por ejemplo, para
lograr el efecto deseado de suministro de fármaco a través de la
bbb, pueden utilizarse polisorbatos o, alternativamente, Dextrano
con un peso molecular inferior a 70.000. En una realización
preferida de la presente invención, se utiliza Dextrano 12.000 ó
polisorbato 85. Estos estabilizadores se mencionan tan solo a
efectos de ilustración y se pretende que la selección de cualquier
otro estabilizador(es) que pueda(n) ser
utilizado(s) o su combinación con los dos estabilizadores
mencionados anteriormente no sea limitativa. Por consiguiente, en
tanto en cuanto las nanopartículas sean fabricadas con el
estabilizador adecuado, las mismas resultan adecuadas como sistemas
para dirección de fármacos. No existe la necesidad de aplicar un
revestimiento adicional que rodee el complejo de
nanopartícula/fármaco, tal como describe Kreuter et al.
(Kreuter et al., loc. cit.). El procedimiento de la invención
simplifica considerablemente el procedimiento de fabricación y
facilita la aplicación clínica, dado que ya no resulta necesario el
mezclado con un tensioactivo con anterioridad a la aplicación al
organismo.
El simple mezclado de las nanopartículas
preformadas y del fármaco para adsorción resulta suficiente para
preparar un sistema de dirección de fármaco a objetivo que permita
el paso del fármaco a través de la bbb. Una ventaja importante de la
composición obtenida a través del procedimiento indicado
anteriormente consiste en el hecho de que el sistema para dirección
de fármaco puede ser utilizado para transportar fármacos a través de
la bbb. En otras palabras: fármacos que de lo contrario no podrían
atravesar la bbb para llegar al sistema nervioso central o no podrán
pasar a través de la bbb en cantidades suficientes para ejercer una
actividad farmacológica o de diagnosis deseada, pueden llegar al
objetivo deseado cuando son transportados a través del sistema de
dirección de fármacos de la presente invención.
A un experto en la materia le resultarán
evidentes otros objetivos, características y ventajas de la
invención a partir de la descripción detallada de la misma que sigue
a continuación, tomada en conjunción con las tablas, dibujos y
reivindicaciones acompañantes.
Los dibujos no han sido elaborados a escala. Se
exponen para ilustrar diversas realizaciones de las invenciones y
los resultados alcanzados. Los dibujos, a los cuales se hará
referencia, son los siguientes:
- La Figura 1 constituye un dibujo esquematizado
de una nanopartícula, indicando su estructura molecular. La Figura
1A muestra una nanopartícula monolítica (N) con un fármaco
dispersado o disuelto en una matriz (D). La Figura 1B muestra una
nanopartícula en forma de cápsula, con el fármaco atrapado en su
interior. La Figura 1C muestra una nanopartícula con un fármaco
absorbido o adsorbido sobre la superficie de la nanopartícula. Estas
tres realizaciones no son limitativas, dado que resulta posible
efectuar combinaciones de las mismas.
- La Figura 2 ilustra el efecto analgésico, tal
como se demuestra a partir de la prueba de la placa caliente,
después de la inyección intravenosa de dalargina (10 mg/kg). La
dalargina fue suministrada bien en forma de solución o después de
unión por sorción a nanopartículas. Los datos fueron recogidos en
diferentes momentos puntuales, después de aplicación de la
inyección. Los grupos (n=10) son los siguientes:
- -
- Grupo 1: solución de dalargina en PBS (10 mg/kg);
- -
- Grupo 2: suspensión de nanopartículas vacías (40 mg/Kg), estabilizadas con polisorbato 85;
- -
- Grupo 3: polisorbato 85 en PBS (1%);
- -
- Grupo 4: dalargina cargada mediante incubación por espacio de 3 horas sobre nanopartículas vacías (10 mg/kg), las cuales fueron estabilizadas con polisorbato 85.
- La Figura 3 ilustra el efecto analgésico tal
como se demuestra a través de la prueba de la placa caliente después
e la aplicación oral de dalargina (10 mg/kg). La dalargina fue
suministrada bien en solución o después de unión por sorción a
nanopartículas. Los datos fueron recogidos en diferentes momentos
puntuales, después de la aplicación oral.
- La Figura 4 ilustra los niveles de
amitriptilina en el cerebro después de inyección i.v. de
amitriptilina en solitario o cuando se aplica en combinación con
nanopartículas. La amitriptilina fue sometida a ensayo utilizando
análisis HPLC a partir de homogenado cerebral.
- La Figura 5 ilustra el efecto analgésico tal
como se demuestra a partir de la prueba de la placa caliente después
de la inyección intravenosa de dalargina (10 mg/kg). La dalargina
fue suministrada bien en solución o después de unión por sorción a
nanopartículas que fueron estabilizadas con Dextrano 12.000.
El término "nanopartículas", tal como se
utiliza en el presente documento, denota una estructura soporte que
resulta biocompatible y suficientemente resistente a la destrucción
química y/o física por el entorno, de tal forma que una cantidad
suficiente de las nanopartículas permanecen sustancialmente intacta
tras la entrada en el cuerpo del mamífero después de administración
intraperitoneal u oral, por lo que resulta capaz de llegar al
objetivo deseado, por ejemplo, al cerebro y/o a la bbb.
Habitualmente, las nanopartículas son partículas coloidales sólidas.
Dentro de las nanopartículas pueden encontrarse disueltos,
atrapados, encapsulados y/o adsorbidos o unidos, fármacos u otros
materiales relevantes (por ejemplo, los utilizados para diagnosis en
medicina nuclear o en terapia por radiación).
Las nanopartículas son partículas sintéticas,
elaboradas a partir de material polimérico sintético o natural. Las
partículas tienen un diámetro inferior a 1000 nm, preferiblemente
comprendido entre aproximadamente 1 y 1.000 nm.
En el sistema de dirección de fármacos de la
invención, las nanopartículas comprenden preferiblemente un material
polimérico seleccionado de entre el grupo que comprende
poliacrilatos, polimetacrilatos, polibutilcianoacrilatos,
poliarilamidas, polilactatos, poliglicolatos, polianhidratos,
poliortoésteres, gelatina, polisacáridos, albúmina, poliestirenos,
polivinilos, poliacroleina, poliglutaraldehidos y derivados,
copolímeros y mezclas de los mismos. Entre los materiales monómeros
particularmente adecuados para fabricar nanopartículas
biodegradables mediante polimerización por emulsión en fase acuosa
continua se incluyen metilmetacrilatos, alquilcianoacrilatos,
hidroxietilmetacrilatos, ácido metacrílico, etilenglicol
dimetacrilato, acrilamida,
N,N'-bismetilenacrilamida y
2-dimetilaminoetilmetacrilato. Otras nanopartículas
se preparan a partir de diferentes técnicas a partir de
N,N-L-lisinodietiltereftalato,
alquilcianoacrilato, ácido poli-láctico, copolímeros
ácido poliláctico-ácido poliglicólico, polianhidratos,
poliortoésteres, gelatina, albúmina, y macromoléculas o
carbohidratos disolvatados. Además, pueden también utilizarse
materiales no biodegradables, tales como poliestireno,
poli(vinilpiridina), poliacroleina y poliglutaraldehido. Se
ha publicado un resumen de materiales y procedimientos de
fabricación (ver J. Kreuter, (1991)
Nanoparticles-preparation and applications. In: M.
Donbrow (Ed.) Microcapsules and nanoparticles in medicine and
pharmacy. CRC Press, Boca Raton, Florida, pp.
125-14). Los materiales poliméricos que se forman a
partir de precursores monómeros y/o oligómeros en el paso de
generación de polimerización/nanopartículas, son conocidos per
se en el estado de la técnica, al igual que los pesos
moleculares y la distribución del peso molecular del material
polimérico que un experto en el campo de la técnica de la
fabricación de nanopartículas puede seleccionar, según la practica
habitual. Se hace, en este sentido, referencia a Kreuter et
al., loc. cit. Y a las referencias citadas en el mismo.
Las nanopartículas del sistema de dirección de
fármacos de la presente invención pueden, o bien comprender una
sustancia fisiológicamente eficaz o pueden comprender más de una,
por ejemplo, dos o más, sustancias fisiológicamente eficaces para
ser suministradas a un objetivo en el interior o sobre el cuerpo de
un mamífero, en la forma adsorbida en la misma, absorbidas en las
mismas o incorporada en las mismas. El término "adsorbidas a las
mismas", tal como se utiliza en la presente memoria y
reivindicaciones, significa que la(s) sustancia(s)
fisiológicamente eficaz(es) es/son adsorbida(s) en la
superficie más exterior de las nanopartículas, a través de fuerzas
adsorbentes. Los términos "adsorbidas en las mismas" e
"incorporadas en las mismas", tal como se utilizan en la
presente memoria y reivindicaciones, significan de una forma similar
que la sustancia o sustancias fisiológicamente eficaz(es)
está(n)
\hbox{contenida(s)} en el volumen interior
de las nanopartículas. La(s) sustancia(s)
puede(n) haber sido adsorbida(s) o
incorporada(s) en el interior de la nanopartícula, de una
manera adecuada, la cual no es considerada decisiva para los
resultados de la presente invención. Pueden ser vías adecuadas la
incorporación de la sustancia fisiológicamente eficaz durante el
procedimiento de polimerización, antes o durante el paso de
formación de la corteza de la nanopartícula o la absorción después
de la formación final de la corteza de la nanopartícula, mediante
transferencia a través de la corteza de la nanopartícula o incluso
de ambas maneras.
El término "sustancia fisiológicamente
eficaz", tal como se utiliza en la presente memoria y
reivindicaciones, se define aquí en su sentido más amplio, a saber,
incluyendo cualquier sustancia de origen natural o sintético que
tenga un efecto fisiológico cuando se administra a un mamífero. Las
sustancias fisiológicamente eficaces (tales como un fármaco) que
pueden utilizarse de forma adecuada según la invención con animales
de sangre caliente, particularmente mamíferos incluyendo humanos,
animales veterinarios y animales de granja, son todas aquellas que
afectan, actúan sobre o son visualizadas en un objetivo deseado en
el interior o sobre el cuerpo de un mamífero, incluyendo tejido
tumoral localizado en el mismo.
Los términos "sustancia farmacológicamente
activa" o "fármaco" son también utilizados a veces en la
presente memoria y pretenden tener un significado similar que
intenta no restringir el término "sustancia fisiológicamente
eficaz", tal como se utiliza en el presente documento. En
realizaciones preferidas de la invención, la sustancia
fisiológicamente eficaz que tiene que ser suministrada al citado
mamífero comprende agentes terapéuticos y agentes para diagnóstico.
Según la invención, resulta posible que el sistema de dirección de
fármacos comprenda un fármaco o comprenda más de un fármaco, por
ejemplo, dos o incluso más fármacos, siempre y cuando los fármacos
resulten compatibles los unos con los otros en la misma
nanopartícula y/o sistema de dirección de fármaco y muestren efectos
fisiológicos que no vayan dirigidos contra cualquiera de ellos (por
ejemplo, fármaco agonista y fármaco antagonista). En realizaciones
más preferidas y si se encuentra presente más de un fármaco, los
fármacos ejercen un efecto
sinérgico.
sinérgico.
En realizaciones que resultan todavía más
preferidas del sistema de dirección de fármaco de la invención,
la(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es)
comprende(n) una sustancia que presenta actividad en el
sistema nervioso central pero que no puede atravesar la barrera
hemato-encefálica sin sufrir modificación y/o sin un
soporte. Particularmente, pero no exclusivamente, la presente
invención puede ser aplicada al suministro de cualquier tipo de
agente para el tratamiento de trastornos que afectan al sistema
nervioso.
Entre los ejemplos específicos de sustancias o
fármacos fisiológicamente eficaces las
cuales-naturalmente- no restringen la presente
invención se encuentran agentes terapéuticos seleccionados de entre
el grupo que comprende fármacos que actúan sobre puntos sinápticos y
puntos de unión neuroefectores; analgésicos locales y generales;
hipnóticos y sedantes; fármacos para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos, tales como la depresión y la esquizofrenia;
antiepilépticos y anticonvulsivos; fármacos para el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, el
envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer; antagonistas de
aminoácidos excitadores, factores neurotróficos y agentes
neurodegenerativos; factores tróficos; fármacos dirigidos al
tratamiento de traumatismos del CNS o ictus; fármacos indicados para
el tratamiento de adicción y abuso de fármacos; fármacos antacoides
y antiinflamatorios; agentes quimioterapéuticos para infecciones por
parásitos y enfermedades provocadas por microbios; agentes
inmunosupresores y fármacos anticancerígenos; hormonas y
antagonistas de hormonas; metales pesados y antagonistas de metales
pesados; antagonistas para agentes tóxicos no metálicos; agentes
citostáticos para el tratamiento del cáncer; sustancias diagnósticas
para utilización en medicina nuclear; agentes inmunoactivos e
inmunorreactivos; transmisores y sus respectivos agonistas de
receptores y antagonistas de receptores; sus precursores y
metabolitos respectivos; inhibidores de transporte; antibióticos;
antiespasmódicos; antihistamínicos; antinausea; relajantes;
estimulantes; oligonucleótidos de hebra transcrita y de hebra
complementaria; dilatadores cerebrales; psicotrópicos; antimánicos;
dilatadores y constrictores vasculares;
anti-hipertensivos; fármacos para el tratamiento de
la migraña; agentes hipnóticos, hiperglicémicos e hipoglicémicos;
agentes minerales y nutricionales; fármacos
anti-obesidad; anabólicos; antiasmáticos; y mezclas
de los mismos.
Estas sustancias son descritas por Gilman et
al., (1990) "Goodman and Gilman's-The
Pharmacological basis of Therapeutics", Pergamon Press, New York,
e incluye los siguientes agentes:
- -
- Esteres de acetilcolina y de colina sintética, alcaloides colinomiméticos de origen natural y sus congéneres sintéticos, agentes anticolinesterasa, estimulantes glanglionares, atropina, escopolamina y fármacos antimuscarínicos relacionados, catecolaminas y fármacos simpatominéticos, tales como epinefrina, norepinefrina y dopamina, agonistas adrenérgicos, antagonistas de receptores adrenérgicos, transmisores tales como GABA, glicina, glutamato, acetilcolina, dopamina, 5-hidroxitriptamina e histamina, péptidos neuroactivos;
- -
- analgésicos y anestésicos, tales como analgésicos opioides y antagonistas; medicaciones preanestésicas y anestésicas, tales como benzodiazepinas, barbituratos, antihistaminas, fenotiazina, y butilfenonas; fármacos antieméticos; fármacos antiolinérgicos, tales como atropina, escopolamina o glicopirrolato; cocaina, derivados del cloral; etclorovinol; glutetimida; metiprilon; meprobamato; paraldehido; disulfiram; morfina; fentanilo y haloxona;
- -
- agentes antitusivos centralmente activos;
- -
- fármacos psiquiátricos, tales como fenotiazinas, tioxantenos y otros compuestos heterocíclicos (por ejemplo, halperiodol); antidepresivos tricíclicos tales como desimipramina e imipramina; antidepresivos atípicos (por ejemplo, fluoxetina y trazodona), inhibidores de monoamina oxidasa, tales como isocarboxazida; sales de litio; ansiolíticos, tales como clordiazepóxido y diazepam;
- -
- antiepilépticos incluyendo hidantoinas, barbituratos anticonvulsivos, iminoestilbinas (tales como carbamazepina), succinimidas, ácido valproico, oxazolidinadionas y benzodiazepinas;
- -
- fármacos antiparkinsonianos, tales como L-DOPA/carbidopa, apomorfina, amantadina, ergolinas, selegelina, ropinorol, bromocriptina mesilato y agentes anticolinérgicos;
- -
- agentes antiespásticos, tales como baclofeno, diazepam y dantroleno;
- -
- agentes neuroprotectores, tales como antagonistas de aminoácidos excitadores, por ejemplo NMDA o antagonistas AMPA, factores neurotróficos y factores neurotróficos derivados del cerebro; factor neurotrófico ciliar; o factor de crecimiento nervioso; neurotrofina 3 (NT3); NT4 y NT5; gangliósidos; agentes neurodegenerativos;
- -
- fármacos para el tratamiento de adicción y abuso de fármacos, incluyendo antagonistas opioides y antidepresivos;
- -
- fármacos antacoides y antiinflamatorios, tales como histamina, bradiquinina, calidina y sus respectivos agonistas y antagonistas;
- -
- agentes inmunosupresores, tales como FK506;
- -
- agentes quimioterapéuticos parainfecciones parasitarias y microbianas;
- -
- fármacos anticancerígenos, incluyendo agentes alquilantes (por ejemplo, nitrosoureas) y antimetabolitos; mostazas de nitrógeno, etilenoiminas y metilmelaminas; alquilsulfonatos; análogos de ácido fólico; análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloide vinca; antibióticos;
- -
- fármacos antiinflamatorios, tales como fenilbutazona, indometazina, naproxeno, ibuprofeno, flurdiprofeno, diclofenaco, dexametasona, prednisona y prednisolona;
- -
- vasodilatadores cerebrales, tales como soloctidilum, vincamina, naftidrofuril oxalato, codergocrina mesilato, ciclandelato, papaverina, ácido nicotínico, agentes antiinfecciosos tales como eritromicina estearato y cefalexina.
Tal como se ha explicado anteriormente, el
término "fármacos" pueden también incluir agentes diagnósticos.
En el sentido más amplio, los agentes para diagnóstico adecuados
para inclusión en el sistema de dirección de fármaco de la invención
son agentes que se utilizan para reconocer o diferenciar
enfermedades en el cuerpo de un mamífero. El realizaciones
preferidas, el sistema de dirección de fármacos de la invención
comprende agentes para diagnóstico que resultan de utilidad en la
diagnosis de medicina nuclear y en terapia de radiación.
Un componente crítico de las nanopartículas del
sistema de dirección de fármacos según la invención es(son)
\hbox{el(los)} estabilizador(es). En
realizaciones preferidas, tan solo se utiliza un estabilizador. En
este caso, la dirección de la(s) sustancia(s) o
fármaco(s) farmacológicamente activo(s) hacia un punto
específico en el cuerpo de un mamífero puede ser alcanzada de una
manera ideal. Por ejemplo, un fármaco puede ser conducido hasta la
barrera hemato-encefálica (bbb) y su paso a través
de la misma permitido de una forma muy eficaz, a los efectos de que
la cantidad de sustancia eficaz en el punto en el que debe surtir
efectos sea considerada como reforzada, y la dosis administrada al
mamífero reducida de la forma correspondiente. No obstante, resulta
también posible utilizar mas de un estabilizador, por ejemplo dos o
más estabilizadores.
Básicamente, cada uno de los estabilizadores que
permite alcanzar el objetivo de la presente invención resultan
adecuados para ser incorporados en el sistema de dirección de
fármaco de la invención. No obstante, se ha averiguado que, a la
hora de distinguir la presente invención del estado de la técnica
según Kreuter et al., , loc. cit., se debería utilizar un
estabilizador distinto a dextrano 70.000.
En realizaciones preferidas de la invención, el
citado estabilizador para las citadas nanopartículas, el cual forma
parte del sistema de dirección de fármacos de la invención, es
seleccionado de entre el grupo que comprende estabilizadores que
permiten un paso de las citadas nanopartículas, que incluyen
la(s) sustancia(s) fisiológicamente
\hbox{eficaz(es),} a través de la barrera
hemato-encefálica en el citado mamífero y
estabilizadores que permiten una liberación de la(s)
citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) a partir de las citadas nanopartículas y un paso
dela(s) citada(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) a través de la barrera hemato-encefálica de forma separada de las citadas nanopartículas.
En una realización incluso más preferida, el
citado estabilizador es uno que permite el paso de la(s)
citada(s) sustancia/s) fisiológicamente eficaz(es) a
través de la membrana hemato-encefálica, sin
modificación química de la(s) citada(s)
sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es).
Los sistemas de dirección de fármacos según la
invención que resultan especialmente ventajosos contienen
nanopartículas en las cuales el citado estabilizador comprende una
sustancia seleccionada de entre el grupo que comprende polisorbato
85, dextrano 12.000, ésteres de ácido carboxílico de alcoholes
multifuncionales, polisorbatos, poloxámeros, poloxaminas, ésteres
alcoxilados, ésteres alcoxilados, mono, di y triglicéridos
alcoxilados, fenoles y difenoles alcoxilados, sustancias de las
series Genapol® y Bauki®, sales metálicas de ácidos carboxílicos,
sales metálicas de sulfatos alcohólicos y sales metálicas de
sulfosuccinatos y mezclas de dos o más de las citadas sustancias.
Por ejemplo, el citado estabilizador comprende una sustancia
seleccionada de entre el grupo que comprende polisorbato 85,
polisorbato 81, dextrano 12.000, ésteres de ácido carboxílico y
preferiblemente ésteres de glicerol y de sorbitol, incluso más
preferiblemente monoestearato de glicerol, monoestearato de sorbitan
y monooleato de sorbitan, poloxámero 188 (Pluronic® F68), éteres
etoxilados, triglicéridos etoxilados, fenoles y difenoles
etoxilados, sales metálicas de ácidos grasos y sales metálicas de
sulfatos alcohólicos grasos, preferiblemente sales sódicas de ácidos
grasos y de sulfatos alcohólicos grasos, incluso más preferiblemente
estearato sódico y laurilsulfato sódico y mezclas de dos o más de
las citadas sustancias
En la práctica de la invención, ha resultado que
los sistemas de dirección de fármacos generan especialmente buenos
resultados cuando el citado estabilizador comprende una sustancia
seleccionada de entre el grupo que comprende polisorbato 85 o
dextrano 12.000 y mezclas de los mismos y mezclas de los citados
estabilizadores con otros estabilizadores, tal como se ha mencionado
anteriormente. Cuando se utilizan los citados sistemas de dirección
de fármacos, el paso de dirigir la(s) sustancia(s)
fisiológicamente eficaz(es) hacia un punto específico dentro
o sobre el cuerpo de un mamífero pudo ser correctamente logrado. En
particular, en el paso de dirección de fármacos hacia la barrera
hemato-encefálica y penetración de los citados
fármacos a través de la citada bbb, se encontró una cantidad
relativamente elevada del citado fármaco en el cerebro, disponible
para actuar en el sistema nervioso central. Por lo tanto, la
eficacia de paso del citado fármaco a través de la bbb podría
resultar reforzada, mientras que la cantidad de sistema de dirección
de fármaco en forma de nanopartículas cargadas de fármaco podría
quedar particularmente reducida si las partículas contenían
polisorbato 85 y/o dextrano 12.000 como estabilizadores,
opcionalmente mezclados con otros estabilizadores.
Como nuevo componente, el sistema de dirección de
fármaco de la invención comprende un soporte y/0 diluyente
fisiológicamente aceptable que permite el transporte de las citadas
nanopartículas hacia el objetivo dentro del citado mamífero, después
de la administración. Preferiblemente, el citado soporte y/o
diluyente es/son seleccionado(s) de entre el grupo que
comprende agua, soluciones acuosas fisiológicamente aceptables que
contienen sales y/o tampones y cualquier otra solución aceptable
para administración a un mamífero. Los citados soportes y diluyentes
son bien conocidos para un experto en la materia y comprenden agua
destilada, agua desionizada, agua pura y ultra-pura,
solución salina, solución salina tamponada con fosfato (PBS),
soluciones que contienen tampones habituales que son compatibles con
los otros componentes del sistema de dirección de fármaco, etc..
En general, las partículas pueden ser producidas
a través de procedimientos convencionales, incluyendo la
polimerización por emulsión en fase acuosa continua, polimerización
por emulsión en fase orgánica continua, polimerización interfacial,
deposición de disolvente, evaporación de disolvente, disolvatación
de una solución de polímero orgánico, reticulación de polímeros
solubles en agua en emulsión, disolvatación de macromoléculas y
reticulación de carbohidratos. Estos procedimientos de fabricación
pueden ser llevados a cabo con una amplia variedad de los materiales
poliméricos mencionados anteriormente.
Los materiales típicos adecuados para estabilizar
las nanopartículas son seleccionados a partir del grupo de
sustancias mencionadas anteriormente. La elección del monómero y/o
del polímero, el disolvente, el emulsionante, el estabilizador y
otras sustancias complementarias estarán en función del particular
tipo de nanopartícula que se esté fabricando y pueden ser elegidos
sin limitación y dificultad por los expertos en la materia.
La relación fármaco a polímero puede variar
dentro de una amplia banda. Preferiblemente, en la banda comprendida
entre 1:100 y 1:1. También, la extracción del disolvente o
emulsionante puede ser obtenida de diferentes maneras, las cuales
resultan conocidas y, por consiguiente, no precisan ser repetidas
aquí.
En una realización preferida del presente
procedimiento, durante el paso de polimerización (a saber, cuando se
forman las nanopartículas, se prepara un material polimérico que es
seleccionado a partir del grupo que comprende poliacrilatos,
polimetacrilatos, polibutilcianoacrilatos, poliarilamidas,
polilactatos, poliglicolatos, polianhidratos, poliortoésteres,
gelatina, polisacáridos, albúmina, poliestirenos, polivinilos,
poliacroleina, poliglutaraldehidos y derivados, copolímeros y
mezclas de los mismos.
Incluso todavía más ventajoso, y por lo tanto
preferido, es un procedimiento para la fabricación de nanopartículas
en el que el citado paso de carga comprende el mezclado de las
citadas nanopartículas con una solución de la(s)
\hbox{citada(s)} sustancia(s)
fisiológicamente eficaz(es), dejando transcurrir un período
de tiempo suficiente para que una cantidad eficaz de la(s)
citada(s) sustancia(s) sea(n)
adsorbida(s) sobre y/o absorbida por las citadas
nanopartículas.
Tal como se ha puntualizado anteriormente, el
paso de seleccionar un estabilizador adecuado para la nanopartícula
resulta decisivo. Por consiguiente, una persona experta en la
materia seleccionará cuidadosamente el estabilizador que, según la
presente invención y en contraste con lo indicado por Kreuter et
al. (loc. cit.), sea un estabilizador diferente a dextrano
70.000. Preferiblemente, se utiliza(n) como
estabilizador(es) una o mas sustancias seleccionados a partir
del grupo que comprende estabilizadores que permiten un paso de las
citadas nanopartículas, incluyendo
\hbox{la(s)}
citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es), a través de la barrera
hemato-encefálica en el citado mamífero y
estabilizadores que permiten una liberación de la(s)
citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) a través de la barrera
hemato-encefálica, por separado de las citadas
nanopartículas.
Una realización similar preferida de la invención
es un procedimiento en el que como el(los) citado(s)
estabiliza-
dor(es) se utiliza(n) uno o más sustancias fisiológicamente eficaces, las cuales permiten un paso de la(s) citada(s)
dor(es) se utiliza(n) uno o más sustancias fisiológicamente eficaces, las cuales permiten un paso de la(s) citada(s)
\hbox{sustancia(s)}
a través de la barrera hemato-encefálica, sin
modificación química de la(s) sustancia(s)
fisiológicamente eficaz(es).
Constituye un ejemplo de esta invención un
procedimiento en el cual como el(los) citado(s)
estabilizador(es) se utiliza(n) una o más sustancias
seleccionadas de entre el grupo que comprende polisorbato 85,
dextrano 12.000, ésteres de ácidos carboxílicos de alcoholes
multifuncionales, polisorbatos, poloxámeros, poloxaminas, éteres
alcoxilados, ésteres alcoxilados, mono, di, y triglicéridos
alcoxilados, fenoles y difenoles alcoxilados, sustancias de las
series de Genapol® y Bauki®, sales metálicas de ácidos carboxílicos,
sales metálicas de sulfatos alcohólicos y sales metálicas de
sulfosuccinatos o dos o más de las citadas sustancias.
Resulta particularmente preferido un
procedimiento en el cual, como estabilizador(es) se
utiliza(n) una o más sustancias seleccionadas del grupo que
comprende polisorbato 85, polisorbato 81, dextrano 12.000, ésteres
de ácido carboxílico y, preferiblemente, ésteres de ácido graso de
glicerol y de sorbitol, incluso más preferiblemente monoestearato de
glicerol, monoestearato de sorbitan y monooleato de sorbitan,
poloxámero 188 (Pluronic® F68), éteres etoxilados, ésteres
etoxilados, triglicéridos etoxilados, fenoles y difenoles
etoxilados, sales metálicas de ácidos grasos y sales metálicas de
sulfatos alcohólicos grasos, preferiblemente sales sódicas de ácidos
grasos y de sulfatos alcohólicos grasos, incluso más preferiblemente
estearato sódico y laurilsulfato sódico y mezclas de dos o más de
las citadas sustancias.
Si como el(los) citado(s)
estabilizador(es), se utilizan uno o más sustituyentes
seleccionados a partir del grupo que comprende polisorbato 85 y
dextrano 12.000 y mezclas de los mismos, y mezclas de los citados
estabilizadores con otros estabilizadores, se obtienen
nanopartículas altamente adecuadas y particularmente buenos
resultados, en relación con un procedimiento simple.
Podría demostrarse que, en el transcurso del
presente procedimiento, pueden incorporarse, en el interior de las
nanopartículas o adheridas a las mismas, un gran número de agentes
terapéuticos y/o de agentes de diagnosis. Por lo tanto, resulta
particularmente preferido un procedimiento en el cual como
sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) se
utiliza(n) una o más sustancias seleccionadas de entre el
grupo que comprende un agente terapéutico y un agente de diagnosis.
Resulta especialmente preferido un procedimiento en el cual, como la
citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) se utiliza(n) una sustancia(s) que
presenta(n) actividad en el sistema nervioso central pero no
puede(n) cruzar la barrera hemato-encefálica
sin sufrir modificación o sin un soporte.
Actualmente, existen procedimientos para la
fabricación de un sistema para la dirección de un fármaco, los
cuales resultan preferidos a la vista de los buenos resultados
alcanzados. En estos procedimientos, se utiliza(n), como
\hbox{agente(s)} terapéutico(s), una
sustancia(s) seleccionadas de entre el grupo que comprende
fármacos que actúan sobre puntos sinápticos y puntos de unión
neuroefectores; analgésicos locales y generales; hipnóticos y
sedantes; fármacos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos,
tales como la depresión y la esquizofrenia; antiepilépticos y
anticonvulsivos; fármacos para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Huntington, el envejecimiento y la
enfermedad de Alzheimer; antagonistas de aminoácidos excitadores,
factores neurotróficos y agentes neurodegenerativos; factores
tróficos; fármacos dirigidos al tratamiento de traumatismos del CNS,
ictus; fármacos indicados para el tratamiento de adicción y abuso de
fármacos; fármacos antacoides y antiinflamatorios; agentes
quimioterapéuticos para infecciones provocadas por parásitos y
enfermedades provocadas por microbios; agentes inmunosupresores y
fármacos anticancerígenos; hormonas y antagonistas de hormonas;
metales pesados y antagonistas de metales pesados; antagonistas para
agentes tóxicos no metálicos; agentes citostáticos para el
tratamiento del cáncer; sustancias diagnósticas para utilización en
medicina nuclear; agentes inmunoactivos e inmunorreactivos;
transmisores y sus respectivos agonistas de receptores y
antagonistas de receptores; sus precursores y metabolitos
respectivos; inhibidores de transporte; antibióticos;
antiespasmódicos; antihistamínicos; antinausea; relajantes;
estimulantes; oligonucleótidos de hebra transcrita y de hebra
complementaria; dilatadores cerebrales; psicotrópicos; antimánicos;
dilatadores y constrictores vasculares;
anti-hipertensivos; fármacos para el tratamiento de
la migraña; agentes hipnóticos, hiperglicémicos e hipoglucémicos;
agentes minerales y nutricionales; fármacos
anti-obesidad; anabólicos; antiasmáticos; y mezclas
de los mismos. No obstante, estas sustancias terapéuticas tienen que
ser consideradas tan solo como ejemplos y no limitan la
invención.
De forma similar, los ejemplos no limitativos de
procedimientos que utilizan un agente útil para diagnosis, son
procedimientos en los cuales como el citado agente para diagnosis se
utiliza una sustancia/sustancias seleccionada(s) de entre el
grupo que comprende productos para diagnosis útiles en la diagnosis
en medicina nuclear y en terapia de radiación.
En el procedimiento de la invención para la
fabricación del sistema para la dirección de fármaco, resulta
habitual, pero no necesario, proporcionar las nanopartículas
cargadas con la sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) y estabilizadas con un estabilizador adecuado en
un medio que permite el transporte de las citadas nanopartículas
hacia un objetivo, dentro o sobre el cuerpo de un mamífero, después
de la administración de las citadas nanopartículas al mamífero. El
medio puede ser generalmente cualquiera a través del cual se obtenga
el propósito deseado y que no afecte a la capacidad de las
nanopartículas de ser dirigidas hacia el objetivo deseado y de
transportar el agente fisiológicamente activo hacia este objetivo,
para obtener el efecto farmacológico pretendido. Particularmente, el
medio no debería deteriorar la potencia farmacológica del agente
terapéutico o de diagnosis y la capacidad del estabilizador para
dirigir las nanopartículas hacia el objetivo deseado, dentro o sobre
el cuerpo del mamífero. Se ha averiguado que, en realizaciones
preferidas del procedimiento para fabricar el sistema de dirección
de fármaco, el citado medio que permite el transporte de las citadas
nanopartículas hacia el objetivo dentro del citado mamífero después
de la administración, es seleccionado de entre el grupo que
comprende agua, soluciones acuosas fisiológicamente aceptables,
soluciones acuosas que contienen sales y/o tampones fisiológicamente
aceptables y cualquier otra solución para administración a un
mamífero.
Según la presente invención, las nanopartículas
son capaces de transportar (o de suministrar) fármacos o productos
para diagnóstico hacia un objetivo específico deseado, por ejemplo,
hacia la bbb, y contribuir decisivamente a lograr que sustancias,
útiles desde el punto de vista terapéutico o de diagnóstico,
penetren a través de la bbb. Actualmente, no resulta posible, a
través de conceptos tradicionales, mostrar el mecanismo concreto de
la penetración de las citadas sustancias a través de la bbb, si bien
pueden efectuarse especulaciones. No obstante, no se pretende quedar
vinculados por ninguna teoría.
Banks et al. (1991), sugirieron algunos
mecanismos de transporte de péptidos hacia el cerebro, los cuales
pueden resultar también de aplicación a nanopartículas o a
materiales transportados por nanopartículas. El transporte puede ser
logrado a través de medios no saturables y saturables, como
moléculas intactas o sus metabolitos. El grado de paso a través de
la bbb depende fundamentalmente de la solubilidad lipídica de la
molécula (Banks, W.A., Kastin, A.J., "Peptides and
blood-brain barrier: Lipophilicity as a predictor of
permeability", Brain Res. Bull. 15, 287-292,
1985). Otros factores que pueden influenciar la entrada en el
cerebro son el peso molecular, la carga, el grado de unión a
proteína en suero, si bien se ha comprobado que estos desempeñan un
papel menos importante que la lipofilicidad (Banks et al.,
1991). El mecanismo de transporte sugerido por Banks parece estar
restringido al transporte de un determinado número de péptidos
estructuralmente relacionados, tales como metencefalina y unos pocos
péptidos íntimamente relacionados. Los mismos no se aplican, por
ejemplo, a las b-endorfinas y a las quiotorfinas.
Las velocidades de transporte saturables se modulan a través de
diversos factores, incluyendo algunas sustancias, como leucina y
aluminio (Banks and Kastin 1990). La circunstancia de si los
mecanismos de transporte de nanopartículas son similares al
transporte de péptidos se desconoce en la actualidad. Dado que la
presente invención es la primera en demostrar el transporte de
nanopartículas sin revestimiento hacia el CNS, con sustancias
fisiológicamente eficaces, no se dispone de ninguna otra información
en este momento.
El sistema para la dirección de fármacos
explicado anteriormente es un sistema nuevo. Tal como se ha tratado
anteriormente, el mismo puede ser utilizado de forma ventajosa en el
campo de la medicina. Un campo particular de utilización es el de la
dirección de sustancias fisiológicamente eficaces hacia un objetivo
situado dentro o sobre el cuerpo de un mamífero.
Preferiblemente, el nuevo sistema para la
dirección de fármacos es utilizado en la preparación de un
medicamento que permite el que una o más sustancias fisiológicamente
eficaces puedan ser dirigidas hacia un punto específico, dentro o
sobre el cuerpo de un mamífero.
Durante el transcurso de una investigación que ha
dado lugar a la presente invención, se ha averiguado que un campo
específico de uso del presente sistema de dirección de fármaco es el
de su uso en la preparación de un medicamento que permite el que una
o más sustancias fisiológicamente eficaces puedan ser suministradas
a través de la barrera hemato-encefálica de un
mamífero. Si el sistema de dirección de fármaco se utiliza de esta
forma, ello puede contribuir a alcanzar un efecto farmacológico en
el sistema nervioso central de un mamífero, el cual no podía ser
logrado hasta la fecha de forma tan efectiva. En realizaciones
particularmente preferidas de la invención, la utilización del
presente sistema de dirección de fármaco resultaba posible en la
preparación de un medicamento que alcanzaba un efecto farmacológico
en el sistema nervioso central de un mamífero a través de la acción
de una o mas sustancias fisiológicamente eficaces, las cuales no
hubieran traspasado la barrera hemato-encefálica. De
forma similar, resulta preferido la utilización del presente sistema
de dirección de fármaco en la preparación de un medicamento que
logra un efecto farmacológico en el sistema nervioso central de un
mamífero a través de la acción de una o más sustancias
fisiológicamente eficaces, las cuales no hubieran atravesado la
barrera hemato-encefálica en cantidad suficiente
como para resultar farmacológicamente eficaces.
Cuando el sistema de dirección de fármacos se
utiliza de la forma anticipada anteriormente, la misma dará lugar a
la preparación de un medicamento que estará adaptado para su
administración oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intranasal, pulmonar o rectal. A la vista de las grandes ventajas
derivadas del manejo práctico del sistema de dirección de fármaco,
las vías de administración oral e intravenosa resultan las más
preferidas. La(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) puede(n) ser dirigida(s) de manera
eficaz hacia el objetivo deseado, por ejemplo, puede(n)
atravesar fácilmente la bbb, y puede(n) por tanto reducir los
efectos adversos periféricos de las sustancias fisiológicamente
eficaces, puede(n) reforzar considerablemente la cantidad
relativa de otras sustancias que alcanzan el punto de acción
farmacológica y, por lo tanto, contribuir a reducir la cantidad de
fármaco o de agente de diagnosis administrada al mamífero. Resulta
particularmente preferido el uso del nuevo sistema de dirección de
fármaco en la preparación de un medicamento para administración a
humanos.
La presente invención concierne también a un
procedimiento para dirigir una o más sustancias fisiológicamente
eficaces hacia un objetivo específico, situado dentro o sobre el
cuerpo de un mamífero, en el cual un sistema de dirección de
fármaco, según la definición proporcionada anteriormente, es
administrado a un mamífero.
La administración del citado sistema de dirección
de fármaco puede ser llevada a cabo generalmente de cualquier forma
o mediante cualquier vía de interés, con vistas a lograr que el
citado sistema de dirección de fármaco penetre en la corriente
sanguínea del citado mamífero y sea transportado por el mismo hacia
la bbb. En la actualidad, la administración se efectúa a través de
la ruta oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal,
pulmonar o rectal, más preferiblemente a través de la ruta oral o
intravenosa. Las últimas rutas resultan particularmente preferidas a
la vista de la eficacia a la hora de transportar el citado sistema
de dirección de fármaco hacia el punto de acción dentro o sobre el
cuerpo del mamífero.
En la realización más preferida del procedimiento
de dirección de una o más sustancias fisiológicamente eficaces hacia
un objetivo específico situado dentro o sobre el cuerpo de un
mamífero, un paso de una o más sustancias fisiológicamente eficaces
a través de la barrera hemato-encefálica se lleva a
cabo mediante la administración del citado sistema de dirección de
fármaco al citado mamífero y dejando el período de tiempo suficiente
para permitir que una cantidad farmacológicamente eficaz de
la(s) citada(s) sustancia(s) haya atravesado la
barrera hemato-encefálica. De esta forma, las
sustancias fisiológicamente eficaces pueden ser dirigidas de una
manera eficaz hacia el objetivo deseado, por ejemplo, pueden
atravesar la bbb fácilmente, pueden por lo tanto reducir los efectos
secundarios adversos de las sustancias fisiológicamente eficaces,
pueden reforzar considerablemente la cantidad relativa de tales
sustancias que llegan al punto de acción farmacológica y, por lo
tanto, contribuir a reducir la cantidad de fármaco o de agente para
diagnosis administrada al mamífero. Resulta particularmente
preferido el presente procedimiento de dirección del nuevo sistema
de dirección de fármaco hacia un objetivo específico situado dentro
o sobre un humano, mediante la administración del citado sistema de
dirección de fármaco a un humano a través de una de las vías de
administración referenciadas anteriormente.
La invención es ejemplificada adicionalmente a
través de los siguientes ejemplos no limitativos.
En la realización preferida, las nanopartículas
se preparan a partir de polialquilcianoacrilatos (identificados
también de ahora en adelante como "polibutilcianoacrilatos") de
fórmula general:
En este ejemplo de la presente invención, las
nanopartículas fueron preparadas utilizando un medio de
polimerización ácido que contenía polisorbato 85 como estabilizador
(polisorbato 85 1% en HCl 0,1 N; polisorbato 85, obtenible bajo la
marca comercial "Tween^{R} 85", es un
polioxetileno(20) sorbitan trioleato, fabricado por Deutsche
ICI GmbH, Alemania, y es, según la información proporcionada por el
suministrador, una mezcla de ésteres parciales de sorbitol y sus
anhídridos con ácido oleico, copolimerizada con (en promedio) 20
moles de óxido de etileno por cada molécula de sorbitol). En el
estudio in vitro se utilizó butilcianoacrilato, el cual fue añadido
para obtener una suspensión del 1% de nanopartículas. La mezcla fue
sometida a agitación mediante un agitador magnético a 600 rpm, por
espacio de 4 horas, con vistas a obtener la formación de
micropartículas. La suspensión resultante fue neutralizada con
solución de hidróxido sódico 0,1 N, filtrada a través de un filtro
de vidrio sinterizado (tamaño de poro 16 a 40 \mum), lavada a
través de centrifugación y se le añadió un 4% de manitol para
mejorar la redispersabilidad de las nanopartículas después de la
liofilización. La determinación del tamaño de partícula fue
efectuada por medio de espectroscopia de correlación fotónica, con
un AutoSizer Lo-C (Malvern Instruments Ltd., UK). Se
observó un diámetro promedio de 300 nm. La suspensión de
nanopartículas fue entonces liofilizada.
Para evaluar si las sustancias de las series
dextrano resultaban útiles para ser utilizadas como estabilizadores
se evaluó también un miembro de bajo peso molecular de la serie
Dextrano (teniendo un peso molecular inferior al Dextrano 70.000).
Por lo tanto, otra realización de la fabricación de nanopartículas
utilizó Dextrano 12.000 como estabilizador (1% en HCl 0,01 N)
(Dextrano 12.000), obtenido en Sigma, Alemania, según la información
del fabricante, este producto es un polisacárido que tiene un peso
molecular promedio de 12.000 g/mol, producido mediante la cepa
mesenteroide Leuconostoc Nº. B512). En el estudio in vitro, se
utilizó butilcianoacrilato como monómero para la polimerización de
la nanopartícula. El monómero fue añadido para obtener una
suspensión de nanopartículas al 1%.
De nuevo, la mezcla fue sometida a agitación por
medio de un agitador magnético a 600 rpm, por espacio de 4 horas,
para permitir la formación de nanopartículas. La suspensión
resultante fue neutralizada con una solución de hidróxido sódico 0,1
N, filtrada a través de un filtro de vidrio sinterizado (tamaño de
poro 16 a 40 \mum), lavada por centrifugación, y se le añadió un
4% de manitol para mejorar la redispersabiliad de las nanopartículas
después de la liofilización. La determinación del tamaño de
partícula fue efectuada tal como se ha descrito anteriormente.
Si bien estos ejemplos demuestran la existencia
de un procedimiento útil para fabricar nanopartículas, los mismos no
deberían ser contemplados, en modo alguno, como limitativos en
relación con los parámetros de fabricación específicos. La única
limitación consiste en que resultan también útiles otros
estabilizadores distintos de dextrano 70.000.
La Figura 1 muestra diversas alternativas acerca
de como pueden fabricarse nanopartículas y como pueden ser
dispersados los fármacos en las mismas.
1. Con la finalidad de comprobar la utilidad
terapéutica de este planteamiento, las nanopartículas de los
Ejemplos 1 y 2 fueron adsorbidas con un fármaco que no pasa la bbb
cuando es administrado de forma generalizada, el análogo de la
enquefalina, dalargina. La dalargina es un analgésico altamente
potente cuando es inyectado directamente en el cerebro, pero no
produce efectos cuando se administra periféricamente. La dalargina
fue adsorbida en nanopartículas de poli(butilcianoacrilato),
las cuales fueron estabilidazas con polisorbato 85. El paso de
adsorción fue llevado a cabo en PBS con disolvente para la dalargina
(nanoesferas sólidas que tienen un diámetro promedio de partícula de
aproximadamente 300 nm) en la citada solución de dalargina, la cual
tenía un contenido en el citado compuesto analgésico de 1 mg/ml PBS,
durante un período de tiempo de 3 horas.
Transcurrido este período, la preparación fue
inyectada, por vía intravenosa, a ratones, a una dosis de dalargina
de 10,0 mg/kg. Como control sirvieron diversas preparaciones,
incluyendo solución de dalargina pura y nanopartículas vacías. Se
midió el umbral de actividad con la prueba de la placa caliente. La
dalargina, disuelta en solución salina tamponada con fosfato (PBS),
hasta una dosis de 10,0 mg/kg, no mostraba ningún efecto analgésico
tras inyección i.v. (Figura 2). De hecho, tan solo la dalargina
adsorbida en nanopartículas estabilizadas con polisorbato 85
presentaba una actividad analgésica que resultaba estadísticamente
significativa.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ninguno de los grupos control (nanopartículas vacías y dalargina en
solitario) mostraba algún tipo de efecto analgésico en los ratones
que había recibido el citado sistema de dirección de fármaco
comparativo, que no estaba de acuerdo con la presente invención.
2. La aplicación per os de nanopartículas de
polisorbato 85 cargadas con dalargina condujo a un incremento en la
analgesia en la prueba de la placa caliente (Figura 3). La analgesia
fue determinada a los 30, 45, 60, 90, 120 y 150 min. Subsiguientes a
la aplicación p.o.
3. De la misma forma, se determinó el nivel de
amitriptilina en el cerebro, después de la inyección de
nanopartículas de polisorbato 85 cargadas con amitriptilina,
preparadas tal como se indica en el Ejemplo 1. Tal como se dibuja en
la Figura 4, se pudo mostrar una concentración más elevada de
amitriptilina en el cerebro cuando el fármaco estaba adsorbido sobre
las nanopartículas estabilizadas con polisorbato 85.
4. Para comprobar si pueden ser utilizados otros
estabilizadores para lograr el efecto deseado, se investigaron
nanopartículas en las cuales el estabilizador era dextrano 12.000,
de bajo tamaño molecular. Las nanopartículas estabilizadas con
dextrano 12.000 del Ejemplo 2 fueron cargadas con dalargina y se
determinó el efecto analgésico por medio de la prueba de la placa
caliente, tras inyección intravenosa en ratones.
Pudo demostrarse que estas nanopartículas
cargadas con dalargina resultaban también eficaces sin la aplicación
del revestimiento de tensioactivo (Figura 5).
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de un
sistema para dirección de fármaco para administrar una o más
sustancias fisiológicamente eficaces a un mamífero, no requiriendo
dicho procedimiento un proceso de revestimiento durante la
fabricación de las nanopartículas y que comprende las etapas de:
- -
- preparar
nanopartículas hechas de un material polimérico, comprendiendo las
citadas nanopartículas el citado material polimérico, una o más
sustancias fisiológicamente eficaces que tienen que ser
suministradas a dicho mamífero y uno o más estabilizadores, con la
condición de que uno o más de los estabilizadores es/son
estabilizador(es) diferente(s) de dextrano 70.000,
para las citadas nanopartículas permitan la dirección de
la(s)
\hbox{citada(s)}sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) hacia un punto específico dentro o sobre el cuerpo de un mamífero, mediante la polimerización, de una manera conocida per se, de uno o más precursor(es) monoméricos y/o oligoméricos de dicho material polimérico en presencia de dicha(s) sustancia(s) eficaz(es) y en presencia de\hbox{dicho(s)}estabilizador(es); y opcionalmente
- -
- proporcionar dichas nanopartículas en un medio que permita el transporte de las citadas nanopartículas hacia un objetivo dentro o sobre dicho mamífero, después de la administración.
2. Procedimiento para la preparación de un
sistema para la dirección de fármacos para administrar una o más
sustancias fisiológicamente eficaces a un mamífero, no requiriendo
dicho procedimiento un proceso de revestimiento durante la
fabricación de las nanopartículas y que comprende las etapas de:
- -
- preparar nanopartículas hechas de un material polimérico, comprendiendo dichas nanopartículas dicho material polimérico y uno o más estabilizador(es) para las citadas nanopartículas, mediante la polimerización, a través de un procedimiento conocido per se, de uno o más precursores monoméricos y/o oligoméricos de dicho material polimérico en presencia del citado estabilizador(es);
- -
- cargar una o más sustancias fisiológicamente eficaces que tienen que ser suministradas a dicho mamífero en y/o sobre las citadas nanopartículas; y opcionalmente
- -
- proporcionar dichas nanopartículas cargadas en un medio que permite el transporte de las citadas nanopartículas a dicho objetivo, dentro o sobre el citado mamífero, después de la administración.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en donde dicha etapa de carga comprende el mezclado de dichas
nanopartículas con una disolución de la(s) citada(s)
sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) y dejar
transcurrir un período de tiempo suficiente para que una cantidad
eficaz de dichas sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) sea adsorbida sobre y/o absorbida por las citadas
nanopartículas.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde se utiliza(n) como
dicho(s) estabiliza-
dor(es) para dichas nanopartículas una o más sustancias seleccionadas de entre el grupo que consiste en estabilizadores que permiten el paso de dichas nanopartículas, que incluyen la(s) citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
dor(es) para dichas nanopartículas una o más sustancias seleccionadas de entre el grupo que consiste en estabilizadores que permiten el paso de dichas nanopartículas, que incluyen la(s) citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
\hbox{eficaz(es),} a través de la barrera
hematoencefálica en dicho mamífero y estabilizadores que permiten
una liberación de dichas sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) a partir de las citadas nanopartículas y un paso
de dichas sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) a
través de la barrera hematoencefálica separado de dichas
nanopartículas, preferiblemente es donde se utiliza(n) como
dicho estabilizador(es) una o más sustancia(s) que
permite(n) el paso de dichas
\hbox{sustancia(s)} fisiológicamente
eficaz(es) a través de la barrera
hemato-encefálica sin modificación química de
la(s) citada(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es), más preferiblemente donde se utiliza(n)
como dichos estabilizador(es) una o más
\hbox{sustancia(s)} seleccionada(s) de
entre el grupo que consiste en polisorbato 85, dextrano 12.000,
ésteres de ácido carboxílico de alcoholes multifuncionales,
polisorbatos, polioxámeros, polioxaminas, éteres alcoxilados,
ésteres alcoxilados, mono, di y triglicéridos alcoxilados, fenoles y
difenoles alcoxilados, sustancias de las series Genapol® y Bauki®,
sales metálicas de ácidos carboxílicos, sales metálicas de sulfatos
alcohólicos y sales metálicas de sulfosuccinatos y mezclas de dos o
más de dichas sustancias, más preferiblemente en donde se utilizan
como el(los) \hbox{citado(s)}
estabilizador(es) una o más sustancias seleccionada(s)
de entre el grupo que consiste en polisorbato 85, polisorbato 81,
dextrano 12.000, ésteres de ácido carboxílico y preferiblemente
ésteres de ácidos grasos de glicerol y de sorbitol, incluso más
preferiblemente monoestearato de glicerol, monoestearato de sorbitan
y monooleato de sorbitan, poloxámero 188 (Pluronic® F68), éteres
etoxilados, ésteres etoxilados, triglicéridos etoxilados, fenoles y
difenoles etoxilados, sales metálicas de ácidos grasos y sales
metálicas de sulfatos alcohólicos grasos, preferiblemente sales
sódicas de ácidos grasos y de sulfatos alcohólicos grasos, incluso
más preferiblemente estearato sódico y laurilsulfato sódico y
mezclas de dos o más de dichas sustancias.5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
donde se utiliza(n) como dicho(s)
estabilizador(es) una o más sustancias seleccionadas de entre
el grupo que consiste en polisorbato 85 y dextrano 12.000 y mezclas
de los mismos y mezclas de dichos estabilizadores con otros
estabilizadores.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde se utiliza(n) como
sustancia(s) fisiológicamente eficaz(es) una o más
sustancias seleccionadas de entre el grupo que consiste en un agente
terapéutico y un agente de diagnóstico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza(n) como
dicha(s) sustancia(s) fisiológicamente
eficaz(es) una sustancia/sustancias que tiene(n)
actividad en el sistema nervioso central pero que no puede(n)
cruzar la barrera hematoencefálica sin modificación o sin un
soporte.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza(n) como dicho
agente de diagnóstico una sustancia/sustancias seleccionadas de
entre el grupo que consiste en productos de diagnóstico que resultan
útiles en diagnosis de medicina nuclear y en terapia de
radiación.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho medio que permite el
transporte de dichas nanopartículas hacia el objetivo dentro del
citado mamífero tras la administración, se selecciona de entre el
grupo que consiste en agua, disoluciones acuosas fisiológicamente
aceptables que contienen sales y/o tampones y cualquier otra
disolución aceptable para administración a un mamífero.
10. Uso de un sistema para dirección de fármaco
obtenible por medio de un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento que
permite la dirección de una o mas sustancias fisiológicamente
eficaces hacia un punto específico, dentro o sobre el cuerpo de un
mamífero.
11. Uso de un sistema de dirección de fármaco,
obtenible a través de un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento que
permite que una o más sustancias fisiológicamente eficaces sean
suministradas, a través de la barrera hematoencefálica, a un
mamífero.
12. Uso de un sistema para dirección de fármacos,
obtenible a través de un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento que
logra un efecto farmacológico en el sistema nervioso central de un
mamífero y/o en la preparación de un medicamento que logra un efecto
farmacológico en el sistema nervioso central de un mamífero,
mediante la acción de una o más sustancias fisiológicamente
eficaces, las cuales no atravesarían la barrera hematoencefálica de
otra manera, y/o en la preparación de un medicamento que logra un
efecto farmacológico en el sistema nervioso central de un mamífero,
a través de la acción de una o más sustancias fisiológicamente
eficaces, las cuales atravesarían de otra forma la barrera
hemato-encefálica en una cantidad que no resultaría
farmacológicamente eficaz o no resultaría suficientemente eficaz
farmacológicamente.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
10 a 12, para la preparación de un medicamento adaptado para
administración oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intranasal, pulmonar o rectal, preferiblemente para administración
oral o intravenosa.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
10 a 13, para la preparación de un medicamento para administración a
un humano.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1997/003099 WO1998056361A1 (en) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2218685T3 true ES2218685T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=8166655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97927181T Expired - Lifetime ES2218685T3 (es) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7025991B2 (es) |
| EP (1) | EP0986373B1 (es) |
| JP (1) | JP3778575B2 (es) |
| AT (1) | ATE261721T1 (es) |
| AU (1) | AU3176097A (es) |
| CA (1) | CA2295177C (es) |
| DE (1) | DE69728179T2 (es) |
| ES (1) | ES2218685T3 (es) |
| WO (1) | WO1998056361A1 (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7025991B2 (en) | 1997-06-13 | 2006-04-11 | Nanodel Technologies Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
| US7651875B2 (en) * | 1998-06-08 | 2010-01-26 | Borealis Technical Limited | Catalysts |
| JP2003501379A (ja) * | 1999-06-02 | 2003-01-14 | ナノファーマ アーゲー | ガン治療のための薬剤を充填したナノパーティクルの使用 |
| WO2000078362A2 (de) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Aventis Research & Technologies Gmbh & Co. Kg | Stabile radioaktiv markierte nanopartikel, verfahren zur herstellung und ihrer verwendung |
| US6689338B2 (en) * | 2000-06-01 | 2004-02-10 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Bioconjugates of nanoparticles as radiopharmaceuticals |
| DE10121982B4 (de) * | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20050191359A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-09-01 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles and method for their production |
| US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
| US7381426B2 (en) * | 2002-01-24 | 2008-06-03 | Southwest Research Institute | Targeted delivery of bioactive factors to the systemic skeleton |
| ES2397060T3 (es) * | 2002-04-18 | 2013-03-04 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Medios y métodos para la modulación específica de genes diana en el ojo |
| US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
| DE60229003D1 (de) * | 2002-07-29 | 2008-10-30 | Nanodel Technologies Gmbh | Nanopartikele für dna verabreichung zu einem zielorgan |
| US7618948B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-11-17 | Medtronic, Inc. | Devices, systems and methods for improving and/or cognitive function through brain delivery of siRNA |
| EP1660053A2 (en) * | 2003-08-21 | 2006-05-31 | Southwest Research Institute | Skeletally targeted nanoparticles |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| DE602005025755D1 (de) * | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| CN101072553A (zh) * | 2004-09-14 | 2007-11-14 | 纳诺德尔技术股份有限公司 | 包含纳米颗粒的传送载体 |
| EP1661559A1 (en) * | 2004-11-25 | 2006-05-31 | NanoDel Technologies GmbH | Delivery vehicle manufactured by the miniemulsion method |
| WO2006056362A2 (en) * | 2004-11-25 | 2006-06-01 | Nanodel Technologies Gmbh | Delivery vehicle manufactured by the miniemulsion method |
| US20090280064A1 (en) * | 2005-06-24 | 2009-11-12 | Rao Papineni | Transdermal delivery of optical, spect, multimodal, drug or biological cargo laden nanoparticle(s) in small animals or humans |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| JP5147699B2 (ja) * | 2005-12-20 | 2013-02-20 | 富士フイルム株式会社 | タンパク質ナノ粒子およびその使用 |
| EP1815851A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-08 | NanoDel Technologies GmbH | Nanoparticles designed for drug delivery |
| DE102006013531A1 (de) | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polylactid-Nanopartikel |
| US20070231360A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Minu, L.L.C. | Neural conduit agent dissemination |
| US20080090897A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-04-17 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for neuroprotectin |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| JP5201763B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2013-06-05 | 昇一 城武 | 異なる平均粒径サイズの粒子からなる混合微粒子カプセルの製造方法 |
| US20090061009A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Joseph Schwarz | Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections |
| CA2721307A1 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Glaxo Group Limited | Encapsulation of biologically active agents |
| US8470792B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-06-25 | Opko Pharmaceuticals, Llc. | Compositions and methods for selective inhibition of VEGF |
| US10105317B2 (en) * | 2009-07-07 | 2018-10-23 | Anpac Bio-Medical Science Co., Ltd. | Method of drug delivery |
| US8828246B2 (en) * | 2010-02-18 | 2014-09-09 | Anpac Bio-Medical Science Co., Ltd. | Method of fabricating micro-devices |
| WO2011133980A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Subhash Desai | Therapeutic formulation for reduced drug side effects |
| WO2013166487A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Yale University | Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease |
| US10967039B2 (en) | 2013-05-28 | 2021-04-06 | Sintef Tto As | Process for preparing stealth nanoparticles |
| WO2018093465A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
| KR20190097729A (ko) * | 2018-02-13 | 2019-08-21 | 서강대학교산학협력단 | 안질환 치료용 약물 전달 임플란트 및 이의 제조방법 |
| CN112584824B (zh) | 2018-08-23 | 2024-03-29 | 新泰福托特股份有限公司 | 纳米颗粒 |
| EP3952836A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-02-16 | Sintef Tto As | Nanoparticles comprising copolymeric or homopolymeric compounds which comprise cyanoacrylate subunits |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2634397B2 (fr) | 1986-12-31 | 1991-04-19 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules |
| FR2612400A1 (fr) * | 1987-03-16 | 1988-09-23 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| WO1994015590A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Abacol Limited | Small diameter nanocapsules, process for their preparation and applications thereof |
| TW355683B (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition containing micronized nebivolol |
| EP0740548B1 (en) | 1994-02-28 | 2002-12-04 | Nanopharm AG | Drug targeting system, method for preparing same and its use |
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| US7025991B2 (en) | 1997-06-13 | 2006-04-11 | Nanodel Technologies Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
| DE19745950A1 (de) | 1997-10-17 | 1999-04-22 | Dds Drug Delivery Service Ges | Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation |
| JP2003501379A (ja) | 1999-06-02 | 2003-01-14 | ナノファーマ アーゲー | ガン治療のための薬剤を充填したナノパーティクルの使用 |
-
1997
- 1997-06-13 US US09/445,439 patent/US7025991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 AU AU31760/97A patent/AU3176097A/en not_active Abandoned
- 1997-06-13 EP EP97927181A patent/EP0986373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 JP JP50135999A patent/JP3778575B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 CA CA002295177A patent/CA2295177C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 WO PCT/EP1997/003099 patent/WO1998056361A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-13 ES ES97927181T patent/ES2218685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 DE DE69728179T patent/DE69728179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 AT AT97927181T patent/ATE261721T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020034474A1 (en) | 2002-03-21 |
| CA2295177A1 (en) | 1998-12-17 |
| EP0986373B1 (en) | 2004-03-17 |
| JP3778575B2 (ja) | 2006-05-24 |
| JP2001502721A (ja) | 2001-02-27 |
| CA2295177C (en) | 2007-01-09 |
| DE69728179D1 (de) | 2004-04-22 |
| US7025991B2 (en) | 2006-04-11 |
| EP0986373A1 (en) | 2000-03-22 |
| ATE261721T1 (de) | 2004-04-15 |
| DE69728179T2 (de) | 2004-11-25 |
| WO1998056361A1 (en) | 1998-12-17 |
| AU3176097A (en) | 1998-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2218685T3 (es) | Sistema para direccion de farmaco, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
| US6117454A (en) | Drug targeting to the nervous system by nanoparticles | |
| ES2318531T3 (es) | Vehiculo de administracion que contiene nanoparticulas. | |
| Jain | Nanobiotechnology-based drug delivery to the central nervous system | |
| US8808746B2 (en) | Sustained-release microspheres and methods of making and using same | |
| JP5833727B2 (ja) | 薬物送達デバイス | |
| JP2009525298A (ja) | 薬物送達用に設計されたナノ粒子 | |
| Sagadevan et al. | A REVIEW ON ROLE OF NANOSTRUCTURES IN DRUG DELIVERY SYSTEM. | |
| CN103169664B (zh) | 一种rgd肽修饰的双层载药纳米粒及其制备方法 | |
| US20030152636A1 (en) | Method of treating cancer | |
| US20150148295A1 (en) | Controlled-Released Peptide Formulations | |
| RU2372890C2 (ru) | Способ получения наноразмерной системы доставки лекарственных средств на основе диоксида кремния | |
| Agrawal et al. | A review on parenteral controlled drug delivery system | |
| US20200000916A1 (en) | Regionally activated drug delivery nanoparticles | |
| Kaplun et al. | Rational design of nano-and micro-size medicinal forms of biologically active substances | |
| Jin et al. | Cellular uptake and radiosensitization of SR-2508 loaded PLGA nanoparticles | |
| Nair et al. | Delivery of biomolecules to the central nervous system using a polysaccharide nanocomposite | |
| KR20010013745A (ko) | 약물 전달 시스템, 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| KR20190137380A (ko) | 폐질환용 약물 전달체 | |
| RU2752177C1 (ru) | Векторизованные водосовместимые полимерные мицеллярные частицы для доставки биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер | |
| Xue et al. | Domestic and International Research Progress of Novel Injectable Products | |
| WO2012094512A2 (en) | Myocardial tissue targeting peptides | |
| AU9725898A (en) | Drug targeting system, method for preparing same and its use | |
| Kakkar et al. | STRATEGIES FOR ENHANCED DELIVERY OF DRUGS TO THE BRAIN |