CN112601519A - 用作植入物的可负载多孔结构 - Google Patents

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Abstract

本文公开了可负载多孔结构，其是具有预成型孔的结构。可将可负载多孔结构装载药物和任选的赋形剂。然后，可以将负载的多孔结构用作植入物，以植入患者体内，用于长时间释放药用物质。还公开制备和使用所述结构和植入物的方法。

Description

用作植入物的可负载多孔结构
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月25日提交的美国临时专利申请No.62/689,733的优先权权益。通过引用将该申请的全部内容并入本文。
技术领域
本文提供具有预先形成的孔的结构，其可负载药物物质，并植入患者体内，以长时间释放药用物质，以及制造和使用所述结构的方法。
发明背景
许多患者需要长期规律地给予药物或药用物质。通过口服或者需要频繁施用的其它途径长期施用药物可能引起多种问题。对延长的给药方案的依从性可能常常是不方便的或困难的。例如，认知功能受损(由于阿尔茨海默病或其它病患导致的)的患者可能无法可靠地自己施用药物，需要护理人员，以确保正确摄入药物。此外，对于具有特定适应证的患者，肠内药物递送有时难以耐受或者被禁止。频繁或定期施用(例如通过每日口服和舌下递送)可能导致药物在初次施用后迅速达到血药浓度峰值，然后在下次施用前急剧下降。静脉药物输送需要训练有素的人员进行给药，并且对于长时间的门诊治疗是不适用的。
用于药物递送的植入物可以克服药物口服、舌下或静脉内施用的多种问题。这些可植入装置可以产生长期、持续的药物递送，确保不依赖于患者的依从性，维持稳定的血药水平，并且减少意外使用、滥用或转移出售的可能性。通过植入含有包封在聚合物基质中的化合物的装置，可以在延长的持续时间内在体内连续释放化合物。用于连续药物释放的可植入聚合物装置的实例描述于例如美国专利号4,883,666；5,114,719；和5,601,835。Patel等人的美国专利号7,736,665、美国专利申请公开号2004/0033250、2007/0275031和2008/0026031以及Kleppner等人2006J.Pharm.Pharmacol.58:295-302描述了一种可植入装置，其包含与乙烯-乙酸乙烯酯(EVA共聚物)共混的丁丙诺啡。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031668描述了一种用于持续释放纳美芬的可植入聚合物装置。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031667描述了一种用于缓释多巴胺激动剂的可植入聚合物装置。另外的药物递送装置包括涂有包含药物的组合物的支架。Harish的美国专利号6,506,437、Claude的美国专利号7,364,748和Hossainy的美国专利号7,384,660中描述了多种装置和包衣。美国专利号3,625,214描述了一种用于延长药物递送的药物递送装置，其以螺旋形或“果冻卷”方式制造。美国专利号3,926,188描述了一种三层层压药物分配器，其包含分散在聚合物基质中的低水溶性结晶药物的核心层，该层插入在由药物释放速率控制聚合物制成的外层之间。美国专利号5,683,719描述了一种控释组合物，其包含活性材料和赋形剂的挤出核心，该核心用水不溶性包衣涂覆。
本公开书描述适用于多种应用的可负载植入物。
发明简述
文中公开了制备可负载多孔结构的方法，该方法包括挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；并从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载的多孔结构。基质材料可包含聚合物，例如不可生物降解的聚合物。基质材料可选自聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)[poly(etherurethane urea)]、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)[poly(oxaamides)]、聚(氧杂酯)[poly(oxaesters)]、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽(polydepsipeptides)、聚二
Figure BDA0002948475060000031
烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(PTFETeflon(R))、聚氨酯(polyurethanes)、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure BDA0002948475060000032
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢(cellophane)、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二
Figure BDA0002948475060000033
烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoester urethane)、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为Solef(TM)或Kynar(TM))、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)、聚偏氯乙烯、人造纤维(rayon)、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。基质材料可以是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
致孔剂可以包含选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固态有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(lowMW PVP)。致孔剂可包含乙基纤维素和甲基纤维素。
除去挤出物中的致孔剂可包括用流体处理挤出物，以除去致孔剂，例如通过用流体洗涤挤出物或者将挤出物浸于流体中。流体可包括水、盐水、含水缓冲液、醇、乙醇、异丙醇或超临界二氧化碳。在一些实施方案中，至少将大约50％流体可接近的致孔剂从挤出物中除去。在一些实施方案中，致孔剂不是药物活性物质或药物。
本公开还提供通过文中公开的任何方法例如上述方法制成的可负载多孔结构。
本公开还提供一种制备负载的多孔结构的方法，其包含通过本文公开的任何方法例如上述方法形成可负载的多孔结构；将有效负载溶液装载到可负载多孔结构的孔中，其中有效负载溶液包含溶剂、药用物质以及任选的赋形剂；并从可负载多孔结构中除去溶剂，以形成负载的多孔结构。可以重复装载和去除的步骤，直到负载的多孔结构包含预定量的药用物质和任选的赋形剂。药用物质可包括选自蛋白质和核酸的物质。任选的赋形剂可包括糖醇、甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、可生物降解的聚合物或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
本公开还提供通过文中公开的任何方法例如上述方法制成的负载的多孔结构。
本公开书还提供可负载多孔结构，其中通过下述方法制备所述结构，所述方法包括挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；并从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载多孔结构。可将药用物质装载到可负载多孔结构的孔中，以形成负载的多孔结构。在加载到可负载多孔结构的孔中之前，可任选地将药用物质与赋形剂混合。
可负载多孔结构或负载的多孔结构的基质材料可以是聚合物。可负载多孔结构或负载的多孔结构的基质材料可以是不可生物降解的聚合物。基质材料可包含选自下述的材料：聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)[poly(etherurethaneurea)]、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)[poly(oxaamides)]、聚(氧杂酯)[poly(oxaesters)]、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽(polydepsipeptides)、聚二
Figure BDA0002948475060000061
烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(PTFE Teflon(R))、聚氨酯(polyurethanes)、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure BDA0002948475060000062
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢(cellophane)、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二
Figure BDA0002948475060000063
烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoesterurethane)、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为Solef(TM)或Kynar(TM))、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)、聚偏氯乙烯、人造纤维(rayon)、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。基质材料可以是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
用于可负载多孔结构的致孔剂可以包含选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固态有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(low MW PVP)。在一些实施方案中，致孔剂不是药学活性物质或药物。
附图简述
图1显示概述植入物制备方法的流程图。
图2显示包含含有致孔物质的基质的结构。
图3显示除去大部分致孔物质后的图2的结构。
发明详述
定义和一般描述
“药物”和“药用物质”是等同的术语并且可互换使用，并且涵盖用于有此需要的患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养用途的任何物质。“药物”和“药用物质”包括但不限于诊断剂、治疗剂、激素、营养素、维生素和矿物质。
致孔剂、致孔物质或致孔材料是等价的术语，其指包埋或混合到第二材料中的第一材料，其可以从第二材料中除去(例如通过溶出、扩散或降解)。致孔剂的去除导致在第二材料中产生孔。
当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示当与生物体(例如人)接触时，该材料或系统不会引起不良反应，或仅引起最小的、可耐受的不良反应。
“患者”、“个体(individual)”或“受试者(subject)”是指哺乳动物，优选人，农业动物，例如牛、猪、山羊或绵羊，或驯养动物，例如狗或猫。在优选的实施方案中，患者、个体(individual)或受试者(subject)是人。
将使用本文公开的植入物和方法“治疗”疾病或障碍定义为将本文公开的植入物的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或病症的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度。将使用本文公开的植入物和方法对疾病或障碍的“抑制”定义为将本文公开的植入物的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。治疗和抑制之间的区别在于治疗发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现后，而抑制发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现之前。抑制可以是部分的、基本上是完全的或完全的。由于某些疾病或障碍是遗传性的，因此可以使用遗传筛查来鉴定处于疾病或障碍风险中的患者。然后，本发明的植入物和方法可以用于处于发生疾病或障碍的临床症状风险中的无症状患者，以抑制任何不良症状的出现。
将本文公开的植入物的“治疗用途”定义为使用本文公开植入物的一种或多种治疗如上定义的疾病或障碍。药物、药用物质或治疗剂的“治疗有效量”是药物、药用物质或活性剂的量，当施用于患者时，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。在可植入装置的上下文中，治疗有效量描述从植入物释放的量，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。可将一个或多个植入物用于递送治疗有效量。
将本文公开的植入物的“预防用途”定义为使用本文公开植入物的一种或多种来抑制如上定义的疾病或障碍。药物、药用物质或治疗剂的“预防有效量”是药物、药用物质或活性剂的量，当施用于患者时，其足以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。在可植入装置的上下文中，预防有效量描述从植入物释放的量，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。可将一个或多个植入物用于递送预防有效量。
如本文所用，“血液水平”是指受试者血液中的药物、药用物质、治疗剂、激素、代谢物或其它物质的浓度。根据待测物质的标准临床实验室实践，可以在全血、血清或血浆中测量血液水平。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非另有说明或上下文另有明确说明。
根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的定义，微孔材料具有至多2nm的孔径。中孔材料具有2nm～50nm的孔径。大孔材料具有大于50nm的孔径。
当使用术语“约”或术语“大约”在本文中表达数值时，应理解，包括指定的值以及合理地接近于指定值的值。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开，以及接近50℃的值。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。如果指示范围，例如“大约50℃至60℃”或“约50℃至60℃”，则应理解包含端点指定的值，并且对于每个端点或两个端点包括接近每个端点或两个端点的值；也就是说，“大约50℃至60℃”(或“约50℃至60℃”)相当于描述“50℃至60℃”和“大约50℃至大约60℃”(或“约50℃至60℃”)。
关于本说明书中公开的数值范围，任何公开的组分或参数的上限可以与任何公开的该组分或参数的下限组合，以提供范围(条件是上限大于与其组合的下限)。本文明确考虑了所公开的上限和下限的这些组合中的每一种。例如，如果将特定组分或参数的量的范围指定为10％至30％、10％至12％和15％至20％，则还考虑10％至20％和15％至30％的范围。而15％下限和12％上限的组合是不可能的，因此没有考虑。
除非另有说明，否则将组合物中成分的百分比表示为重量百分比或重量/重量百分比。应理解，提及组合物中相对重量百分比时假定组合物中所有组分的总重量百分比加起来为100。进一步应理解，一种或多种组分的相对重量百分比可以向上或向下调节，使得组合物中组分的重量百分比合并至总计为100，前提是任何特定组分的重量百分比不超出为该组分指定的范围的限度。
将化合物的分配系数P定义为在有机溶剂和水的两相混合物(其中有机溶剂和水不可混溶)中有机溶剂中化合物的浓度与水中化合物的浓度之比。经常使用以10为底的对数分配系数(logP)。分配系数通常在辛醇/水系统中测量，并将所述系统中的分配系数定义为：
Poct＝[辛醇中的浓度]÷[水中的浓度]。
对于可以电离的化合物，将化合物的分布系数D定义为在有机溶剂和水的两相混合物(其中有机溶剂和水不可混溶)中，有机溶剂中所有化合物种类(离子化的和未离子化的)的浓度与水中所有化合物种类(离子化的和未离子化的)的浓度之比。也可以使用LogD。D将根据测量D的pH值而变化；优选地，D是在生理pH 7.4下测量的。可以利用辛醇作为有机溶剂测量分布系数。当在生理pH下测量D时，pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)可用作水性溶剂。(PBS包含大约137mM NaCl、大约2.7mM KCl、大约10mM Na2HPO4和大约1.8mMKH2PO4)。
本文描述的一些实施方案关于它们的多种要素被描述为“包含”或“包括”。在替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”或“主要由...组成”来描述。在进一步的替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”或“由......构成”来描述。因此，例如，如果本文公开的组合物或方法包含A和B，则“基本上由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案和“由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案也被认为已在本文中公开。同样，关于它们的多种要素，以“基本上由......组成”或“由......组成”描述的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的多种要素描述为“基本上由......组成”的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“由......组成”，并且关于它们的多种要素描述为“由......组成”的实施方案也可以描述为适用于那些要素的“基本上由......组成”。
当植入物、装置、组合物或系统被描述为“基本上由所列要素组成”时，植入物、装置、组合物或系统包含明确列出的要素，并且可以包含不会对所治疗的病症(对于用于治疗病症的组合物)或者植入物、装置或系统的性质产生实质性影响的其它要素。然而，除了明确列出的那些要素(对于治疗系统的组合物)之外，植入物、装置、组合物或系统不包含对待治疗的病症有实质影响的任何其它要素或者不包含对植入物、装置或系统的性质有实质影响的任何其它要素；或者，如果该植入物、装置、组合物或系统确实含有除列出的那些之外的可能对所治疗的病症或系统的性质产生实质性影响的额外要素，则植入物、装置、组合物或系统不含有足够实质上影响组合物治疗的病症或者植入物、装置或系统的性质的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由列出的步骤组成”时，该方法包括列出的步骤，并且可以包含其它步骤，这些其它步骤不会对该方法所治疗的病症或由该方法生产或使用的植入物、装置或系统的性质产生实质性影响，但该方法不包括明确列出的那些步骤之外的任何其它步骤，所述其它步骤实质上影响该方法所治疗的病症或所生产或使用的植入物、装置或系统。
本公开提供了数种实施方案。可以预期，任何实施方案的任何特征可以与任何其它实施方案的任何特征组合(如果可能)。以这种方式，所公开特征的混合配置在本公开书的范围内。
用作植入物的可负载多孔结构和负载的多孔结构的通用原理
文中公开了用于长期持续药物递送的植入物。植入物包含基质，一种或多种药物物质，以及任选的一种或多种赋形剂。通过将用于基质的材料与至少一种成孔剂混合，然后去除成孔剂，在基质中留下孔，以形成可负载的多孔结构，从而形成植入物。可将热熔挤出用于将基质材料和致孔剂结合。除去致孔剂后，然后可将可负载的多孔结构的孔装载一种或多种药用物质，以及任选的一种或多种赋形剂，以制备用作植入物的装载的多孔结构。当使用热熔挤出时，药用物质和任选的赋形剂的负载将发生在挤出步骤之后，因此本文所述的植入物非常适合与在用于挤出的高温下不稳定的药物物质和赋形剂一起使用。
应当理解，必须在基质中产生足够的孔，以形成相互连接的孔和通道。聚合物本身的简单挤出或聚合物本身的简单溶剂浇铸，将产生没有孔的固体聚合物结构。然而，包含可以从挤出聚合物或浇铸聚合物中除去的材料，可以在挤出物中形成孔网络，从而形成多孔结构。还应理解，至少基质中的一些孔必须向基质的表面开放，以便提取致孔剂；以便将一种或多种药用物质，以及任选的一种或多种赋形剂加载到孔中；以及以便将负载的多孔结构植入患者体内后，释放一种或多种药用物质，以及任选的一种或多种赋形剂。
图1显示描述文中所述的植入物制备方法的流程图。在步骤105中将基质材料102和致孔剂104混合在一起，以形成基质材料-致孔剂混合物110。然后，在步骤115中通过热熔挤出将基质材料-致孔剂混合物110挤出，以形成由基质材料和致孔剂组合的挤出物120。然后，在步骤125中，将挤出物120用致孔剂去除流体处理，以提供可负载的多孔结构130，其具有已将致孔剂除去的多孔基质材料。如果在步骤125中，没有从挤出物中除去足够的致孔剂，则可以重复步骤125，直到已经除去了足够的致孔剂。在步骤135中，将包括一种或多种药用物质以及任选的一种或多种赋形剂的有效负载装载到可负载的多孔结构130中，以提供负载的多孔结构140。如果在步骤135中没有装载足够的有效负载，则可以重复步骤135，直到加载足够的有效负载。然后在步骤145中进行进一步的制备，例如洗涤、干燥、包装和消毒，以提供植入物150。
图2显示含有致孔物质的挤出结构220(相应于图1中的120)的实例。挤出结构的区域202和204包含致孔剂(阴影线所示)，而结构的黑色(未标记)部分包含基质。请注意，在图的右侧，有一个小的(未标记的)含致孔剂的区域，该区域没有通向结构220表面的通道。
图3的结构330(相应于图1中的130)显示进行除去致孔物质处理后例如通过浸于除去致孔物质的流体(例如溶解致孔物质的溶剂)中，图2的挤出结构220。现在，区域302和304是由致孔剂的提取产生的空孔。由于图右侧的未标记区域没有连接到结构表面的通路，因此用于去除致孔剂的流体无法接触该区域，因此其仍充满致孔剂(阴影线)。流体可以接触图2的区域202和204中的致孔物质，以将其除去，并将所述材料称为流体可接近致孔剂。在图2的结构220右侧的未标记区域中的诸如致孔物质的材料保留在图3中结构330的右侧的未标记区域，将其称为流体不可接近的致孔剂。
通过将适量的基质材料和致孔剂混合，将其挤出，以形成基质-致孔剂挤出物，并除去致孔剂，可以形成具有广泛孔隙率的可负载多孔结构。孔在整个结构内以曲折的方式相互连接；换言之，孔通过反复弯曲、扭曲和改变方向而互相连接。图3描述可负载多孔结构中存在的仅一小部分孔；实际上，存在相互连接的通道和孔的广泛网状结构。
如本文所述，可将图1的可负载多孔结构130例如图3的可负载多孔结构330装载一种或多种药用物质以及任选的一种或多种赋形剂，以产生负载的多孔结构。然后，可将负载的多孔结构用作受试者、患者或个体中的植入物，以便将一种或多种药物物质递送至受试者、患者或个体。
多孔结构和植入物的物理参数
在一些实施方案中，文中公开的可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且具有约0.5cm-10cm长度，例如约1cm-约6cm长度，或约1cm-约5cm长度，或约1cm-约4cm长度，或约1cm-3cm长度，或约1.5cm-3.5cm长度，或约2cm-4cm长度，或约2cm-约3cm长度，或约2cm-约5cm长度，或约2cm-约6cm长度，或约3cm-约5cm长度，或约3cm-约6cm长度，或约4cm-约5cm长度，或约4cm-约6cm长度，或约2.6cm长度。在一些实施方案中，可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且长度为约3cm-约5cm，或约3.5cm-约4.5cm，或约4cm。在一些实施方案中，可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且长度为约5cm-约7cm，或约5.5cm-约6.5cm，或约6cm。
在一些实施方案中，可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且直径为约1-约3mm。在一些实施方案中，可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且包含约0.5-约7mm直径，或约2-约5mm直径，或约2-约3mm直径，或约2.4mm直径，或约3mm直径的尺寸。
可将任何所述长度与任何所述直径组合。在一些实施方案中，可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物是棒形或大致棒形的，并且包含如下尺寸：约2.4mm的总直径和约2.6cm总长度。
可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物的化学组成
可以从可植入受试者、患者或个体的任何生物相容的物质，配制本文所述的可负载的多孔结构、负载的多孔结构和植入物。包括在负载的多孔结构或植入物中的用作药用物质、赋形剂和任何其他物质的载体的负载多孔结构或植入物部分称作基质或基质材料。
可将聚合物用作基质材料。一种所述基质是聚合物乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。EVA是单体乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。EVA的组成通常规定为存在的乙酸乙烯酯的重量百分比，其余百分比由乙烯组成。可以使用各种比例的单体，例如按重量计大约10％至大约50％的乙酸乙烯酯，其余为乙烯；大约20％至大约45％的乙酸乙烯酯；大约25％至大约40％的乙酸乙烯酯；大约30％至大约36％的乙酸乙烯酯，或者大约33％的乙酸乙烯酯。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含不透射线的物质。不透射线的物质优选对X-射线辐射是不透射的。不透射线物质有助于以非侵入方式精确定位植入物，例如，在X-射线或CT扫描中。钡盐例如硫酸钡是优选的不透射线物质。可以使用的其它不透射线物质包括但不限于氧化锆、氧化铋、铋盐和钨化合物例如钨酸钙。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含可通过磁共振成像检测或识别的物质，用于在MRI扫描期间定位植入物。可将氧化铁类例如顺磁性氧化铁(Fe3O4)用作MRI扫描中显影植入物的物质。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含不透射线物质和可通过磁共振成像检测的物质。
可将可检测物质掺入植入物的基质中，如果所述掺入基本上不影响植入物的制备或药物释放的药代动力学。或者，可将可检测物质限制在植入物的特定位置，在该位置其不会干扰植入物的制备或药物释放的药代动力学，例如在植入物的芯中或在植入物的一个或两个末端区域。
用于植入物中的药用物质和药物
可将多种药用物质和药物装载于可负载多孔结构中，以制备文中公开的负载的多孔结构和植入物。由于药用物质或药物不会暴露于挤出过程所用的高温下，因此植入物特别适用于递送温度敏感性药物。温度敏感性药物包括但不限于蛋白质和核酸。在适当的温度和其他保持药物稳定性的条件下，可以将必须冷藏的药物(所谓的“冷链药物”)装入可负载的多孔结构中。在植入物留在患者体内的时间，用作含有药用物质的植入物的多孔结构中包含的药物也应是足够稳定的。对于人类患者，植入物将处于37℃的人体温度或与之接近的环境中。
一组温度敏感性药物包括抗体、工程抗体变体和抗体片段。在一些实施方案中，可将单克隆抗体装载到可负载多孔结构中。在一些实施方案中，可将抗原结合片段(Fab)、单链可变片段(scFv)、Fc区、抗原结合Fc区(Fcab)、单结构域抗体(sdAb)、双特异性抗体(bsAb或Bi Ab)和多特异性抗体(msAb，例如三特异性TriMab)加载到可负载的多孔结构中。
以下列表中描述应冷藏的药物示例，其中标记商标的商标名称后是括号中的通用名称和简短说明：
Figure BDA0002948475060000141
(阿巴西普)，连接至人免疫球蛋白G1的修饰的Fc(铰链、CH2和CH3域)部分的人细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4的胞外域的融合蛋白；
Figure BDA0002948475060000142
(阿达木单抗)，重组人IgG1单克隆抗体；
Figure BDA0002948475060000151
(阿纳白滞素)，人白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式；
Figure BDA0002948475060000152
(依那西普)，由与人IgG1Fc部分相连的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成的二聚体融合蛋白；
Figure BDA0002948475060000153
(英夫利昔单抗-dyyb)，人肿瘤坏死因子-α(TNFα)特异性的嵌合IgG1κ单克隆抗体(由人恒定区和鼠可变区组成)；
Figure BDA0002948475060000154
(英夫利昔单抗)，通过重组DNA技术在鼠类杂交瘤细胞中产生的嵌合人-鼠IgG1单克隆抗体；
Figure BDA0002948475060000155
(gollmumab)，一种对人肿瘤坏死因子α(TNFα)特异性的人IgG 1k单克隆抗体，其显示多种糖型；
Figure BDA0002948475060000156
(英夫利昔单抗)，对人肿瘤坏死因子-α(TNFα)特异性的嵌合IgG1κ单克隆抗体(由人恒定区和鼠可变区组成)；
Figure BDA0002948475060000157
(vedolizumab)整合素受体拮抗剂，是在中国仓鼠卵巢细胞中产生的与人α4β7整合素结合的人源化IgG1单克隆抗体；
Figure BDA0002948475060000158
(ustekinumab)，抗IL-12和IL-23细胞因子p40亚基的人IgG1κ单克隆抗体；
Figure BDA0002948475060000159
(阿伦珠单抗)，靶向细胞表面糖蛋白CD52的重组人源化IgG1κ单克隆抗体；
Figure BDA00029484750600001510
(那他珠单抗)，鼠骨髓瘤细胞中产生的重组人源化IgG4κ单克隆抗体。那他珠单抗包含人构架区，以及与α4-整联蛋白结合的鼠抗体的互补决定区；
Figure BDA00029484750600001511
(赖脯胰岛素注射液)，用于降低血糖的速效人胰岛素类似物；与人胰岛素的区别在于B28位置的氨基酸脯氨酸被赖氨酸替换，且B29位置的赖氨酸被脯氨酸替换。化学上，其是Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素类似物；INSUMAN
Figure BDA00029484750600001512
(注射用胰岛素)，胰岛素混悬剂；
Figure BDA00029484750600001513
(甘精胰岛素注射液)，重组人胰岛素类似物，其是一种长效、肠胃外降血糖物质；与人胰岛素的不同之处在于将A21位的氨基酸天冬酰胺替换为甘氨酸，并将两个精氨酸添加至B-链的C端；
Figure BDA00029484750600001514
(生长激素)，重组DNA来源的多肽激素；该产品的氨基酸序列与人脑垂体生长激素的序列相同；
Figure BDA00029484750600001515
(生长激素)，冻干粉末，其含有生长激素，该生长激素是重组DNA来源的多肽激素；该产品的氨基酸序列与人脑垂体生长激素(生长激素)的氨基酸序列相同；和
Figure BDA00029484750600001516
(生长激素)，重组DNA来源的多肽激素。
植入物可以包含单一药物或药用物质，并且任选地包含一种或多种赋形剂。植入物可以包含两种药物或两种药用物质，并任选地包含一种或多种赋形剂。植入物可以包含多种药物或多种药用物质，并任选地包含一种或多种赋形剂。
用于植入物的赋形剂
可任选地将赋形剂与药用物质一起用于植入物。也可以使用本文列举的任何两种或更多种赋形剂的混合物。
可以在植入物中用作赋形剂的糖醇包括但不限于甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇。可用的糖醇子集包含六碳化合物甘露醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇和山梨糖醇。在一个实施方案中，将甘露醇用作赋形剂。
可用作植入物中的赋形剂的聚合物包括但不限于聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、可蚀解或可生物蚀解形式的聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure BDA0002948475060000161
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)，及其衍生物和混合物。
可用作植入物中的赋形剂的其他聚合物包括但不限于纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮及其衍生物和组合。
赋形剂：药物的重量比范围为5:1～1:10，例如1:1～1:6(例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或者1:6)或者1:3～1:6。在一实施方案中，赋形剂：药物的比率是1:4。
用于植入物中的示例性聚合物
用于植入物中的优选聚合物是乙烯乙酸乙烯酯(EVA；聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯))。然而，可将其它生物相容的聚合物用于文中公开的植入物中。如本文所用，“聚合物”或“聚合物材料”是指包含重复单体单元或共聚单体单元的大分子。聚合物可以是生物可蚀解的或不可生物蚀解的。聚合物可以是均聚物、共聚物、三聚物，或可以含有多于三种单体。聚合物优选是生物相容的。
可用于制备植入物的示例性聚合物包括但不限于：聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、和组合、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)[poly(etherurethane urea)]、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)[poly(oxaamides)]、聚(氧杂酯)[poly(oxaesters)]、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽(polydepsipeptides)、聚二
Figure BDA0002948475060000171
烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物例如聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖例如透明质酸、聚四氟乙烯(PTFE Teflon(R))、聚氨酯(polyurethanes)、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、及其组合、衍生物和混合物。
可用于制备植入物的示例性可蚀解或可生物蚀解的聚合物包括但不限于如下的可蚀解或可生物蚀解形式：聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure BDA0002948475060000181
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)，及其衍生物和混合物。
植入物也可以由选自下列的材料形成：纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮及其衍生物和组合。
用于文中公开的植入物的其它代表性实例包括但不限于ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂和羧甲基纤维素、以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺例如尼龙66和聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二
Figure BDA0002948475060000182
烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物例如聚苯乙烯、聚乙烯酯例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚例如聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯例如基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为Solef(TM)或Kynar(TM))，例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物例如聚氯乙烯、这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物，或其组合。
在一些实施方案中、聚合物可以是聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物，或其组合。
可用于文中公开的植入物的不可生物蚀解的聚合物的实例包括但不限于聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇和聚氨酯，例如基于聚碳酸酯的聚氨酯。
如前所述，用于植入物的优选聚合物是乙基乙烯基乙酸酯(EVA)。
植入物可以包含单一类型的聚合物或两种或更多种聚合物的混合物。两种聚合物的混合物可以调节药物的释放速率。期望有效治疗量的药物从文中公开的植入物中释放，持续合理的时间期限。Yang等人的美国专利号6,258,121公开了通过共混具有不同释放速率的两种聚合物并且将它们掺入单层中来改变释放速率的方法；这种技术还可以帮助减少植入后药物的突释。
示例性致孔剂
可以使用的致孔剂的实例包括但不限于烷基纤维素和羟基烷基纤维素，例如乙基纤维素、甲基纤维素和羟甲基纤维素；脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和亚油酸；生物相容的盐，例如氯化钠、氯化钙或磷酸钠；固体有机酸例如柠檬酸；和可溶性聚合物，例如低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。致孔剂颗粒优选以紧密的尺寸分布使用，以能够控制孔的尺寸。所用致孔剂的平均直径可以为约1微米至约300微米。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径是植入物直径的大约5％。
致孔剂(也称作致孔材料或致孔物质)的作用是在可负载多孔结构、负载的多孔结构和植入物的基质材料中产生孔，并且在优选的实施方案中，致孔剂不是药用活性物质或药物。在备选的优选实施方案中，致孔剂不是用于植入物预期治疗的疾病或病症的药用活性物质或药物。因此，例如，当致孔剂是柠檬酸时，不预期将植入物用于治疗柠檬酸可用于治疗的疾病或病症。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，并且至少约90％的颗粒具有约1微米-约50微米的直径。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，其中平均直径为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，并且至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸为约1微米至约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的最长尺寸为约1微米至约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸从颗粒的平均最长尺寸改变10％或以下。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米，其中颗粒的平均尺寸是颗粒的最长尺寸和颗粒的最短尺寸的平均值。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的平均尺寸从颗粒的平均尺寸的平均值改变10％或以下。
致孔剂颗粒例如球形颗粒或近似球形颗粒的平均直径可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变约10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约30微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的直径。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的直径。
对于非球形或不规则形状的颗粒，例如针型颗粒，颗粒的特征在于它们的最长尺寸。致孔剂的平均最长尺寸可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变约10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约30微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的最长尺寸。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微的最长尺寸米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的最长尺寸。
对于非球形或不规则形状的颗粒，例如针型颗粒，还可以根据其最长尺寸和最短尺寸的平均值(“LD和SD的平均值”)表征颗粒。致孔剂的LD和SD的平均值可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变约10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约30微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的LD和SD的平均值。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的LD和SD的平均值。
单一材料可以用作致孔剂。或者，可以使用两种或更多种不同的致孔剂材料。
植入物包衣
可任选地将本文公开的植入物部分或全部用包衣包被，以控制药物释放。可将植入物浸涂包被、喷涂包被、锅包衣或在流化床系统中包衣。当通过挤出方法制备植入物时，可以通过共挤出施用包衣。然而，如果在除去致孔剂并加载药用物质和任选的赋形剂之前施加包衣，则包衣应允许从植入物中除去致孔剂，和随后的药用物质和任选的赋形剂的装载。因此，包衣应不覆盖整个植入物(例如，共挤出包衣可仅以条纹形式施用至植入物的外表面上)，或者包衣应能渗透可以去除致孔剂的流体以及溶解在去除流体中的致孔剂，以便使致孔剂从植入物中除去，以形成多孔结构，并且还应该对药用物质和任选的赋形剂溶液是可渗透的，以便保证多孔结构的负载。
棒状植入物可以具有应用在其整个表面上的包衣，然后切除每个棒端部的一小部分。这导致产生部分包被的棒，其中棒的每个端部的平面让含药物的基质暴露，而将弯曲的圆柱形侧面包被。如果通过共挤出将包衣应用在弯曲的圆柱侧面，则将挤出的棒切成片/块，以形成单独的植入物，将在棒的各端暴露出含药基质。
包衣对于药物可能是不可渗透的，在所述情况下，包衣应仅部分覆盖植入物，以使药物从植入物的未包被部分释放出来，或者包衣应在一段时间后溶解或降解，以使药物从新暴露的含药基质中释放出来。或者，包衣可以或多或少地对药物具有渗透性，允许调控药物的释放。
可负载的多孔结构的生产
在一些实施方案中，可以通过将基质材料(例如聚合物)的颗粒与所需尺寸的致孔剂颗粒混合，然后挤出该混合物，生产用于制备本文公开的植入物的可负载的多孔结构。将共混的混合物加热至适于挤出的温度，例如基质材料的软化点(例如用作基质材料的聚合物的软化点)。此时，任选地并且如果必要，可以将软化的混合物匀化。然后，将混合物挤出，例如通过Microtruder螺杆挤出机，型号RCP-025，Randcastle Extrusion Systems，CedarGrove，NJ；或通过工业中已知的其它挤出装置。对于每种基质材料和致孔剂，可以根据需要控制挤出的直径，以及温度、压力和其它参数。
基质材料和致孔剂挤出的混合物也称作挤出物，可将其以水平方式挤出，并且收集用于进一步加工。可以将挤出物切成期望的长度，例如约1cm-约3cm。
然后，用一种或多种致孔剂去除流体处理挤出物，所述去除流体用于从挤出物中除去致孔剂，形成可负载的多孔结构。用于挤出物的材料应不溶于用于除去致孔剂的流体，以免在除去致孔剂的过程中溶解挤出物结构。用致孔剂去除流体处理挤出物的实例包括但不限于用一种或多种流体洗涤挤出物，或将挤出物浸入一种或多种流体中。当将挤出物浸于一种或多种流体中时，可将一种或多种流体搅拌、摇动或超声处理，以帮助除去致孔剂。用于除去致孔剂的流体通常是液体或超临界流体。可用于处理挤出物，以除去致孔剂的流体的实例包括但不限于水、盐水、水性缓冲液、醇例如乙醇或异丙醇，以及超临界二氧化碳。也可以使用水和醇的混合物，例如乙醇-水混合物。优选的流体是100％乙醇或水-乙醇混合物。
可以在大气压下(大约101,325或大约100,000帕斯卡)或在升高的压力下例如大约2个大气压(大约202,650或大约200,000Pa)至大约50个大气压(大约5,066,250至大约5,000,000Pa)的压力下例如在大约3atm(大约303,997或大约300,000Pa)、大约5atm(大约506,625或大约500,000Pa)、大约10atm(大约1,013,250或大约1,000,000帕斯卡)、大约20atm(大约2,026,500或大约2,000,000Pa)或者大约50atm(大约5,066,250或大约5,000,000Pa)或在所述值得任何两个值之间的范围内，完成用致孔剂去除流体处理挤出物。用致孔剂去除流体处理挤出物可在室温或环境温度下完成或者在升高的温度例如大约30℃至大约200℃、大约50℃至大约200℃、大约100℃至大约200℃、大约30℃至大约150℃、大约50℃至大约150℃或者大约50℃至大约100℃下完成，条件是用于除去致孔剂的流体温度应低于用于挤出物的聚合物的熔点温度，以便不会不利地影响挤出物的结构。
在一些实施方案中，通过用致孔剂去除流体处理挤出物，将至少大约50％、至少大约60％、至少大约70％、至少大约80％、至少大约90％、至少大约95％或者至少大约99％的流体可接近致孔剂从挤出物中除去。在一些实施方案中，通过用致孔剂去除流体处理挤出物，将大约50％至大约99％、大约60％至大约99％、大约70％至大约99％、大约80％至大约99％或大约90％至大约99％的流体可接近致孔剂从挤出物中除去。一些实施方案中，通过用致孔剂去除流体处理挤出物，将基本所有的流体可接近致孔剂从挤出物中除去。如果用致孔剂去除流体对挤出物处理一次而达不到所需的致孔剂去除量，就可以根据需要重复所述处理，直到除去所需量的致孔剂。
洗涤挤出物，以除去致孔剂，然后可干燥，以除去任何剩余的流体。干燥通常在约30℃-约60℃进行约6小时-约24小时，例如在约40℃进行约12小时。
可通过各种技术测量形成的多孔结构中的孔隙率和孔径分布。多孔结构可以在光学显微镜或电子显微镜下检测。可以使用计算机断层扫描(CT扫描)。将已知密度的液体引入结构中并测量多孔结构的重量增加，可以计算出结构中孔的总体积。用于测量孔隙率的非破坏性技术包括但不限于热孔法(thermoporometry)和Cyroporometry(Cryoporosimetry)，例如差示扫描量热法、核磁共振cryoporometry(NMRcryoporosimetry)或中子衍射cryoporometry。Brunauer-Emmett-Teller(BET)分析可用于分析多孔结构的可用表面积。
加载可负载的多孔结构，以形成负载的多孔结构
一旦通过除去致孔剂而形成可负载多孔结构，就可以将药用物质和任选的赋形剂装载到可负载多孔结构中，以形成负载的多孔结构，用作含药用物质的植入物。将待装载的物质(无论是一种药用物质还是一种以上药用物质，并任选地与一种或多种赋形剂组合)称为植入物的有效负载。
可将有效负载溶解于有效负载可溶解的适当溶剂中，以形成有效负载溶液。然后，可将可负载多孔结构用有效负载溶液装载，然后从多孔结构中除去溶剂，将有效负载留在结构的孔中，从而形成待用作植入物的负载的多孔结构。优选的溶剂是水。可以使用有机溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、异丙醇或其任何组合。如果使用有机溶剂，则该溶剂优选是美国食品和药物管理局指南中列出的3类溶剂，网址为www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf(其包括乙醇、丙酮和乙酸乙酯等)；但是，如有必要，可以使用2类溶剂(其包括二氯甲烷和甲醇等)。仅当有效负载不能溶于合适的3类或2类溶剂时，才应使用1类和4类溶剂。应避免会损坏或溶解基质材料的溶剂。也可以使用溶剂的组合例如水/有机溶剂诸如水/乙醇。当适用时，超临界二氧化碳也可用作有效负载的溶剂。
然后，可通过蒸发、冻干或任何其他合适的方法，除去用于装载有效载荷的溶剂。
如果通过将可负载多孔结构用有效负载溶液装载并除去溶剂的单个循环而没有将足够的有效负载装载到可负载多孔结构中，则可以重复将可负载多孔结构用有效负载溶液装载并随后去除溶剂的另外循环，直到已将预定量的有效负载加载到结构中。例如，如果结构中所需的有效负载的预定量是100mg，并且在加载有效负载溶液和除去溶剂的每个循环中，沉积在结构中的有效负载的量是25mg，则应完成四个加载和除去循环。
任选地，可洗涤负载的多孔结构，以从结构表面除去药用物质，以减少突释。可用于洗涤负载的多孔结构的溶剂实例包括但不限于水、盐水、水性缓冲液和醇例如乙醇或异丙醇。还可以使用水和醇的混合物，例如乙醇-水混合物。优选的溶剂是100％乙醇或水-乙醇混合物。然后，可以例如在大约30℃至大约60℃的温度下，将负载的多孔结构干燥大约6小时至大约24小时，例如在大约40℃下干燥大约12小时，以除去洗涤溶剂。
干燥之后可以进行包装和灭菌，以制备植入物。可以将用作植入物的负载多孔结构真空包装在防潮箔袋中、热封和/或真空密封，然后使用γ辐射灭菌，例如约20至30千戈瑞(kilograys)，或约25千戈瑞，或约2.5-约3.5兆拉德(Megarad)，或约2.9-约3.1兆拉德(Mrads)，或约3兆拉德。
植入物的插入和取出
本公开书的另一方面是用于将药用物质或药物递送至需要其的患者的方法，该方法包括将如本文所公开的一个或多个植入物插入患者的步骤，其中药用物质或药物从一个或多个植入物释放入患者体内。在本公开书的优选方法中，将文中公开的植入物通过皮下植入施用。在多种实施方案中，将植入物皮下植入选自上臂、肩胛区域、背、腿和腹的部位。在植入之前，可以轻度麻醉患者，例如用异氟烷或本领域已知的其它麻醉剂，和/或可以在植入部位施用局部、透皮或皮下麻醉剂。可以通过皮肤切开一个小切口，并且皮下插入套管针，然后载入一个植入物。可以插入管心针以将植入物保持在适当位置并且小心地移除套管针，将植入物留在皮下空间中。每个部位都可以缝合封闭并且在以后检查。可以根据需要监测和治疗(例如用抗生素)并发症例如皮肤刺激、炎症、感染或其它部位特异性不良反应。
在多种实施方案中，文中公开的植入物可以在体内保留长达大约一年、大约两年或更长时间。植入物可以在体内保留长达大约3个月、长达大约6个月、长达大约9个月、长达大约12个月、长达大约15个月、长达大约18个月、长达大约21个月、或者长达大约24个月或更长。因此，药物持续释放到体内的时间期限为约1个月至约1年或更长，或约3个月至约1年或更长，例如至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约12个月，至少约15个月，至少约18个月，至少约21个月，或者至少约24个月或更长。在一些实施方案中，植入物可以在体内保留超过1年。可以在治疗期结束时通过切口(例如，3-mm切口)使用镊子从体内移除植入物。
可将本文所公开的植入物配置，以便植入患者体内之后，植入物释放药物长达大约3个月，长达大约6个月、长达大约9个月、长达大约12个月、长达大约15个月、长达大约18个月、长达大约21个月、或者长达大约24个月或更长。可将植入物配置，以便植入患者体内之后，药物在体内的持续释放期是大约1个月至大约1年或更长，或者大约3个月至大约1年或更长，例如至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约12个月，至少约15个月，至少约18个月，至少约21个月，或者至少约24个月或更长。
例如，第二植入物可以用于递送药用物质以抵消从第一植入物释放的药物引起的任何不良反应。
可以将多个植入物插入单个患者中以调节单一药物的递送，或递送几种药物。
植入患者体内之后，文中公开的植入物可以以稳态水平释放药物长达大约3个月，长达大约6个月、长达大约9个月、长达大约12个月、长达大约15个月、长达大约18个月、长达大约21个月、或者长达大约24个月或更长。可将植入物配置，以便植入患者体内之后，药物在体内的稳态释放期是大约1个月至大约1年或更长，或者大约3个月至大约1年或更长，例如至少大约3个月，至少大约6个月，至少大约9个月，至少大约12个月，至少大约15个月，至少大约18个月，至少大约21个月，或者至少大约24个月或更长。在初始阶段之后，例如在植入后大约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天之后，可以达到稳态。
植入患者体内之后，文中公开的植入物可以提供恒定的血浆药物水平或近似恒定的血浆药物水平长达大约3个月，长达大约6个月、长达大约9个月、长达大约12个月、长达大约15个月、长达大约18个月、长达大约21个月、或者长达大约24个月或更长。可将植入物配置，以便植入患者体内之后，植入物提供恒定的药物血浆水平或近似恒定的药物血浆水平大约1个月至大约1年或更长，或者大约3个月至大约1年或更长，例如至少大约3个月，至少大约6个月，至少大约9个月，至少大约12个月，至少大约15个月，至少大约18个月，至少大约21个月，或者至少大约24个月或更长。在初始阶段之后，例如在植入后大约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天之后，可以达到恒定的药物血浆水平或近似恒定的药物血浆水平。
尽管出于清楚理解的目的通过示例和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下实施某些改变和修饰。因此，本说明书不应被解释为限制本发明的范围。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。

Claims (28)

1.制备可负载多孔结构的方法，其包含：
挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；和
从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载多孔结构。
2.权利要求1的方法，其中基质材料是聚合物。
3.权利要求2的方法，其中聚合物是不能生物降解的聚合物。
4.权利要求1的方法，其中基质材料包含选自下述的物质：聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽、聚二
Figure FDA0002948475050000021
烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(PTFE Teflon(R))、聚氨酯、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure FDA0002948475050000022
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二
Figure FDA0002948475050000023
烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为Solef(TM)或Kynar(TM))、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)、聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。
5.权利要求1的方法，其中基质材料是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中致孔剂包括选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固体有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(low MW PVP)。
7.权利要求1-5中任何一项的方法，其中致孔剂包括乙基纤维素或甲基纤维素。
8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中除去挤出物中的致孔剂包括用除去致孔剂的流体处理挤出物。
9.权利要求8的方法，其中用流体处理挤出物包括用流体洗涤挤出物或者将挤出物浸于流体中。
10.权利要求8或权利要求9的方法，其中流体包括水、盐水、含水缓冲液、醇、乙醇、异丙醇或超临界二氧化碳。
11.权利要求1-10中任何一项的方法，其中将至少大约50％流体可接近的致孔剂从挤出物中除去。
12.权利要求1-11中任何一项的方法，其中致孔剂不是药物活性物质或药物。
13.通过权利要求1-12中任何一项的方法制备的可负载多孔结构。
14.制备负载的多孔结构的方法，其包含：
通过权利要求1-12中任何一项的方法形成可负载的多孔结构；
将有效负载溶液装载到可负载多孔结构的孔中，其中有效负载溶液包含溶剂、药用物质以及任选的赋形剂；和
从可负载多孔结构中除去溶剂，以形成负载的多孔结构。
15.权利要求14的方法，其包含重复装载和去除的步骤，直到负载的多孔结构包含预定量的药用物质和任选的赋形剂。
16.权利要求14或权利要求15的方法，其中药用物质包含选自蛋白质和核酸的物质。
17.权利要求14-16中任何一项的方法，其中任选的赋形剂包括糖醇、甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、可生物降解的聚合物或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
18.负载的多孔结构，其是通过权利要求14-17中任何一项的方法制备的。
19.可负载多孔结构，所述结构通过下述方法制备，所述方法包含：
挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；和
从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载多孔结构。
20.负载的多孔结构，其包含：
权利要求19的可负载多孔结构，和
装载到可负载多孔结构的孔中的药用物质。
21.权利要求20的负载的多孔结构，其中在负载到可负载多孔结构的孔中之前，将药用物质与赋形剂混合。
22.权利要求19的可负载多孔结构，其中基质材料是聚合物。
23.权利要求20或权利要求21的负载的多孔结构，其中基质材料是聚合物。
24.权利要求22的可负载多孔结构或权利要求23的负载的多孔结构，其中聚合物是不能生物降解的聚合物。
25.权利要求22的可负载多孔结构或权利要求23的负载的多孔结构，其中基质材料包含选自下述的物质：聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯链段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽、聚二
Figure FDA0002948475050000051
烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(PTFE Teflon(R))、聚氨酯、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure FDA0002948475050000061
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二
Figure FDA0002948475050000062
烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为Solef(TM)或Kynar(TM))、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)、聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。
26.权利要求22的可负载多孔结构或权利要求23的负载的多孔结构，其中基质材料是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
27.权利要求19、22或24-26中任何一项的可负载多孔结构，其中致孔剂包括选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固体有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(low MW PVP)。
28.权利要求19、22或24-26中任何一项的可负载多孔结构，其中致孔剂不是药物活性物质或药物。
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