CN104523565A - 用于治疗精神分裂症的可植入头颅中的装置 - Google Patents

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维内斯·皮拉伊
亚赫雅·埃索普·春纳拉
莉萨·克莱尔·杜托伊特
吉里什·莫迪
迪尼什·奈杜
马卢塔·史蒂文·穆法马蒂
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Abstract

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的可植入头颅中的装置，具体地，提供了用于将药物活性剂部位特异性地递送至人或动物用于治疗精神或神经紊乱，如阿尔茨海默病、精神分裂症或其他重性精神症的可植入颅内的装置。所述可生物降解装置包括用于治疗紊乱的药物活性剂、将药物活性剂嵌入其中或其上的聚合物纳米脂质微粒；和结合所述纳米脂质微粒的聚合物基质或骨架。所述纳米脂质微粒可以是纳米脂质壳或纳米脂质泡沫的形式。所述纳米脂质壳或纳米脂质泡沫可以包含必需的脂肪酸或者可以连接到肽配体上，所述肽配体将所述装置靶向能够将治疗剂递送到其中的特定细胞。所述装置能够植入脑额叶区域的蛛网膜下隙中。

Description

用于治疗精神分裂症的可植入头颅中的装置
本申请是申请日为2011年11月28日、申请号为201180065587.9、发明名称为“一种药物递送装置”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可植入头颅中用于将药物活性剂递送至脑中的可生物降解的药物递送装置，并且具体地用于治疗阿尔茨海默病和精神紊乱如精神分裂症。
背景技术
治疗大多数神经紊乱或精神紊乱的难题之一是难以将治疗剂递送到脑中。许多潜在重要的诊断剂和治疗剂或基因不能通过血脑屏障(BBB)或不能以足够的量通过BBB。
用于脑中药物寻靶的机理包括“通过”BBB或转到BBB“后面”。用于药物递送通过BBB的方式需要通过渗透方式将其破坏；通过使用血管活性物质如缓激肽生化地破坏；或者甚至通过局部暴露于高强聚焦超声(HIFU)而破坏。用于通过BBB的其他方法需要使用内源运输系统，包括载体介导的转运蛋白如葡萄糖和氨基酸载体；用于胰岛素或转铁蛋白的受体介导的转胞吞作用；和阻断主动流出转运蛋白如p-糖蛋白。用于将药物递送到BBB后面的方法包括脑内移植(如用针)和对流增强分布。
纳米技术也可以帮助药物传递通过BBB。本领域中已经花费了大量的研究探索将抗肿瘤药纳米微粒介导地递送到中枢神经系统中的肿瘤的方法。例如，涂覆放射标记的聚乙二醇的氰基丙烯酸十六碳烷基酯的纳米球靶向和积聚在大鼠胶质肉瘤中。最近，研究人员已经在设法建立载有纳米微粒的脂质体以获得通过BBB。然而，需要更多的研究以确定哪种方案将是最有效的以及如何能够改进它们。
阿尔茨海默病和精神分裂症仅是许多难以治疗的精神紊乱和神经紊乱(ND)中的两个实例。
阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的中枢神经系统(CNS)疾病，其特征是记忆力和认识性能下降、以及视觉和运动协调上的缺陷。估计全世界约有26,000,000万人遭受阿尔茨海默病。阿尔茨海默病与衰老过程中脑中β-淀粉质斑块的逐渐积聚有关并且通过胞外神经炎性斑块和神经原纤维缠结识别。β-淀粉质斑块的主要成分是β淀粉样蛋白(Aβ)肽，其是淀粉样前蛋白(APP)的切割产物。这些Aβ肽大小为37至43个氨基酸，然而Aβ肽40-43已知作为Aβ聚集和淀粉质斑块形成的病原性根源起作用，因为与较短的淀粉样蛋白肽相比较它们具有更高的疏水性。相当多的证据表明，Aβ肽必须经历聚合反应过程以产生淀粉样蛋白的神经毒性形式。研究已经显示氧化性应激、炎症、和自由基可能是阿尔茨海默病神经毒性的主要原因。
多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏是目前用于治疗阿尔茨海默病的药物。多奈哌齐和加兰他敏能够抑制乙酰胆碱酯酶，然而利斯的明抑制丁酰胆碱酯酶。还可以考虑辅助药剂、抗氧化剂如维生素C、维生素E、和β-胡萝卜素作为针对阿尔茨海默病患者提供抗氧化性损伤保护的防衰老治疗。
用于有效治疗神经紊乱(包括阿尔茨海默病)的当前难题之一是需要跨过在可获得的必需药物疗法和药物递送方式改进之间的间隙从而为受到ND威胁的患者确保最小的药物毒性、改进的功效和更高的生活质量。由于存在如上文所述的高度限制性血脑屏障(BBB)，全身给药后阿尔茨海默病的治疗仍然是困难的。已经表明BBB根据粒径和内皮渗透性限制进入脑的物质的进入。BBB包括紧密的细胞连接和ATP-依赖型流出泵，其限制药物分子递送到脑中，因此使得通过全身途径治疗阿尔茨海默病非常困难。虽然亲脂性分子、肽、营养素和聚合物可以满足渗透性要求，这些分子与不能进入和穿透脑内靶向区域有关，或内在地由敏感的正常组织和细胞非特异性占据。
精神分裂症的高发病率、其慢性和使人虚弱的特性、和复发以及自杀的风险使得有效治疗所述疾病是强制性的。除了与如上文所述的使治疗剂传递通过BBB有关的问题外，成功地保持精神分裂症的治疗还取决于许多变量，包括神经病治疗药的恒定释放、服药频率的降低、更大的抗精神病药物生物利用度和最终提高的患者顺从性，其中许多通过传统口服剂型精神分裂症治疗(Pranzatelli,1999；Cheng et al.,2000)不能实现。目前，用于抗精神病药的常规且优选的药物递送系统包括传统片剂或胶囊剂。对于大多数常规的口服药物递送系统，它们表现了一阶药物释放动力学，其中摄入后药物浓度较高但是指数地降低，并未对治疗效果提供最佳的长时间的血浆水平，这导致剂量依赖性副作用。
精神分裂症的长期治疗和积极治疗效果方面的障碍是对于治疗方式的不顺从性，这可能是由许多因素造成的。最重要的因素之一是与抗精神病药物治疗有关的无法忍受的副作用。由于它们缺少相关的锥体束外副作用和它们对于泌乳刺激素的优良安全曲线，非典型的抗精神病药物是精神分裂症的治疗中受欢迎的选择。非典型抗精神病药物的实例包括奥氮平，已经将其与体重增加以及增加的脂质和葡萄糖代谢作用相关联。氯氮平，另一种非典型的抗精神病药物，引起粒性白血球缺乏症并且已经将其与致命性便秘的病例相关联。已经证明抗精神病药物的应用通常提高代谢综合征的风险。然而，由于精神分裂症的严重性和复杂性，尽管有危及生命的后果，医师还是继续开出抗精神病药。不顺从性还与某些抗精神病药物治疗的服药频率有关。例如，用于精神分裂症的口服治疗可以每天服药二至四次。
一些临床研究已经证明了非典型抗精神病药物的长效可注射储存制剂的安全性和有效性。然而，储存制剂存在可能影响顺从性或疗效的限制。储存制剂的缺点包括患者不愿意接受注射、如果出现严重的副作用不能快速停止药物治疗、剂量调节上的困难、错综复杂的药物动力学、脓肿形成、瘙痒和注射部位的疼痛时间延长。此外，包含癸酸盐/酯官能团的储存制剂受它们的化学性质限制(Kane,et al.,1998；McCauley and Connolly,2004；Rabin,et al.,2008)。
因此，需要至少能够部分克服将治疗剂递送到脑特定区域的困难的新方法或组合物以治疗精神或神经紊乱。
发明内容
根据本发明的第一个实施方式，提供了用于将药物活性剂递送到人或动物用于治疗精神或神经紊乱的可植入颅内的装置，所述装置包括：
用于治疗疾病的药物活性剂；
所述药物活性剂嵌入其中或其上的聚合物纳米微粒；和
结合所述纳米微粒的聚合物基质。
精神或神经紊乱可以是阿尔茨海默病或精神性紊乱如精神分裂症。
药物活性剂可以是胆碱酯酶抑制剂如盐酸多奈培齐、利斯的明或加兰他敏；NMDA受体拮抗剂如美金刚；非典型抗精神病药物如氨磺必利、阿立哌唑、阿赛那平、bifeprunox、布南色林、氯噻平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、莫沙帕明、奥氮平、帕潘立酮、哌罗匹隆、匹莫范色林(pimavanserin)、喹硫平、瑞莫必利、利培酮、舍吲哚、舒必利、戊卡色林(vabicaserin)、齐拉西酮或佐替平；或典型抗精神病药物如氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪(甲砜达嗪)、左美丙嗪(左米丙嗪)、洛沙平、吗啉吲酮(吗茚酮)、奋乃静、氨砜噻吨、三氟拉嗪、氟哌啶醇(氟哌丁苯)、氟奋乃静、氟哌啶、珠氯噻醇或丙氯拉嗪(普鲁氯嗪)、或它们的盐。
纳米微粒可以是纳米脂质微粒，并优选纳米脂质壳或纳米脂质泡沫。
纳米脂质微粒可以由包含聚合物和药物活性剂的组合物形成，并且所述组合物可以另外包含至少一种磷脂和/或必需脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。例如，纳米脂质微粒可以由包含聚己酸内酯、药物活性剂和ω-3脂肪酸的组合物形成，或可以由包含1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-磷脂酰胆碱(DSPC)；胆固醇；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)偶联物和药物活性剂的组合物形成。
纳米脂质微粒可以另外包含用于将纳米脂质微粒靶向到靶分子的肽配体。肽配体可以结合到纳米微粒上，优选能够结合到脑中的丝氨酸蛋白酶抑制剂-酶受体复合物(SEC受体)上。所述肽配体可以包含选自由KVLFLM(SEQ ID NO:1)、KVLFLS(SEQ ID NO:2)和KVLFLV(SEQID NO:3)组成的组中的氨基酸序列。
聚合物基质可以由包含乙基纤维素和改性的聚酰胺6,10的组合物形成，或可以由包含壳聚糖、丙烯酸类树脂(尤特奇，丙烯酸树脂甲基丙烯酸酯共聚物，eudragit)和海藻酸钠的组合物形成。
所述聚合物基质可以是多孔的。
所述装置可以是可植入人或动物的蛛网膜下隙中。
所述装置可以是可生物降解的。
在优选的实施方式中：
所述药物活性剂可以是用于治疗阿尔茨海默病的药剂；
所述聚合物纳米微粒可以是由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-磷脂酰胆碱(DSPC)；胆固醇；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)偶联物和药物活性剂形成的纳米脂质泡沫，并且可以结合到靶向脑中丝氨酸蛋白酶抑制剂-酶复合物受体(SEC受体)具有KVLFLM(SEQ ID NO:1)、KVLFLS(SEQ ID NO:2)或KVLFLV(SEQID NO:3)的氨基酸序列的肽配体上；以及
所述聚合物基质可以是由壳聚糖、丙烯酸类树脂(尤特奇)和海藻酸钠形成的多孔骨架(支架)。
在可替代的优选实施方式中：
所述药物活性剂可以是用于治疗精神分裂症的抗精神病药剂；
所述聚合物纳米微粒可以是由聚己酸内酯、药物活性剂和ω-3脂肪酸形成的纳米脂质壳；和
所述聚合物基质可以由乙基纤维素和改性的聚酰胺6,10形成。
根据本发明的第二个实施方式，提供了制备基本如上文所述的可植入颅内的装置的方法，所述方法包括下列步骤：
形成包含药物活性剂的纳米脂质微粒；和
将纳米脂质微粒结合至聚合物基质中。
根据本发明的第三个实施方式，提供了治疗精神或神经紊乱的方法，包括将基本如上文所述的装置植入患者的头颅内。
附图说明
图1显示了本发明一个实施方式的靶向纳米脂质泡沫(NLB)在粒径分布和ζ电位方面的特征。(A)未靶向纳米脂质泡沫的粒径分布图；(B)仅合成肽配体；(C)靶向纳米脂质泡沫；和(D)靶向纳米脂质泡沫的总ζ电位分布图。
图2显示了具有合成肽配体(KVLFLM(SEQ ID NO:1)的靶向纳米脂质体(NLP)的FTIR光谱。
图3显示了具有合成肽配体(KVLFLS(SEQ ID NO:2)的靶向纳米脂质体(NLP)的FTIR光谱。
图4显示了DSPC、胆固醇、DSPE-mPEG、未靶向纳米脂质泡沫和具有合成肽配体(KVLFLS)(SEQ ID NO:2)的靶向纳米脂质泡沫的DSC热分析图。
图5显示了合成肽靶向纳米脂质泡沫、未靶向纳米脂质泡沫和纳米脂质体的细胞毒活性。
图6显示了罗丹明标记的未靶向纳米脂质泡沫和靶向纳米脂质泡沫的荧光图。
图7显示了在不同放大倍数(x1360和x2760)下壳聚糖/丙烯酸类树脂RS-PO/海藻酸钠聚合物基质骨架的表面的扫描电子显微镜检查。
图8显示了多孔聚合物基质骨架内部罗丹明标记的靶向纳米脂质泡沫的共聚焦荧光显微图：(A)仅多孔骨架；和(B)多孔骨架内部罗丹明标记的靶向纳米脂质泡沫分布。
图9显示了本发明的聚合物可植入装置的相对尺寸。
图10显示了实施例2的聚合物装置中心的力-距离曲线。
图11显示了聚酰胺6,10、乙基纤维素和通过改进的浸入沉淀反应合成的实施例2的聚酰胺-乙基纤维素装置的FTIR光谱。
图12显示了在不同放大倍数下实施例2的聚合物装置的SEM图像。
图13显示了获得的典型强度曲线，其示出了实施例2的加载氯丙嗪的纳米脂质壳的粒径分布图。
具体实施方式
描述了将药物活性剂部位特异性地递送到人或动物用以治疗精神或神经紊乱的可植入颅内的装置。所述可生物降解的装置(或剂型)包括用于治疗紊乱的药物活性剂，所述药物活性剂嵌入其中或其上的聚合物纳米微粒；和结合纳米微粒的聚合物基质或骨架。所述装置能够植入脑额叶区域中的蛛网膜下隙。
精神或神经紊乱通常是退化性神经紊乱如阿尔茨海默病或精神分裂症或其他重性精神症。由于这些疾病需要长期治疗，为了延长和加长时间期限所述装置能够以控制和持续方式释放药物活性剂。
用于治疗阿尔茨海默病的药物活性剂包含胆碱酯酶抑制剂如盐酸多奈培齐、利斯的明或加兰他敏和NMDA受体拮抗剂如美金刚。
用于治疗精神分裂症的药物活性剂包含非典型抗精神病药物如氨磺必利、阿立哌唑、阿赛那平(asenapine)、bifeprunox、布南色林、氯噻平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮(lurasidone)、莫沙帕明、奥氮平、帕潘立酮、哌罗匹隆、匹莫范色林(pimavanserin)、喹硫平、瑞莫必利、利培酮、舍吲哚、舒必利、戊卡色林(vabicaserin)、齐拉西酮或佐替平；和典型抗精神病药物如氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪(甲砜达嗪)、左美丙嗪、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、氨砜噻吨、三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静、氟哌啶、珠氯噻醇或丙氯拉嗪(普鲁氯嗪)。
纳米微粒可以是纳米脂质微粒，并且典型地是纳米脂质壳或纳米脂质泡沫。
纳米脂质微粒能够由包含可生物降解的聚合物和药物活性剂的组合物形成，并且所述组合物能够另外包含至少一种磷脂和/或必需脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。在一个实施方式中，纳米脂质微粒由包含聚己酸内酯、药物活性剂和ω-3脂肪酸的组合物形成。在另一种实施方式中，纳米脂质微粒由包含1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-磷脂酰胆碱(DSPC)；胆固醇；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)偶联物和药物活性剂的组合物形成。它们还可以包含罗丹明标记的磷脂酰乙醇胺(Rh-DSPE)。DSPC/Chol/DSPE-mPEG2000的比例能够在从约50/50/10至约75/25/10mg/mg/mg的范围内，以及
使用改进的熔融分散技术能够形成纳米脂质壳，并且能够通过反相蒸发技术和氮气制备纳米脂质泡沫。纳米脂质壳或纳米脂质泡沫能够具有不规则的形状。
药物活性剂能够嵌入纳米脂质壳或纳米脂质泡沫内、封装到纳米脂质壳或纳米脂质泡沫中或连接到纳米脂质壳或纳米脂质泡沫上。
纳米脂质微粒能够另外包含亲合性部分如用于将纳米脂质微粒靶向靶分子的肽配体。优先选择肽配体以便能够结合到在阿尔茨海默尔患者脑中过度表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂-酶复合物受体(SEC受体)上。与从人载脂蛋白A-1中分离的6个氨基酸的肽相对应并且具有一种下列氨基酸序列的合成肽是尤其合适的：KVLFLM(SEQ ID NO:1)、KVLFLS(SEQID NO:2)或KVLFLV(SEQ ID NO:3)。
在AD中常见的Aβ肽中发现了具有与这种五肽结构域同源的序列基序。还显示SEC-受体介导在神经元细胞系(PC12)中Aβ肽的内化。先前已记录的研究表明聚赖氨酸通过SEC-受体能够将合成肽(可溶的)传递基因结合到肝癌细胞系中。然而，研究还表明Aβ25-35肽(不可溶的)根本不能被SEC-受体识别并保持其全部的毒性/聚集性。进一步的研究表明人载脂蛋白A-1(ApoA-1)序列基序具有与Aβ肽的同源性。以前的研究还表明ApolA-1与Aβ肽之间的结合以及防止Aβ肽诱导AD中常见的神经毒性。因此，在本专利中提出开发使用ApoA-1(序列)作为靶向配体用于将神经活性药物递送到特定受体(SEC-受体)中的新型药物递送方案。
使用N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)偶联物能够将肽配体(优选共价地)结合或连接到纳米微粒上。
纳米微粒中的DSPC/Chol/DSPE-mPEG2000/肽配体能够以从约50/50/10/1至约75/25/10/1mg/mg/mg/mg的比例存在，纳米微粒中的DSPC/Chol/DSPE-mPEG2000/Rh-DSPE/肽配体能够以从约50/50/10/1/1至75/25/10/1/1mg/mg/mg/mg的比例存在。
在本发明的一个实施方式中，在改进的浸入沉淀反应中，聚合物基质或骨架是由包含具有低抗原性可生物降解的聚合物(典型地是乙基纤维素和改性的聚酰胺6,10)的组合物形成的膜聚合物。能够分别用丙酮和甲酸85％溶解乙基纤维素和聚酰胺6,10。将双重去离子水用作非溶剂以沉淀乙基纤维素和聚酰胺6,10的聚合物混合物。
在另一种实施方式中，聚合物基质或骨架是由包含壳聚糖、丙烯酸类树脂和海藻酸钠的组合物形成，壳聚糖/海藻酸钠/丙烯酸类树脂RS-PO的比例典型地是从1/1/1至约2/1/1。
所述装置的平表面能够涂覆物质，优选疏水性聚合物，控制纳米脂质壳或纳米脂质泡沫以及随后从所述表面生物活性地释放药物活性剂。
去离子水分子能够用作致孔剂以使聚合物基质或骨架多孔。这些孔的尺寸通常为＜20微米并且形状相对一致。
在本发明的一个实施方式中(实施例1中更详细地描述)，所述装置是用于治疗阿尔茨海默病的可植入的剂型并且所述药物活性剂是结合至纳米脂质泡沫中的阿尔茨海默药物，所述纳米脂质泡沫具有用于特异性位点靶向的合成肽配体(Forssen and Willis,1998,Torchilin,2008)。将所述药物和全氟化碳气体结合至纳米脂质泡沫的核心(Klibanov,1999；Cavalieriet al.,2006；Hernot and Klibanov,2008)。纳米脂质泡沫是涂覆PEG的表面并且具有纳米大小的直径范围，尺寸分布从100nm至200nm，和朝向负电荷的ζ电位。利用交联剂如NHS和DCC使用偶联技术在纳米脂质泡沫的表面内共价连接或工程化靶配体(Nobs et al.,2004)。
所述装置的聚合物基质或骨架由比例从约1：1：1至约2：1：1mg/mg/mg的壳聚糖/丙烯酸类树脂/海藻酸钠的组合形成。此外，加入致孔剂如去离子水分子以在骨架内产生孔。使用两种方法的任何一种将预标记的靶向纳米脂质泡沫结合至聚合物骨架内。在第一种方法中，靶向纳米脂质泡沫在搅拌期间加载有聚合物溶液，然后冷冻干燥。在第二种方法中，将预封装的加载药物的靶向纳米脂质泡沫通过注射嵌入聚合物骨架内。聚合物基质或骨架装置将能够以被动或主动预编程的方式“智能地”释放预标记的或预封装的加载药物的靶向纳米脂质泡沫。
在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中监测预封装的加载药物的纳米脂质泡沫的释放曲线。在通过释放到其中的活性药物组合物的受体引导和内化靶向纳米脂质泡沫进入靶细胞中的能力方面监测靶向纳米脂质泡沫从骨架释放。
在本发明的另一种实施方式中(实施例2中将更详细地描述)，所述装置是用于治疗精神分裂症的剂型并且可植入脑额叶区域的蛛网膜下隙中。所述药物活性剂是典型抗精神病药物或非典型抗精神病药物如氯丙嗪(有成本效率的抗精神病药，由于其生物利用度相当低，其应用已经下降)。所述聚合物基质是由乙基纤维素和改性的聚酰胺6,10混合物形成的膜聚合物组合物。装有盐酸氯丙嗪的生物活性纳米脂质壳在所述膜组合物中基质化(matricized)。所述纳米脂质壳包含鱼肝油B.P.和盐酸氯丙嗪(封装到聚己酸内酯纳米壳内)。
由递送装置提供的部位特异性药物递送和纳米脂质壳技术至少避免了一些由血脑屏障(BBB)引起的困难。此外，避免了为了在中枢神经系统中达到治疗量而给予潜在有毒剂量的抗精神病药的需要。而且，当注射到体循环中时，纳米脂质壳没有过长的移动距离，其中它们有更大的机会降解或分解。通过简单扩散、纳米脂质壳的腐蚀或核心的蒸发能够将活性药物从纳米脂质壳中释放。
所提出的装置能够导致全身副作用的减少、血清蛋白结合的减少、肝代谢减少和外围药物失活、和通过膜骨架和纳米封装技术聚合物保护活性药物，从而减少降解。而且，能够将大量的药物局部化在最需要它的脑区域中。所述装置是可生物降解的事实确保不需要其他的外科手术以除去所述装置。此外，氯丙嗪能够以受控方式接近零阶释放持续高达一年，从而在CNS隔室中维持最佳水平并防止复发。可以设想由于部位特异性药物递送本发明的装置可以改善氯丙嗪的生物利用度，使其再一次成为用于治疗精神分裂症的选用药。此外，所述装置结合了规定药和补充药物(补充疗法，complimentary medicine)的益处。已经显示ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)在CNS中具有神经保护的性质并且尤其可以有益于患有精神分裂症的患者。鱼肝油B.P.富含EPA和DHA。
现在将通过下列非限制性实施例描述本发明。
实施例
实施例1：用于治疗阿尔茨海默病的药物递送装置
材料和方法
材料
磷脂如二硬脂酰基-sn-甘油-磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰-乙醇胺-甲氧基聚乙二醇偶联物(DSPE-mPEG2000)、和罗丹明标记的磷脂酰乙醇胺(Rh-DSPE)、壳聚糖(中等级分子量)、丙烯酸类树脂RS-PO、海藻酸钠、冰醋酸全部购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、氢氧化钠(NaOH)和磷酸二氢钾(KH2PO4)购自Saarchem(Pty)Ltd(Brakpan，South Africa)。0.22微米的薄膜滤器购自Millipore(Billerica,MA,USA)。氮气购自Afrox Ltd(Industria West,Germiston,SA)。所有肽配体由SBS Genetech CO.,Ltd(Shanghai,China)合成。测量细胞活力的CytoTox-GloTM细胞毒性测定(试剂盒)购自PromegaCorporation(Madison,WI,USA)。所有的溶剂和试剂都是分析级的并且购买使用。
纳米脂质泡沫的制备
使用合适的反相蒸发法技术(Suzuki et al.,2007)制备纳米脂质泡沫。将DSPC、CHOL和DSPE-mPEG偶联物溶解在氯仿/甲醇(9：1)的有机溶剂相中。将磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH为7.4)加到脂质溶液中。此后，用探针超声波仪(60转/分，30秒)混合所述混合物，接着在温度保持在65℃的水浴上使用旋转蒸发器蒸发溶剂2-3小时。在圆底玻璃管中将形成的脂质薄膜悬浮在4mL pH为7.4的PBS缓冲液中。通过冷冻和解冻技术得到单层脂质体(NLP)。在-70℃下冷冻脂质体溶液，然后在37℃的水浴上再解冻(重复6次)(Yagi et al.,2000)。通过逐渐挤压通过0.22微米孔径的聚碳酸酯膜过滤器(Verma et al.,2003,Zhua et al.,2007)获得粒径分布。允许将获得的样品在4℃下稳定24小时。将包含5mL稳定的纳米脂质体的15mL试管暴露于氮气中，盖上盖然后放置在浴槽型(bath type)超声波仪中5分钟以形成纳米脂质泡沫(NLB)。
将合成的肽配体共价结合到纳米脂质泡沫表面上
制备肽-PEG-纳米脂质泡沫(Yagi et al.,2000；Janssen et al.,2003)。简单地说，首先在室温下用NHS和DCC溶液活化具有DSPE-mPEG-COOH偶联物的纳米脂质泡沫4小时。然后，将适量的合成肽(KVLFLM-NH2(SEQ ID NO:1)、KVLFLS-NH2(SEQ ID NO:2)或KVLFLT-NH2(SEQID NO:3))以75/1mg的比例加入到处理过的纳米脂质泡沫中。在室温下将结合反应搅拌过夜。然后，通过在温度维持在65℃的水浴上旋转蒸发2-3小时来析出溶剂。然后，使用SnakeSkinTM褶状透析管(10,000MWCO；Sigma-Aldrich)针对PBS透析所述溶液24小时以除去未结合的合成肽配体。此后，通过冷冻和解冻技术使靶向纳米脂质泡沫稳定。通过逐渐挤压通过0.22微米孔径的聚碳酸酯膜过滤器得到粒径分布。然后在4℃下保存靶向的纳米脂质泡沫直至进一步使用。
评估靶向纳米脂质泡沫的理化性质
粒径和粒径分布的测定
在25℃下用Zetasizer NanoZS仪器(Malvern Instruments(Pty)Ltd.,Worcestershire,UK)分析合成肽配体、未靶向纳米脂质泡沫和靶向纳米脂质泡沫的粒径和粒径分布。将样品悬浮在去离子水中，然后在分析前挤压通过0.22微米孔径的聚碳酸酯膜过滤器。每个分析进行三次。
ζ电位的测定
在25℃下用Zetasizer NanoZS仪器(Malvern Instruments(Pty)Ltd.,Worcestershire,UK)分析靶向纳米脂质泡沫的ζ电位。将样品悬浮在去离子水中，然后在分析(进行三次)前挤压通过0.22微米孔径的聚碳酸酯膜过滤器。
傅立叶透射红外光谱分析
为了表征纳米脂质泡沫表面偶联物上合成肽配体的潜在相互作用，进行了靶向纳米脂质泡沫的傅立叶透射红外(FTIR)光谱测量。在结合有Omnic FTIR研究等级软件的Nicolet Impact 400D FTIR光谱仪(NicoletInstrument Corp.,Madison,WI,USA)上在波数从4000至400cm-1范围内在高分辨率下分析了样品。
差示扫描量热法分析
用Mettler Toledo DSC系统(DSC-823,Mettler Toledo,Switzerland)进行DSC实验。将版本9.x的Mettler Stare软件系统用于数据采集并用铟校准所述仪器。将样品(mg)转移到DSC标准铝盘中并密封。在8kPa氮气氛下通过以10℃/分的速度在0℃-250℃的温度范围上加热来分析样品。每个实验重复三次。
神经元细胞培养物研究
将PC12细胞系用作用于主要神经元分化的模型系统，其来自褐家鼠嗜铬细胞瘤(Greene and Tischler,1976)并且购自保健科学研究资源储藏所(Health Science Research Resources Bank)(HSRRB,Osaka,Japan)。在补充有5％胎儿牛血清、10％马血清(两者都热失活)和1％盘尼西林/链霉素(Sigma-Aldrich)的RPMI-1640培养基(具有L-谷酰胺和碳酸氢钠)中培养细胞并且保持在37℃下具有潮湿气氛具有5％CO2的培养箱中。在75cm的组织培养烧瓶中培养或保存所述细胞。
细胞毒性试验
为了细胞毒性试验，在加入不同样品前将PC12细胞以每孔10,000个细胞的密度接种在平底96-孔板中过夜。为了评估细胞活力，首先用不同浓度(0.1、1和10mg/mL)的合成肽配体(KVLFLM(SEQ ID NO:1)或KVLFLS(SEQ ID NO:2))处理PC12细胞，随后用浓度为1mg/mL的未靶向纳米脂质泡沫和具有合成肽配体(KVLFLM或KVLFLS)的靶向纳米脂质泡沫处理。随后，在37℃下在CO2培育箱中将板温育0小时和24小时。为了确定0小时和24小时时间间隔的细胞毒性，将50微升CytoTox-GloTM细胞毒性测定试剂加到每个孔中。立即将所述板在室温下温育15分钟并使用Victor X3光度计，PerkinElmer Inc.(Wellesley,MS,USA)测量死亡细胞信号。为了测定0小时和24小时的细胞活力，将50微升溶解试剂加入到每个孔中以实现完全细胞溶解。随后，将所述板在室温下温育另外15分钟并用Victor X3光度计(Victor X3,Perkin Elmer,USA)测量活细胞信号。使用下列公式计算活细胞的百分比：
其中，X的平均发光％是用各种制剂、或肽配体或靶向纳米脂质泡沫处理的细胞的发光值，空白的平均发光(即在没有细胞的空孔中加入到100微升培养基中的50微升底物的发光)和对照是用CytoTox-GloTMCTCA试剂(即50微升底物)温育的未处理细胞的发光。
离体摄取靶向纳米脂质泡沫
为了离体可追踪性，将靶向纳米脂质泡沫用荧光标签如罗丹明标记。将PC12细胞以密度10,000个细胞铺在无菌Nanc 96-孔板上(Sepsic,Co,South Africa)。第二天，用罗丹明标记的靶向纳米脂质泡沫和未靶向纳米脂质泡沫或NLP在37℃下温育细胞0小时、12小时和24小时。将得到的样品在4℃下以10,000g离心20分钟。除去水相并用Victor X3荧光计，PerkinElmer Inc.(Wellesley,MS,USA)测量与罗丹明荧光当量有关的量。
壳聚糖/丙烯酸类树脂/海藻酸钠多孔骨架的制作
在搅拌4小时下将丙烯酸类树脂RS-PO溶液缓慢加入海藻酸钠水溶液中。然后，在搅拌另外24小时下将适量的混合物加到壳聚糖溶液中。还将去离子水分子加入到体积/体积比1：10的壳聚糖/丙烯酸类树脂/海藻酸钠溶液中。将所述混合溶液倒入培养皿中(直径为10mm；高度为5mm)并在70℃的冷藏箱中冷冻48小时，接着冷冻干燥(Virtis lyophilizer,Gardiner,NY)24小时。然后在扫描电子显微镜(SEM)(JEOL,Tokyo,Japan)上分析聚合物骨架，之后首先使用双侧粘合的碳胶带将样品固定在金属短棒上，然后在产生显微照片之前溅射涂覆金薄层90秒。
多孔骨架内标记的纳米脂质泡沫的封装和分布
在搅拌期间在插入纳米脂质泡沫后评估了多孔骨架内标记的纳米脂质泡沫的封装和分布。将样品混合物在-70℃下冷却24小时，然后在25mTorr(Gardiner,NY,USA)下冷冻干燥另外24小时。使用共聚焦显微术监测了多孔骨架内部的标记纳米脂质泡沫的封装和分布研究。
靶向纳米脂质泡沫从多孔骨架的体外释放
将多孔骨架内预先封装的罗丹明标记的靶向纳米脂质泡沫的样品浸于20mL PBS(pH为7.4，37℃)中并在摇动的培养箱(Labex Stuart Gauteng,and South Africa)中以20rpm搅拌。在0天、10天、20天和30天移出样品进行分析。
结果和讨论
靶向纳米脂质泡沫的理化性质
使用动态光散射测量的标准方法(Zetasizer NanoZS,MalvernInstrument)检测了靶向纳米脂质泡沫在粒径分布和ζ电位方面的理化性质。如图1所示，未靶向纳米脂质泡沫的直径在129±14nm范围内。单独的合成肽配体(KVLFLS 9SEQ ID NO:2)的直径是在366±41nm范围内。当1mol％的直链合成肽配体与圆形未靶向纳米脂质泡沫结合或偶联以产生靶向纳米脂质泡沫时，当与非靶向纳米脂质泡沫相比时，粒径分布从129nm增加到270纳米。这证实了合成肽配体成功地结合到未靶向纳米脂质泡沫表面上。靶向纳米脂质泡沫的总ζ电位或表面电荷是-29mV。
靶向纳米脂质泡沫结构变化的评估
FTIR光谱是用于进行磷脂、脂质体和合成肽配体的化学官能团的IR谱、振动、和表征的最有效的化学分析技术之一(Weers and Sceuing,1991)。使用Nicolet Impact 400D FTIR分光光度计实现了FTIR光谱以表征未靶向纳米脂质泡沫和靶向纳米脂质泡沫的潜在相互作用。图2证实了未靶向纳米脂质泡沫、和具有KVLFLM合成肽(SEQ ID NO:1)的靶向纳米脂质泡沫的分子结构变化。图3证实了未靶向纳米脂质泡沫和具有KVLFLS合成肽(SEQ ID NO:2)的靶向纳米脂质泡沫的分子结构变化。总的说来，所述结果证实了纳米脂质泡沫和合成肽配体之间存在相互作用并形成了新型靶向纳米脂质泡沫。
差示扫描量热法
使用Mettler Toledo DSC仪器(DSC-823,Mettler Toledo,Switzerland)对DSPC、CHOL、DSPE-mPEG、未靶向纳米脂质泡沫和靶向纳米脂质泡沫进行了DSC研究。如图4所示，在将样品以10℃/分的速度从0℃加热到250℃的过程中，DSPC、CHOL、DSPE-mPEG、未靶向纳米脂质泡沫和靶向纳米脂质泡沫表现出不同的DSC热分析图。在未靶向纳米脂质泡沫中清除了纯DSPC、CHOL、和DSPE-mPEG的预先转变峰或吸热转变峰，这表明纳米脂质泡沫的显著形成。加入1mol％合成肽配体使未靶向纳米脂质泡沫的吸热转变峰变宽。这些结果假定了合成肽配体与聚乙二醇化的未靶向纳米脂质泡沫表面的相互作用。
靶向纳米脂质泡沫的离体细胞毒性研究
为了细胞毒性研究，使用Victor X3仪器评估了靶向纳米脂质泡沫、合成肽配体、未靶向纳米脂质泡沫和NLP在PC12细胞系中它们的细胞毒性作用。如图5所示，温育24小时后，靶向纳米脂质泡沫、单独的合成肽配体、未靶向纳米脂质泡沫和NLP显示对PC12细胞系的不同的细胞毒性作用。虽然在从0.1mg、1mg和10mg的不同合成肽浓度下检测到增长的细胞死亡率，但是当与单独的PC12细胞系相比时表现出较低的细胞生长抑制。
靶向纳米脂质泡沫的离体吸收
用Victor X3仪器针对它们在PC12细胞系中的吸收或递送能力，研究了罗丹明标记的未靶向纳米脂质泡沫和具有合成肽配体(KVLFLM(SEQ ID NO:1)和KVLFLS(SEQ ID NO:2))的靶向纳米脂质泡沫。如图6所示，在PC12细胞系中最有效地检测到靶向纳米脂质泡沫在0小时、12小时和24小时的荧光活性。未靶向纳米脂质泡沫显示了最小的荧光活性，这表明通过在具有高吸收效率的PC12细胞系表面上过度表达的SEC-R受体特异性地介导了KVLFLM-靶向纳米脂质泡沫和KVLFLS-靶向纳米脂质泡沫的增强的细胞吸收。
骨架形态
通过SEM检查了聚合物骨架的表面形态。图7显示了在不同放大倍数下(1360x和2760x)壳聚糖/丙烯酸类树脂/海藻酸钠多孔骨架的SEM显微照片。这些孔的尺寸和形状相对一致。
共聚焦显微镜检查以确定骨架内纳米脂质泡沫的封装和分布
为了证实多孔骨架内纳米脂质泡沫的封装和分布，进行了共聚焦显微镜检查。图8显示了壳聚糖/丙烯酸类树脂RS-PO/海藻酸钠多孔骨架内罗丹明标记的纳米脂质泡沫的强荧光。CLSM显微照片显示遍及多孔骨架内部、朝向表面和更深区域的罗丹明标记的纳米脂质泡沫分布。仅在骨架中没有观察到罗丹明荧光。这些结果证实了纳米脂质泡沫有效地内化到多孔骨架内。荧光图假定结合至多孔骨架后纳米脂质泡沫是完好的囊泡。
实施例2：用于治疗精神分裂症的药物递送装置
材料和方法
材料
本研究中使用的聚合物包括通过改进的界面反应合成的聚酰胺6,10。在聚酰胺6,10的合成中使用了己撑二胺(Mw＝116.2g/mol)、癸二酰氯(Mw＝239.1g/mol)、无水正己烷、无水溴化钾、盐酸阿米替林、和无水氢氧化钠颗粒。上述单体、乙基纤维素、聚己酸内酯、模型药盐酸氯丙嗪和鱼肝油B.P.购自Sigma Chemical Company(St Louis,MO,USA)。使用的所有其他化学品都是分析级的并且商业上可获得。
聚合物可植入膜的制备
通过改进的浸入沉淀反应制备了聚合物膜。首先将通过改进的界面聚合反应(Kolawole et al.,2007)合成的200mg新型聚酰胺6,10溶解在2ml甲酸中。将溶液放在3000rpm的磁力搅拌下并将温度升高至65℃直到所有聚酰胺6,10溶解。制备包含溶解在1mL丙酮中的200mg乙基纤维素的另一溶液。然后，将聚酰胺-甲酸溶液加到乙基纤维素-丙酮溶液中同时以3000rpm磁力搅拌。继续搅拌直至形成均质溶液。将溶液继续搅拌约1小时，并且一旦结束搅拌，将所述溶液静置约10分钟。将5mL双重去离子水加入所述溶液中。这导致在界面处形成了白色凝胶状沉淀物。通过连续添加双重去离子水用Buchner装置过滤来收集所述沉淀物。过滤后，收集沉淀物并适当地模制并将其留在通风橱干燥24小时。生成的膜是圆形的、规则的并表现出表面多孔结构。可替代地，在模制后可以将所述膜在-70℃下冷冻48小时，然后冷冻干燥48小时，从而产生高度多孔的骨架状膜装置。图9显示了相对于南非5兰特(左)和10分(右)硬币，根据本方法形成的装置的大小。
FTIR分光光度分析
针对生成的骨架进行傅里叶转换红外光(FTIR)谱以评估由制剂中任何相互作用造成的聚合物膜骨架中的任何结构改变。使用Spectrum 100FTIR Spectrometer(PerkinElmer Life And Analytical Sciences Inc.,Shelton,CT USA)根据红外光相互作用检测样品中化学官能团的振动特性。
聚合物膜的形态表征
通过扫描电子显微术(SEM)表征表面形态。在不同的放大倍率下拍摄显微照片并在溅射涂覆金之后制备样品。膜的形态表征显示了所述装置的形状、表面形态和结构。
骨架的物理力学性质的确定
利用结构分析从其布氏硬度和变形能量方面确定骨架物理力学性质。使用校准的TA.XT plus Textrue Analyzer(Stable Micro Systems,England)进行试验并且所述试验是压痕试验，其中骨架受到造成压力的突然撞击，并通过形成压痕的体积来确定硬度。分析仪配备有称作布氏硬度探针的钢探针，其造成了骨架中引起压力的压痕。下列表1中列出了所述分析使用的参数设置。
表1：用于测定BHN和变形能量的结构设置
鱼肝油填充的纳米脂质壳的制备
通过改进的熔融分散技术制备了加载氯丙嗪的纳米脂质壳。将500mg聚己酸内酯在65℃下熔融。当处于熔融状态时，首先将0.1mL鱼肝油B.P.加到聚己酸内酯中。随后加入并分散50mg盐酸氯丙嗪。一旦充分地分散，通过将其放置在通风橱下使聚己酸内酯-鱼肝油-氯丙嗪分散体凝固并稠合。一旦稠合，将所述固体单元粒化然后悬浮在聚山梨酸酯溶液中。随后以2000rpm均化并在80Amp下超声5分钟。将生成的纳米脂质壳在-70℃下冷冻48小时，此后冷冻干燥48小时。
结果和讨论
FTIR分光光度分析
在聚酰胺6,10、乙基纤维素和通过改进的浸入沉淀反应合成的聚酰胺-乙基纤维素膜上进行结构表征。结果证实在通过改进的浸入沉淀反应产生的膜中聚酰胺和乙基纤维素官能团的组合的存在和完整性(图11)。这证实根据本发明形成了新型聚酰胺-乙基纤维素可植入膜装置。
聚合物膜的形态表征
图12描述在不同放大倍数下新型聚合物膜的SEM图像。膜看上去是不规则的和高度多孔的。
药物捕获效率试验
测定纳米脂质壳的载药百分比以评估在纳米脂质壳形成过程中药物捕获的程度。将纳米脂质壳溶解在PBS(pH为7.4)中并用紫外分光光度计(Cecil CE 3021,Cecil Instruments Ltd.,Milton,Cambridge,UK)针对构建的标准曲线进行评估。
针对具有聚合物：药物的比例为5:1的加载氯丙嗪的纳米脂质壳计算最高平均药物捕获效率(DEE)值为40％。在较低聚己酸内酯浓度下，DEE显著地较低。40％的平均DEE值是令人满意的。
通过动态光散射测定纳米脂质壳的大小
使用结合动态光散射技术的Zetasizer NanoZS(Malvern Instruments Ltd，Malvern，Worcestershire，UK)在37℃下以不同角度测定产生的纳米脂质壳的平均尺寸和粒径分布，以及它们的ζ电位和分子量。对预备的不含氯丙嗪和加载氯丙嗪的纳米脂质壳记录了约100nm的纳米微粒z-平均粒径(图13)。所述值是令人满意的，因为它在用于神经纳米药物的治疗尺寸范围内。
结论
成功地合成了聚酰胺-乙基纤维素骨架并且没有证据显示容易破坏。生成的骨架是光滑的、规则的且尺寸一致。还成功地制备了加载氯丙嗪的纳米脂质壳；然而DEE值确实好像有点低。进一步研究将基于优化DEE和将载药纳米脂质壳结合至骨架内。一旦将此完成，将进行体外药物释放试验以测定药物释放的程度和持续时间。
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Claims (9)

1.一种用于递送药物活性剂以治疗精神分裂症的可植入颅内装置，包括：
用于治疗精神分裂症的抗精神病药物；
由聚己酸内酯、所述抗精神病药物和ω-3脂肪酸形成的聚合物纳米脂质壳；以及
由乙基纤维素和改性的聚酰胺6,10形成的多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质结合所述聚合物纳米脂质壳。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述抗精神病药物是非典型的抗精神病药物或典型的抗精神病药物。
3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述典型的抗精神病药物是氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪、左美丙嗪、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、氨砜噻吨、三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静、氟哌啶、珠氯噻醇或丙氯拉嗪、或它们的盐。
4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述典型的抗精神病药物是氯丙嗪或其盐。
5.根据权利要求2所述的装置，其中，所述非典型的抗精神病药物是氨磺必利、阿立哌唑、阿赛那平、bifeprunox、布南色林、氯噻平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、莫沙帕明、奥氮平、帕潘立酮、哌罗匹隆、匹莫范色林、喹硫平、瑞莫必利、利培酮、舍吲哚、舒必利、戊卡色林、齐拉西酮或佐替平、或它们的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，所述装置可植入蛛网膜下隙中。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，所述装置是可生物降解的。
8.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的可植入颅内装置的方法，所述方法包括下列步骤：
形成包含药物活性剂的纳米脂质壳；以及
将所述纳米脂质壳结合至多孔聚合物基质中。
9.一种根据权利要求1至5中任一项所述的装置，通过将所述装置植入到患者的头颅中用于治疗神经分裂症。
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