JP5833727B2 - 薬物送達デバイス - Google Patents
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Description
本発明は、頭蓋内に植込むことができ、脳に薬学的活性剤を送達するための、特にアルツハイマー病、および統合失調症などの精神障害を治療するための、生物分解可能な薬物送達デバイスに関する。
ほとんどの神経または精神障害の治療における課題の1つは、治療薬剤を脳内に送達することが困難であることにある。多くの潜在的に重要な診断および治療用の薬剤または遺伝子は、血液脳関門(BBB)を通過することができないかまたは十分な量でBBBを通過することができない。
第1実施形態によれば、本発明は、精神または神経障害を治療するために、ヒトまたは動物に薬学的活性剤を送達するための頭蓋内植込式デバイスを提供する。このデバイスは、障害を治療するための薬学的活性剤と、薬学的活性剤が表面上または内部に埋め込まれるポリマーナノ粒子と、該ナノ粒子を組込むポリマーマトリクスとを含む。
デバイスは、ヒトまたは動物のくも膜下腔に植込み可能であってもよい。
好ましい実施形態において、薬学的活性剤は、アルツハイマー病の治療剤であってもよく、ポリマーナノ粒子は、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−ホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリンメトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−mPEG2000)配合体および薬学的活性剤から形成されたナノリポバブルであってもよく、アミノ酸配列KVLFLM(配列識別番号:1)、KVLFLS(配列識別番号:2)またはKVLFLV(配列識別番号:3)を有しかつ脳内のセルピン−酵素複合受容体(SEC受容体)を標的とするペプチドリガンドに結合されてもよく、ポリマーマトリクスは、キトサンと、オイドラギットと、アルギン酸ナトリウムとから形成された多孔質骨格であってもよい。
精神または神経障害を治療するために、ヒトまたは動物の特異的部位に薬学的活性剤を送達するための頭蓋内植込式デバイスについて説明する。この生物分解可能なデバイス(または剤形)は、該障害を治療するための薬学的活性剤と、薬学的活性剤を表面上または内部に埋込むポリマーナノ粒子と、該ナノ粒子を組込むポリマーマトリクスまたは骨格とを含む。このデバイスは、脳の前頭葉の領域におけるくも膜下腔内に植込むことができる。
実施例1:アルツハイマー病を治療するための薬物送達デバイス
材料および方法
材料
ジステアロイル−sn−グリセロ−ホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロールおよび1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミン−メトキシポリエチレングリコール配合体(DSPE−mPEG2000)などのリン脂質、ローダミン標識したホスファチジルエタノールアミン(Rh−DSPE)、キトサン(中間分子量)、オイドラギットRS−PO、アルギン酸ナトリウム、および氷酢酸は、すべてシグマ−アルドリッチ 社(米国ミズーリ州セントルイス市)から購入された。N、N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド、水酸化ナトリウム(NaOH)、およびリン酸二水素カリウム(KH2PO4)は、Saarchem(Pty)社(南アフリカブラクパン市)から購入された。0.22μmの薄膜フィルタは、Millipore社(米国マサチューセッツ州ビレリカ)から購入された。窒素ガスは、Afrox社(南アフリカジャーミストン州インダストリアウェスト市)から購入された。全てのペプチドリガンドは、SBS Genetech株式会社(中国上海市)により合成された。細胞生存率を測定するCytoTox-Glo(商標)細胞毒性アッセイ(キット)は、プロメガ社(米国ウィスコンシン州マディソン市)から購入された。すべての溶媒および試薬は、分析グレードであって、購入されたままで使用した。
適応逆相蒸発法(Suzuki et al.,2007)を用いて、ナノリポバブルを調製した。DSPC、CHOLおよびDSPE−mPEG配合体を、クロロホルム:メタノール(9:1)の有機溶媒相中に溶解した。この脂質溶液に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)を加えた。その後、混合物をプローブ式超音波処理器(60rpm、30秒間)で混ぜてから、回転蒸発器を用いて65℃の温度に維持された水浴で2〜3時間の溶媒蒸発を行った。形成された脂質膜を、丸底ガラスチューブに入れて、4mLのpH7.4のPBS緩衝液中に懸垂した。単層状のリポソーム(NLP)は、凍結・解凍技術によって得られた。リポソーム溶液を−70℃で凍結してから37℃の水浴で再解凍した(6回繰返した)(Yagi et al.,2000)。粒径分布は、0.22μm孔径のポリカーボネート膜フィルタ(Verma et al.,2003,Zhua et al.,2007)を通り抜けるようにゆっくり押出すことにより得られた。得られた試料を、4℃で24時間安定化した。5mLの安定化したナノリポソームを含有する15mLのチューブは、窒素ガスに浴びられ、蓋をし、次いで、ナノリポバブル(NLB)を形成するために、浴式超音波処理器に5分間放置した。
ペプチド−PEG−ナノリポバブルを調製した(Yagi et al.,2000;Janssen et al.,2003)。簡潔に言うと、まず、室温でDSPE−mPEG−COOHを有するナノリポバブル配合体をNHSとDCCの溶液により4時間活性化した。その後、適量の合成ペプチド(KVLFLM−NH2(配列識別番号:1)、KVLFLS−NH2(配列識別番号:2)またはKVLFLT−NH2(配列識別番号:3))を処理したナノリポバブルに75:1(mg)の比率で添加した。室温で一晩撹拌して結合反応を行った。次いで、溶媒を65℃の温度に維持された水浴上で2〜3時間の回転蒸発によって蒸発した。次いで、結合されなかった合成ペプチドリガンドを除去するために、SnakeSkin(商標)プリーツ透析チューブ(10,000 MWCO,シグマ−アルドリッチ 社)を用いて、溶液をPBSで24時間透析した。その後、標的ナノリポバブルを凍結・解凍技術によって安定化した。粒径分布は、0.22μm孔径のポリカーボネート膜フィルタを通り抜けるようにゆっくり押出すことにより得られた。その後、標的ナノリポバブルは、使用されるまで4℃で保管された。
粒径および粒径分布の測定
合成ペプチドリガンドと、非標的ナノリポバブルと、標的ナノリポバブルとの粒径および粒径分布を、ゼータサイザーナノZS計器(マルバーンインスツルメンツ(Pty)社、英国ウースターシャー州)を用いて25℃で分析した。分析前に、試料を脱イオン水に懸濁させ、次いで0.22μm孔径のポリカーボネート膜フィルタを通り抜けるように押出した。各分析を同じ方法で3回実施した。
標的ナノリポバブルのゼータ電位を、ゼータサイザーナノZS計器(マルバーンインスツルメンツ(Pty)社、英国ウースターシャー州)を用いて25℃で分析した。分析前に、試料を脱イオン水に懸濁させ、次いで0.22μm孔径のポリカーボネート膜フィルタを通り抜けるように押出した(同じ方法で3回実施した)。
ナノリポバブルの面に結合した合成ペプチドリガンドの潜在的相互作用を特徴付けるために、標的ナノリポバブルに対しフーリエ変換赤外線(FTIR)分光光度法を実施した。試料を、OMNIC FTIRリサーチグレードソフトウエアと連動するNicolet Impact 400D FTIR分光光度計(ニコレット・インスツルメント社、米国ウィスコンシン州マディソン市)を用いて4000〜400cm−1の間で変動する波数で高解像度で分析した。
DSC実験を、メトラー・トレドDSCシステム(DSC−823、メトラー・トレド社、スイス)により行った。バージョン9.xのメトラーSTAReソフトウェアシステムを使用してデータを収集し、インジウムを使用して機器を較正した。試料(mg)をDSC標準アルミニウム試料容器に移し、密封した。試料を、8kPa窒素雰囲気下で、10℃/分の速度で0〜250℃の温度範囲に加熱することにより分析した。各実験を3回繰返した。
PC12細胞株は、原発性神経分化のモデル系として使用され、ドブネズミの褐色細胞腫(Greene and Tischler,1976)から得られ、ヒューマンサイエンス研究資源バンク(HSRRB、日本大阪府)から購入された。細胞を、5%のウシ胎児血清、10%のウマ血清(両方とも熱不活性化)および1%のペニシリン/ストレプトマイシン(シグマ−アルドリッチ )を補充したRPMI−1640培地(Lグルタミンおよび重炭酸ナトリウムを含有する)中で培養し、5%CO2を含む加湿雰囲気の培養器において37℃に維持した。細胞を75cm組織培養フラスコ中で培養または保存した。
細胞毒性アッセイのため、異なる試料を添加する前に、PC12細胞を1ウェル当り10,000個細胞の密度で平底の96−ウェルプレートに播種し、一晩放置した。細胞生存率を評価するため、まず、PC12細胞を異なる濃度(0.1、1および10mg/mL)の合成ペプチドリガンド(KVLFLS(配列識別番号:1)またはKVLFLM(配列識別番号:2)で処理し、その後、1mg/mL濃度の非標的ナノリポバブルと合成ペプチドリガンド(KVLFLMまたはKVLFLS)により標的されたナノリポバブルで処理した。次いで、プレートをCO2培養器において37℃で0時間および24時間培養した。0時間および24時間での細胞毒性を測定するために、50μLのCytoTox-Glu(商標)細胞毒性アッセイ試薬を各ウェルに添加した。プレートを直ちに室温で15分間培養し、死滅細胞信号を、Victor X3照度計(パーキンエルマー社、米国マサチューセッツ州ウェルズリー市)で測定した。0時間および24時間での細胞生存率を測定するため、50μLの溶解試薬を各ウェルに添加し、細胞を完全溶解した。次いで、プレートを室温でさらに15分間培養し、生細胞の信号を、Victor X3照度計(Victor X3、パーキンエルマー社、米国)で測定した。生存細胞の比率は、以下の式を用いて計算した。
ex vivo追跡を可能にするために、標的ナノリポバブルをローダミンなどの蛍光タグで標識した。PC12細胞を10,000細胞密度で滅菌NANC96−ウェルプレート(Sepsic社、南アフリカ)に播種した。2日目に、PC12細胞を、ローダミンにより標識された、標的ナノリポバブルおよび非標的ナノリポバブルまたはNLPとともに、37℃で0時間、12時間および24時間培養した。得られた試料を、4℃で10,000gで20分間遠心分離した。水性相を除去し、ローダミン蛍光均等物に関連付けられた量は、Victor X3蛍光光度計(パーキンエルマー社、米国マサチューセッツ州ウェルズリー市)で測定した。
オイドラギットRS−PO溶液をアルギン酸ナトリウムの水溶液にゆっくり添加し、4時間攪拌した。その後適量の混合物をキトサン溶液に添加し、さらに24時間撹拌した。また、脱イオン水分子をキトサン/オイドラギット/アルギン酸ナトリウム溶液に1:10(V/V)の比率で添加した。混合された溶液をペトリ皿(直径10mm、高さ5mm)に注いでから−70℃の凍結装置で48時間凍結し、その後24時間凍結乾燥した(Virtis凍結乾燥機、Virtis(登録商標)、ニューヨーク市ガーディナー)。次いで、このポリマー骨格の試料を両面粘着カーボンテープで金属スタブに取付けてから、走査型電子顕微鏡(SEM)(JEOL、日本東京都)で分析した。その後、顕微鏡写真を生成する前に、スパッタコーティングによりポリマー骨格に金の薄層を90秒間コーティングした。
ナノリポバブルを攪拌しながら多孔質骨格内に挿入した後、標識されたナノリポバブルの多孔質骨格内へのカプセル化およびその分布を評価した。試料混合物を−70℃で24時間以上冷凍した後、25mTorr(Virtis(登録商標)、米国ニューヨーク市ガーディナー)でさらに24時間凍結乾燥した。標識されたナノリポバブルの多孔質骨格内へのカプセル化と分布の研究は、共焦点顕微鏡を用いてモニタリングした。
多孔質骨格内に予めカプセル化され、ローダミン標識したナノリポバブルの試料を20mLのPBS液(pH7.4、37℃)に浸漬し、振とう培養器(Labex Stuart SBS40(登録商標)、南アフリカハウテン州)を用いて20rpmで撹拌した。0、10、20および30日目に、試料を分析のために取出した。
標的ナノリポバブルの物理化学特性
粒径分布およびゼータ電位で表した標的ナノリポバブルの物理化学特性を、動的光散乱測定(ゼータサイザーナノZS、マルバーンインスツルメンツ社)の標準方法を用いて調べた。図1に示すように、非標的ナノリポバブルの直径は、129±14nmの範囲にあった。単独の合成ペプチドリガンド(KVLFLS(配列識別番号:2))の直径は、366±41nmの範囲にあった。1mol%の線形の合成ペプチドリガンドを円形の非標的ナノリポバブルに組込んでまたは結合して標的ナノリポバブルを生成すると、非標的ナノリポバブルに比べ、その粒径分布が129nmから270nmに増加した。このことは、合成ペプチドリガンドを非標的ナノリポバブルの表面に首尾よく組込んだことを裏付ける。標的ナノリポバブルの総ゼータ電位または表面電荷は、−29mVであった。
FTIRスペクトルは、リン脂質、リポソームおよび合成ペプチドリガンドの化学官能基のIRスペクトル、振動および性質を得るのに用いられる最も強力な化学分析技術の1つである(Weers and Sceuing,1991)。非標的ナノリポバブルおよび標的ナノリポバブルにおける潜在的相互作用を特徴付けるために、Nicolet Impact 400D FTIR分光光度計を用いてFTIRスペクトルを測定した。図2は、非標的ナノリポバブルおよびKVLFLM合成ペプチド(配列識別番号:1)を有する標的ナノリポバブルの分子構造変化を証明した。この結果は、ナノリポバブルと合成ペプチドリガンドとの間に相互作用があったことおよび新規の標的ナノリポバブルが形成されたことを証明した。
メトラー・トレドDSC装置(DSC−823、メトラー・トレド社、スイス)を用いて、DSPC、CHOL、DSPE−mPEG、非標的ナノリポバブルおよび標的ナノリポバブルのDSCの研究を行った。図3に示すように、DSPC、CHOL、DSPE−mPEG、非標的ナノリポバブルおよび標的ナノリポバブルは、試料を10℃/分の速度で0から250℃まで加熱する期間中、異なるDSCサーモグラムを示した。純粋のDSPC、CHOLおよびDSPE−mPEGの前転移または吸熱転移ピークが非標的ナノリポバブルにおいて根絶されたことは、ナノリポバブルが著しく形成されたことを示唆する。1mol%の合成ペプチドリガンドの添加は、非標的ナノリポバブルの吸熱転移ピークを広げた。これらの結果は、合成ペプチドリガンドとペグ化された非標的ナノリポバブルの表面との間に相互作用が存在することを裏付ける。
細胞毒性研究のために、標的ナノリポバブル、合成ペプチドリガンド、非標的ナノリポバブルおよびNLPのPC12細胞株に対する細胞毒性を、Victor X3機器を用いて評価した。図4に示すように、標的ナノリポバブル、単独の合成ペプチドリガンド、非標的ナノリポバブルおよびNLPは、24時間培養後、PC12細胞株に対して異なる細胞毒性を示した。増加した細胞の死亡率が0.1mg/mL、1mg/mLおよび10mg/mLの異なる合成ペプチド濃度で検出されたが、単独のPC12細胞株と比較して、細胞増殖の低い抑制を示した。
ローダミン標識した非標的ナノリポバブルおよび合成ペプチドリガンド(KVLFLM(配列識別番号:1)およびKVLFLS(配列識別番号:2))を有する標的ナノリポバブルに対し、PC12細胞株内への取込みまたは送達能力をVictor X3機器により研究した。図5に示すように、0時間、12時間、24時間における標的ナノリポバブルの蛍光活性は、PC12細胞株から最も効率的に検出された。非標的ナノリポバブルは、最小蛍光活性を示した。このことは、KVLFLMおよびKVLFLSにより標的したナノリポバブルの強化された細胞取込みがPC12細胞株の表面上に過剰発現のSEC−R受容体により、高取込み効率で特異的に媒介されたことを示唆している。
ポリマー骨格の表面形態をSEMで調べた。図6は、異なる倍率(1360倍および2760倍)でキトサン/オイドラギット/アルギン酸ナトリウム多孔質骨格のSEM顕微鏡写真を示している。気孔は、大きさ上および形状上比較的均一であった。
多孔質骨格内部へのナノリポバブルのカプセル化およびその分布を確認するために、共焦点顕微鏡検査を行った。図7は、キトサン/オイドラギットRS−PO/アルギン酸ナトリウム多孔骨格内のローダミン標識したナノリポバブルの強い蛍光を示している。CLSM顕微鏡写真は、表面から深部までの多孔質骨格の内部全体に亘るローダミン標識したナノリポバブルの分布を示している。骨格のみからは、ローダミンの蛍光が観察されなかった。これらの結果は、ナノリポバブルが多孔質骨格に効率的に内在化されたことを証明する。蛍光パターンは、ナノリポバブルが多孔質骨格内に組込まれた後でも無傷な小胞であることを裏付けている。
材料および方法
材料
本研究で利用されるポリマーは、改良界面反応によって合成されたポリアミド6,10を含む。ヘキサメチレンジアミン(MW=116.2g/mol)、塩化セバコイル(MW=239.1g/mol)、無水n−ヘキサン、無水臭化カリウム、塩酸アミトリプチリン、無水水酸化ナトリウムペレットは、ポリアミド6,10の合成に使用された。上記単量体、エチルセルロース、ポリカプロラクトン、モデル薬物としてのクロルプロマジン塩酸塩、およびタラ肝油B.P.は、シグマケミカル社(米国ミズーリ州セントルイス市)から購入された。使用された他のすべての化学品は、分析グレードの市販ものであった。
改良浸漬析出反応により、ポリマー膜を調製した。まず、改良界面重合反応(Kolawoleet al.,2007)を用いて合成した200mgの新規なポリアミド6,10を2mlのギ酸に溶かした。この溶液を3000rpmで磁気攪拌し、全てのポリアミド6,10が溶解するまで、65℃に昇温した。1mlのアセトンに溶解された200mgのエチルセルロースを含む別の溶液を調製した。3000rpmで磁気攪拌しながら、ポリアミド−ギ酸溶液をエチルセルロース−アセトン溶液に添加した。攪拌は、均質溶液が形成されるまで続けられた。溶液を約1時間さらに撹拌した。攪拌が完了した時点から、約10分間溶液を静置させた。その後、5mlの二重脱イオン水を溶液に添加した。これにより、界面で白色ゲル状沈殿物を形成した。二重脱イオン水を連続添加しながら、沈殿物をブフナー器具で濾過して収集した。濾過により収集した沈殿物を適切に成形し、換気フードの下で24時間乾燥した。得られた膜は、規則的で円形であり、表面に気孔があった。代わりに、膜を成形した後、−70℃で48時間凍結してから、48時間凍結乾燥させることにより、高度な多孔率を有する骨格のような膜デバイスを作成することもできる。図8は、南アフリカ硬貨5ランド(左)と10セント(右)に対して、この方法に従って形成されたデバイスの大きさを示している。
製剤中の任意の相互作用により、ポリマー膜骨格において生じた任意の構造変化を評価するために、得られた骨格に対しフーリエ変換赤外(FTIR)分光法を行った。スペクトル100FTIR分光計(パーキンエルマー社ライフサイエンス事業部、米国コネチカット州シェルトン市)を使用して、赤外光の相互作用に応答することにより、試料中の化学官能基の振動特性を検出した。
走査型電子顕微鏡(SEM)によって表面形態を解析した。異なる倍率で顕微鏡写真を撮影した。試料は、金でスパッタコーティングしてから調製された。膜の形態解析は、デバイスの形状、表面形態および構造を明らかにした。
テクスチャ解析を使用して、ブリネル硬さおよび変形エネルギーに基づいて、骨格の物理機械的特性を決定した。試験は、較正したTA.XT plus テクスチャ分析器(ステイブル・マイクロシステムズ、英国)を用いて行われた圧痕試験であった。圧痕試験では、圧迫を引起こす急激な衝撃を骨格に加え、形成された圧痕の体積によって硬さを測定する。分析器には、圧迫を引起こして骨格に圧痕を引起こすブリネル硬さプローブと呼ばれるスチール製プローブを取り付けた。分析に用いたパラメータ設定は、以下の表1にまとめられる。
改良溶融分散法を用いて、クロルプロマジン担持のナノリポシェルを調製した。65℃で500mgのポリカプロラクトンを溶融した。溶融状態にある間、まず、0.1mlのタラ肝油B.P.をポリカプロラクトンに添加した。次いで、50mgの塩酸クロルプロマジンを添加して分散を行った。適切に分散したら、ポリカプロラクトン−タラ肝油−クロルプロマジン分散液を換気フードの下に置くことによって固化させ融合させた。融合させた後、固体部分を造粒して、粒子をポリソルベート溶液に懸濁した。その後、2000rpmの均質化処理および80アンペアで5分間の超音波処理を行った。得られたナノリポシェルを、−70℃で48時間凍結してから、48時間凍結乾燥した。
FTIR分光光度分析
ポリアミド6,10とエチルセルロース、および改良浸漬析出反応により合成されたポリアミド−エチルセルロース膜の両方に対し、構造解析を実施した。結果は、改良浸漬析出反応によって生成された膜におけるポリアミドおよびエチルセルロース両方の官能基の組合わせの存在性および整合性を証明した(図10)。したがって、本発明に係る新規なポリアミドエチルセルロース植込み式膜デバイスの形成が証明された。
図11は、さまざまな倍率で新規なポリマー膜のSEM像を示している。膜は不規則かつ高度に多孔質であるように見える。
ナノリポシェル製剤中において封入された薬物の度合いを評価するために、ナノリポシェルの薬剤担持率を測定した。ナノリポシェルをPBS液(pH7.4)に溶解させ、構築された標準曲線に対して紫外分光光度計(セシルCE3021、セシル・インスツルメンツ(株)、英国ケンブリッジ市ミルトン)を用いて評価した。
調製されたナノリポシェルの平均粒径および粒径分布、ならびにそれらのゼータ電位および分子量は、動的光散乱技術を組込んだゼータサイザーナノZS(マルバーンインスツルメンツ社、英国ウースターシャー州マルバーン市)を用いて、37℃でさまざまな角度で測定された。クロルプロマジンを担持しない予備ナノリポシェルおよびクロルプロマジンを担持したナノリポシェル(図12)に対し、ナノ粒子のZ平均粒径が約100nmであることを記録した。この粒径は、神経ナノ薬剤学の治療粒径範囲にあるため、十分である。
ポリアミド−エチルセルロース骨格は、成功裏にに合成され、容易に破損することを示す証拠はなかった。得られた骨格は、滑らかで規則的であり、一致した粒径を有した。クロルプロマジン担持のナノリポシェルも成功裏に調製されたが、DEE値がやや低いように見える。今後は、DEEの最適化、および薬剤担持のナノリポシェルを骨格内に組込むことに基づき、研究を行う予定である。この研究が完成したら、体外薬物放出試験を実施し、薬物放出の度合いおよび持続時間を測定する。
[参考文献]
Claims (9)
- 統合失調症を治療するための薬学的活性剤を送達するための頭蓋内植込式デバイスであって、
統合失調症を治療するための抗精神病薬剤である前記薬学的活性剤と、
ポリカプロラクトンと、前記薬学的活性剤と、ω−3脂肪酸とから形成されるポリマーナノ粒子と、
前記ポリマーナノ粒子を組込んだ多孔質ポリマーマトリクスであって、エチルセルロースと変性ポリアミド6,10とから形成される多孔質ポリマーマトリクスと、
を含む、デバイス。 - 前記抗精神病薬剤は、非定型抗精神病薬剤または定型抗精神病薬剤である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記定型抗精神病薬剤は、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、レボメプロマジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソールもしくはプロクロルペラジン、またはその塩である、請求項2に記載のデバイス。
- 前記定型抗精神病薬剤は、クロルプロマジンまたはその塩である、請求項3に記載のデバイス。
- 前記非定型抗精神病薬剤は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ビフェプルノックス、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、バビカセリン、ジプラシドンもしくはゾテピン、またはその塩である、請求項2に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、くも膜下腔に植込み可能である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、生物分解可能である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のデバイス。
- 患者の頭蓋内に植込むことにより、統合失調症を治療するために使用される請求項1〜7のいずれか1項に記載のデバイス。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の頭蓋内植込式デバイスを製造する方法であって、
前記薬学的活性剤を含有する前記ポリマーナノ粒子を形成するステップと、
前記ポリマーナノ粒子を前記多孔質ポリマーマトリクスに組込むステップと、
を含む、製造方法。
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