JP2021528452A - インプラントとして使用するための装填可能な多孔質構造 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/689,733号の優先権を主張する。その出願の全内容を参照により本明細書に取り込む。
医薬物質を充填し、長期間にわたって医薬物質を放出するように患者に移植することができる事前形成された細孔を有する構造、ならびにそのような構造を製造及び使用する方法は提供される。
多くの患者は、薬物又は医薬物質の長期的かつ規則的な投与を必要とする。経口摂取又は頻繁な投与を必要とする他の経路による薬物の長期投与中に、幾つかの問題が発生する可能性がある。長期投薬計画の順守は、しばしば不便又は困難である可能性がある。例えば、認知機能が損なわれている患者(アルツハイマー病又はその他の障害のために)は、薬物を確実に自己投与できない可能性があり、介護者は薬が適切に服用されていることを確認する必要がある。さらに、経腸ドラッグデリバリーは、時に、特定の適応症の患者では忍容性が低いか又は禁止されている。毎日の経口及び舌下デリバリーで発生するような頻繁又は周期的な投与は、薬物の血中濃度が初期投与後すぐにピークに達し、次の投与の前に急激に低下することがある。静脈内ドラッグデリバリーは、投与のために訓練された人員を必要とし、長期の外来治療には実用的でない。
本明細書に開示されるのは、生体適合性マトリックス材料とポロゲンとの混合物を押し出してマトリックス材料−ポロゲン押出物を形成すること、及び、該押出物からポロゲンを除去して、装填可能な多孔質構造を形成することを含む、装填可能な多孔質構造を製造する方法である。マトリックス材料は、非生分解性ポリマーなどのポリマーを含むことができる。マトリックス材料は、アクリル、アガロース、アルギネート、セルロースエーテル、コラーゲン、ポリ(エチレングリコール)及びポリブチレンテレフタレートセグメントを含むコポリマー(PEG/PBT)(PolyActive(商標))、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(エチレングリコール)とのそれらのコポリマー、それらの誘導体及び混合物、デキストラン、デキストロース、エラスチン、エポキシド、エチレン酢酸ビニル(EVAコポリマー)、フルオロポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マレイン酸無水物コポリマー、メチルセルロース及びエチルセルロース、非水溶性酢酸セルロース、非水溶性キトサン、非水溶性ヒドロキシエチルセルロース、非水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、ペプチド、PLLA-ポリ-グリコール酸(PGA)コポリマー(ポリ(L-乳酸)-コ-グリコール酸又はPLGAとしても知られている)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(2−エトキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルアクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルギン酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸ベンジル)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)(PLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLA/PCL)及びポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGA/PCL)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(エーテルウレタン尿素)、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレン-コ-ビニルアルコール)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(グルタミン酸-コ-エチルグルタメート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(ロイシン)、ポリ(ロイシン-コ-ヒドロキシエチルグルタミン)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(リジン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ピロール)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(テトラメチレングリコール)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(尿素)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ウレタン-尿素)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアルコール-コ-酢酸ビニル)、高分子量ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ[(97.5%ジメチル-トリメチレンカーボネート)-コ-(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、ポリアミド、ポリカプロラクトン(PCL)ポリ-(ヒドロキシブチレート-コ-ヒドロキシバレレート)コポリマー(PHBV)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン(PDS)、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマー及び混合物、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリヒドロキシブチレート(PHBT)及びポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸、ポリオレフィン、ポリホスファゼンポリマー、プロピレンフマレート、多糖類、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン(PTFEテフロン(登録商標))、ポリウレタン、シリコーン、チロシン由来ポリアリーレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホネート、ウレタン、ポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリイミド、ポリ(イミノカーボネート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ-D,L-乳酸(DL-PLA)、ポリジオキサノン、ポリ(グリコール酸) 、ポリ-L-乳酸(L-PLA)、ポリ-L-乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリホスホエステル、ポリ(トリメチレンカーボネート)、セルロースエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオリド、シリコーン、ABS樹脂、アクリルポリマー及びコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アルキド樹脂、カルボキシメチルセルロース、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、セロファン、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、エチレン-メチルメタクリレートコポリマー、エポキシ樹脂、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ(グリセリルセバケート)、ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-バレレート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ナイロン66、ポリカプロラクタム、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリイソブチレン及びエチレン-αオレフィンコポリマー、ポリオキシメチレン、ポリホスホエステルウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、Solef(商標)又はKynar(商標)の商品名でのフッ化ビニリデン系ホモポリマー又はコポリマー、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリ(ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロピレン)(PVDF-コ-HFP)、ポリ塩化ビニリデン、レーヨン、レーヨン-トリアセテート、シリコーン、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルコポリマー、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(無水物)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(チロシン由来カーボネート)、ポリ(チロシン由来イミノカーボネート)、ポリ(チロシン由来アリーレート)、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)(EVA)、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン及び前述の任意の2つ以上の任意の組み合わせ又は混合物からなる群より選ばれることができる。マトリックス材料は、エチレン酢酸ビニル(EVA)であることができる。
定義及び一般的な説明
「薬物」と「医薬物質」は同等の用語であり、互換的に使用され、治療、診断又は栄養学的使用で、それを必要とする患者、個人又は対象における使用を目的としたあらゆる物質を包含する。「薬物」及び「医薬物質」としては、限定するわけではないが、診断剤、治療剤、ホルモン、栄養素、ビタミン及びミネラルが挙げられる。
本明細書に開示されているのは、長期にわたる持続的なドラッグデリバリーのためのインプラントである。インプラントは、マトリックス、1つ以上の医薬物質、及び、場合により1つ以上の賦形剤を含む。インプラントは、マトリックスに使用される材料を少なくとも1つのタイプのポロゲンと組み合わせ、次にポロゲンを除去してマトリックス中に細孔を残し、装填可能な多孔質構造を形成することによって形成される。ホットメルト押出成形は、マトリックス材料とポロゲンを組み合わせるために使用することができる。ポロゲンを除去した後に、装填可能な多孔質構造の細孔に、1つ以上の医薬物質、及び、場合により、1つ以上の賦形剤を装填して、インプラントとして使用するための装填された多孔質構造を調製することができる。ホットメルト押出成形を使用するときに、押出工程の後に医薬物質及び任意成分の賦形剤の装填が行われるため、本明細書に記載のインプラントは、押出に使用される高温で安定性がない医薬物質及び賦形剤での使用に非常に適している。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される装填可能な多孔質構造、装填された多孔質構造及びインプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約0.5cm〜10cm、例えば、長さ約1cm〜約6cm、又は長さ約1cm〜約5cm、又は長さ約1cm〜約4cm、又は長さ約1cm〜3cm、又は長さ約1.5cm〜3.5cm、又は長さ約2cm〜4cm、又は長さ約2cm〜約3cm、又は長さ約2cm〜約5cm、又は長さ約2cm〜約6cm、又は長さ約3cm〜約5cm、又は長さ約3cm〜約6cm、又は長さ約4cm〜約5cm、又は長さ約4cm〜約6cm、又は長さ約2.6cmである。幾つかの実施形態において、装填可能な多孔質構造、装填された多孔質構造及びインプラントは、ロッド状又はぼほロッド状であり、長さ約3cm〜約5cm、又は約3.5cm〜約4.5cm、又は約4cmである。幾つかの実施形態において、装填可能な多孔質構造、装填された多孔質構造及びインプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約5cm〜約7cm、又は約5.5cm〜約6.5cm、又は約6cmである。
本明細書に記載の装填可能な多孔質構造、装填された多孔質構造及びインプラントは、対象、患者又は個人に移植することができる任意の生体適合性物質から処方することができる。装填された多孔質構造又はインプラントに含まれる医薬物質、賦形剤及び他の物質のためのキャリアとして機能する、装填された多孔質構造又はインプラントの部分は、マトリックス又はマトリックス材料と呼ばれる。
様々な医薬物質及び薬物を装填可能な多孔質構造に装填して、本明細書に開示される装填された多孔質構造及びインプラントを調製することができる。医薬物質又は薬剤は、押出プロセス中に使用される高温にさらされないため、インプラントは、温度感受性薬物のデリバリーに特に有用である。温度感受性薬物としては、限定するわけではないが、タンパク質及び核酸が挙げられる。冷蔵しなければならない薬物(いわゆる「コールドチェーンドラッグ」及び「クールチェーンドラッグ」)は、薬物の安定性を維持する適切な温度及びその他の条件下で、装填可能な多孔質構造中に装填することができる。医薬物質含有インプラントとして使用するための、装填された多孔質構造中に含まれる薬物もまた、インプラントが患者に留まる期間にわたって十分に安定であるべきである。ヒト患者の場合には、インプラントは37℃の体温又はその近くの環境にある。
賦形剤は、場合により、医薬物質と一緒にインプラントにおいて使用されうる。本明細書に記載の任意の2つ以上の賦形剤の混合物も使用することができる。
インプラントにおいて使用するのに好ましいポリマーは、エチレン酢酸ビニル(EVA;ポリ(エチレン-コ-酢酸ビニル))である。しかしながら、他の生体適合性ポリマーを、本明細書に開示されるインプラントに使用することができる。本明細書で使用されるときに、「ポリマー」又は「ポリマー材料」は、繰り返しのモノマー単位又はコモノマー単位を含む高分子を意味する。ポリマーは生体侵食性又は非生体侵食性であることができる。ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーであることができ、又は、3つを超えるモノマーを含むことができる。ポリマーは好ましくは生体適合性である。
使用できるポロゲンの例としては、限定するわけではないが、エチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースなどのアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸及びリノール酸などの脂肪酸、塩化ナトリウム、塩化カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの生体適合性塩、クエン酸などの固体有機酸、及び、低分子量ポリビニルピロリドン(PVP)などの可溶性ポリマーが挙げられる。ポロゲン粒子は、好ましくは、細孔のサイズの制御を可能にするために狭いサイズ分布で使用される。使用されるポロゲンの平均直径は約1マイクロメートル〜約300マイクロメートルであることができる。幾つかの実施形態において、ポロゲンの平均直径は、インプラントの直径の約5%である。
本明細書に開示されるとおりのインプラントは、場合により、薬物放出を制御するためのコーティングで部分的又は全体的にコーティングすることができる。インプラントは、ディップコーティング、スプレイコーティング、パンコーティング又は流動床システムにおいてコーティングすることができる。インプラントが押出法で作られるときに、コーティングは同時押出によって適用することができる。しかしながら、ポロゲンの除去及び医薬物質及び任意成分の賦形剤の装填の前にコーティングが適用されるならば、コーティングは、インプラントからのポロゲンの除去及びその後の医薬物質及び任意成分の賦形剤の装填を可能にすべきである。したがって、コーティングはインプラント全体を覆わないようにするか(例えば、同時押出コーティングはインプラントの外面上にストライプとしてのみ適用されうるか)、又は、コーティングは、ポロゲンを除去することができる流体、また、除去流体中の溶解したポロゲンに対して透過性であり、ポロゲンをインプラントから除去して多孔質構造を作製することができ、また、医薬物質及び任意成分の賦形剤の溶液に対して透過性であり、それにより、多孔質構造の装填を可能にすべきである。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるインプラントの調製のための装填可能な多孔質構造は、ポリマーなどのマトリックス材料の粒子を所望のサイズのポロゲンの粒子とブレンドし、次いでブレンドを押出すことによって製造することができる。ブレンド混合物を、マトリックス材料の軟化点(例えば、マトリックス材料として使用されるポリマーの軟化点)などの押出に適した温度に加熱する。この時点で、場合により、必要に応じて、軟化した混合物を均質化することができる。次に、混合物を、例えば、マイクロトルーダスクリュー押出機、モデル番号RCP−025、Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ、又は、当業界で知られている他の押出装置を介して押出する。押出の直径、温度、圧力及びその他のパラメータは、各マトリックス材料及びポロゲンに対して適宜に制御されうる。
ポロゲンの除去によって装填可能な多孔質構造が形成されると、医薬物質及び場合により賦形剤を装填可能な多孔質構造に装填して、医薬物質含有インプラントとして使用するための装填された多孔質構造を形成することができる。装填される材料、場合により1つ以上の賦形剤と組み合わせた1つ又はそれ以上の医薬物質は、インプラントのペイロードと呼ばれる。
本開示の別の態様は、医薬物質又は薬物をそれを必要とする患者にデリバリーするための方法であり、本明細書に開示されるとおりの1つ以上のインプラントを患者に挿入することを含み、ここで、前記医薬物質又は薬物は前記1つ以上のインプラントから患者へ放出される。本開示の好ましい方法において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは皮下移植によって投与される。様々な実施形態において、インプラントは、上腕、肩甲骨領域、背部、脚部及び腹部からなる群より選ばれる部位に皮下移植される。移植前に、患者は、例えば、イソフルラン又は当該技術分野で知られている他の麻酔薬で軽く麻酔され、及び/又は、移植部位に局所、経皮又は皮下麻酔薬が適用されることができる。皮膚に小さな切開を入れ、トロカールを皮下に挿入してから、1つのインプラントを装着する。スタイレットを挿入してインプラントを所定の位置に保持し、トロカールを慎重に取り外して、インプラントを皮下空間に残す。各部位は縫合して閉じ、後で調べることができる。皮膚刺激、炎症、感染症又は他の部位特異的な副作用などの合併症を監視し、必要に応じて抗生物質などで治療することができる。
Claims (28)
- 生体適合性マトリックス材料とポロゲンとの混合物を押出して、マトリックス材料-ポロゲン押出物を形成すること、及び、
前記押出物から前記ポロゲンを除去して、装填可能な多孔質構造を形成すること
を含む、装填可能な多孔質構造を製造する方法。 - 前記マトリックス材料はポリマーである、請求項1記載の方法。
- 前記ポリマーは非生分解性ポリマーである、請求項2記載の方法。
- 前記マトリックス材料は、アクリル、アガロース、アルギネート、セルロースエーテル、コラーゲン、ポリ(エチレングリコール)及びポリブチレンテレフタレートセグメントを含むコポリマー(PEG/PBT)(PolyActive(商標))、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(エチレングリコール)とのそれらのコポリマー、それらの誘導体及び混合物、デキストラン、デキストロース、エラスチン、エポキシド、エチレン酢酸ビニル(EVAコポリマー)、フルオロポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マレイン酸無水物コポリマー、メチルセルロース及びエチルセルロース、非水溶性酢酸セルロース、非水溶性キトサン、非水溶性ヒドロキシエチルセルロース、非水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、ペプチド、PLLA-ポリ-グリコール酸(PGA)コポリマー(ポリ(L-乳酸)-コ-グリコール酸又はPLGAとしても知られている)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(2−エトキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルアクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルギン酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸ベンジル)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)(PLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLA/PCL)及びポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGA/PCL)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(エーテルウレタン尿素)、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレン-コ-ビニルアルコール)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(グルタミン酸-コ-エチルグルタメート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(ロイシン)、ポリ(ロイシン-コ-ヒドロキシエチルグルタミン)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(リジン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ピロール)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(テトラメチレングリコール)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(尿素)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ウレタン-尿素)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアルコール-コ-酢酸ビニル)、高分子量ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ[(97.5%ジメチル-トリメチレンカーボネート)-コ-(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、ポリアミド、ポリカプロラクトン(PCL)ポリ-(ヒドロキシブチレート-コ-ヒドロキシバレレート)コポリマー(PHBV)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン(PDS)、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマー及び混合物、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリヒドロキシブチレート(PHBT)及びポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸、ポリオレフィン、ポリホスファゼンポリマー、プロピレンフマレート、多糖類、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン(PTFEテフロン(登録商標))、ポリウレタン、シリコーン、チロシン由来ポリアリーレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホネート、ウレタン、ポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリイミド、ポリ(イミノカーボネート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ-D,L-乳酸(DL-PLA)、ポリジオキサノン、ポリ(グリコール酸) 、ポリ-L-乳酸(L-PLA)、ポリ-L-乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリホスホエステル、ポリ(トリメチレンカーボネート)、セルロースエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオリド、シリコーン、ABS樹脂、アクリルポリマー及びコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アルキド樹脂、カルボキシメチルセルロース、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、セロファン、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、エチレン-メチルメタクリレートコポリマー、エポキシ樹脂、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ(グリセリルセバケート)、ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-バレレート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ナイロン66、ポリカプロラクタム、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリイソブチレン及びエチレン-αオレフィンコポリマー、ポリオキシメチレン、ポリホスホエステルウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、Solef(商標)又はKynar(商標)の商品名でのフッ化ビニリデン系ホモポリマー又はコポリマー、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリ(ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロピレン)(PVDF-コ-HFP)、ポリ塩化ビニリデン、レーヨン、レーヨン-トリアセテート、シリコーン、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルコポリマー、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(無水物)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(チロシン由来カーボネート)、ポリ(チロシン由来イミノカーボネート)、ポリ(チロシン由来アリーレート)、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)(EVA)、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン及び前述の任意の2つ以上の任意の組み合わせ又は混合物からなる群より選ばれる材料を含む、請求項1記載の方法。
- 前記マトリックス材料はエチレン酢酸ビニル(EVA)である、請求項1記載の方法。
- 前記ポロゲンは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、脂肪酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸、生体適合性塩、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、固体有機酸、クエン酸、可溶性ポリマー及び低分子量ポリビニルピロリドン(低MW PVP)からなる群より選ばれる材料を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記ポロゲンはエチルセルロース又はメチルセルロースを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記押出物から前記ポロゲンを除去することは、前記ポロゲンを除去する流体で前記押出物を処理することを含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記押出物を前記流体で処理することは、前記押出物を前記流体で洗浄すること、又は前記押出物を前記流体中に浸漬することを含む、請求項8記載の方法。
- 前記流体は、水、塩類溶液、水性緩衝液、アルコール、エタノール、イソプロパノール又は超臨界二酸化炭素を含む、請求項8又は請求項9記載の方法。
- 前記流体にアクセス可能なポロゲンの少なくとも約50%は前記押出物から除去される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記ポロゲンは医薬活性物質又は薬物ではない、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の方法によって製造される、装填可能な多孔質構造。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の方法により、装填可能な多孔質構造を形成すること、
前記装填可能な多孔質構造の細孔にペイロード溶液を装填すること、ここで、前記ペイロード溶液は、溶媒、医薬物質及び任意成分の賦形剤を含む、及び、
前記装填可能な多孔質構造から前記溶媒を除去して、装填された多孔質構造を形成すること、
を含む、装填された多孔質構造を製造する方法。 - 前記装填された多孔質構造が所定量の医薬物質及び任意成分の賦形剤を含むまで、装填及び除去の工程を繰り返すことをさらに含む、請求項14記載の方法。
- 前記医薬物質は、タンパク質及び核酸からなる群より選ばれる物質を含む、請求項14又は請求項15記載の方法。
- 任意成分の賦形剤は、糖アルコール、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、生分解性ポリマー又はポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)を含む、請求項14〜16のいずれか1項記載の方法。
- 請求項14〜17の方法のいずれか1項記載の方法によって製造される、装填された多孔質構造。
- 生体適合性マトリックス材料とポロゲンとの混合物を押出して、マトリックス材料-ポロゲン押出物を形成すること、及び、
前記押出物から前記ポロゲンを除去して、装填可能な多孔質構造を形成すること
を含む方法によって調製される、装填可能な多孔質構造。 - 請求項19記載の装填可能な多孔質構造、及び、
前記装填可能な多孔質構造の細孔中に装填された医薬物質、
を含む、装填された多孔質構造。 - 前記装填可能な多孔質構造の細孔中に装填する前に、前記医薬物質は前記賦形剤と組み合わされる、請求項20記載の装填された多孔質構造。
- 前記マトリックス材料はポリマーである、請求項19記載の装填可能な多孔質構造。
- 前記マトリックス材料はポリマーである、請求項20又は請求項21記載の装填された多孔質構造。
- 前記ポリマーは非生分解性ポリマーである、請求項22記載の装填可能な多孔質構造又は請求項23記載の装填された多孔質構造。
- 前記マトリックス材料は、アクリル、アガロース、アルギネート、セルロースエーテル、コラーゲン、ポリ(エチレングリコール)及びポリブチレンテレフタレートセグメントを含むコポリマー(PEG/PBT)(PolyActive(商標))、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(エチレングリコール)とのそれらのコポリマー、それらの誘導体及び混合物、デキストラン、デキストロース、エラスチン、エポキシド、エチレン酢酸ビニル(EVAコポリマー)、フルオロポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マレイン酸無水物コポリマー、メチルセルロース及びエチルセルロース、非水溶性酢酸セルロース、非水溶性キトサン、非水溶性ヒドロキシエチルセルロース、非水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、ペプチド、PLLA-ポリ-グリコール酸(PGA)コポリマー(ポリ(L-乳酸)-コ-グリコール酸又はPLGAとしても知られている)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(2−エトキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルアクリレート)、ポリ(2−メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルギン酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸ベンジル)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)(PLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)(PLA/PCL)及びポリ(グリコリド-コ-カプロラクトン)(PGA/PCL)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(エーテルウレタン尿素)、ポリ(グルタミン酸エチル-コ-グルタミン酸)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレン-コ-ビニルアルコール)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(グルタミン酸-コ-エチルグルタメート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(ロイシン)、ポリ(ロイシン-コ-ヒドロキシエチルグルタミン)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(リジン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ピロール)、ポリ(tert-ブチルオキシ-カルボニルメチルグルタメート)、ポリ(テトラメチレングリコール)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(尿素)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ウレタン-尿素)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアルコール-コ-酢酸ビニル)、高分子量ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ[(97.5%ジメチル-トリメチレンカーボネート)-コ-(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、ポリアミド、ポリカプロラクトン(PCL)ポリ-(ヒドロキシブチレート-コ-ヒドロキシバレレート)コポリマー(PHBV)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプロラクトン-コ-ブチルアクリレート、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン(PDS)、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマー及び混合物、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリヒドロキシブチレート(PHBT)及びポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸、ポリオレフィン、ポリホスファゼンポリマー、プロピレンフマレート、多糖類、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン(PTFEテフロン(登録商標))、ポリウレタン、シリコーン、チロシン由来ポリアリーレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホネート、ウレタン、ポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリイミド、ポリ(イミノカーボネート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ-D,L-乳酸(DL-PLA)、ポリジオキサノン、ポリ(グリコール酸) 、ポリ-L-乳酸(L-PLA)、ポリ-L-乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリホスホエステル、ポリ(トリメチレンカーボネート)、セルロースエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオリド、シリコーン、ABS樹脂、アクリルポリマー及びコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アルキド樹脂、カルボキシメチルセルロース、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、セロファン、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、エチレン-メチルメタクリレートコポリマー、エポキシ樹脂、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ(グリセリルセバケート)、ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-バレレート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ナイロン66、ポリカプロラクタム、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリイソブチレン及びエチレン-αオレフィンコポリマー、ポリオキシメチレン、ポリホスホエステルウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、Solef(商標)又はKynar(商標)の商品名でのフッ化ビニリデン系ホモポリマー又はコポリマー、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリ(ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロピレン)(PVDF-コ-HFP)、ポリ塩化ビニリデン、レーヨン、レーヨン-トリアセテート、シリコーン、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルコポリマー、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(乳酸)とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(無水物)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド)、ポリ(L-乳酸)、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサアミド)、ポリ(オキサエステル)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(チロシン由来カーボネート)、ポリ(チロシン由来イミノカーボネート)、ポリ(チロシン由来アリーレート)、これらのポリマーとポリ(エチレングリコール)(PEG)とのコポリマー、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)(EVA)、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン及び前述の任意の2つ以上の任意の組み合わせ又は混合物からなる群より選ばれる、請求項22記載の装填可能な多孔質構造又は請求項23記載の装填された多孔質構造。
- 前記マトリックス材料はエチレン酢酸ビニル(EVA)である、請求項22記載の装填可能な多孔質構造。
- 前記ポロゲンは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、脂肪酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸、生体適合性塩、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、固体有機酸、クエン酸、可溶性ポリマー及び低分子量ポリビニルピロリドン(低MW PVP)からなる群より選ばれる材料を含む、請求項19、22又は24〜26のいずれか1項記載の装填可能な多孔質構造。
- 前記ポロゲンは医薬活性物質又は薬物ではない、請求項19、22又は24〜26のいずれか1項記載の装填可能な多孔質構造。
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