JP2008508258A - ネビボロールおよび医薬的に許容しうる塩、ネビボロールの製造方法、および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
− 6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)は、塩基としての第三ブトキシドカリウムの存在下、式(VII)で表されるオキシラン異性体混合物に変換され、
− (VII)(すなわち、中間体I)のベンジル化A-異性体とB-異性体(VII-B)との反応、および反応生成物の単離は有機溶媒の存在下、時間および温度条件を管理して行い、フリーベンジル化ネビボロール塩基(IX)の構造に至る。
(i)カラムクロマトグラフィーの使用を回避し、
(ii)シュウ酸塩調製およびその再結晶化工程を回避し、および
(iii)続くシュウ酸塩のアルカリ処理によるフリーベンジル化ネビボロール塩基への変換を回避する。
5.4330±0.2、11.1544±0.2および19.7730±0.2 (度2-シータ)に顕著なピークがある。
b. ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンの、メタノールまたは適当な溶媒、および水の溶液を調製する。
c. 上記工程(b)の溶液を工程1(a)の乾燥混合希釈物に吸着させる。
d. 上記工程(c)の結果物を乾燥し、水で顆粒する。
e. 濡れた顆粒を60℃で乾燥し、乾燥した顆粒を#30メッシュのふるいにかける。
f. 工程(e)顆粒を、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、混合機で混合する。
g. 工程(IV)で得た顆粒を錠剤に加圧する、または顆粒をカプセルに充填する。
あるいは、
(I)ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、ラクトース、スターチおよびクロスカルメロースナトリウムをメッシュ#60のふるいに通し、適当に混合する。
(II)水性または非水性の造粒溶媒中ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンを使用して結合剤溶液を調製する。
(III)工程(I)-cまたは(I')の粉末混合物を工程IIの結合剤溶液で高速ミキサー中で顆粒化し、流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する.
(IV)工程(III)の顆粒をクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、ケージブレンダー中で混合する。
(V)工程(IV)で得た顆粒を錠剤に加圧し、または顆粒をカプセルに充填する。
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸ピペリジンアミド(V)の調製
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)の調製
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII)の調製
(A)-6-フルオロジヒドロ-α-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール(中間体-1)の調製
ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)の調製
ネビボロール塩基(IX) の調製
反応溶媒にメタノールを使用したネビボロールHCI(I)の調製、およびネビボロールHCI(I)の精製
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 96.33%
HPLC純度: 99.89%
反応溶媒にイソプロピルアルコールを使用したネビボロールHCI(I)の調製およびネビボロールHCI(I)の精製
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 97.24%
HPLC 純度: 99.16%
反応溶媒にエタノールを使用したネビボロール塩基(IX)からネビボロールHCI(I)の調製およびネビボロールHCI(I)の精製
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 96.33%
HPLC純度: 99.45%
ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)からの塩酸ネビボロール(I)の調製
ベンジル化ネビボロール塩基(40.0g)を、2-メトキシエタノール(300ml)および10%パラジウム炭素(6.0g)とともに、還元装置に加えた。水素ガスで圧力を160-170psiとし、70-75℃に加熱した。温度および圧力条件を3.0時間維持し、反応完了をTLC/HPLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、高流動床でろ過し、触媒を分離した。ろ液を65-70℃に加熱し、続いて塩酸(35%)14.0mlを添加した。反応マスを2.0時間攪拌した。該物質をろ過し、続いて、メタノール(800.0ml)を添加し、60-65℃に加熱し、澄明溶液を得た。高流動床でろ過した。ろ液を容量20%まで真空蒸留した。その後、反応マスを0-5℃に冷却し、同一温度で2.0時間攪拌した。該物質をろ過し、55-60℃で乾燥し、表題の化合物28.0gを得た。
HPLC 純度: 99.99%
フォームT1の調製
フォームT1の調製
粉末X-線回折データ: Table 1に示される。
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
錠剤の調製
本発明のネビボロール錠剤(テスト処方)とnebilet錠剤(参考処方)の、バイオアベイラビリティーデータの比較
Claims (33)
- 2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール塩基、またはその塩酸塩の改良製造方法であって、
(a) 本明細書において規定されるような適当な有機溶媒の存在下、(A)-6-フルオロジヒドロ-α-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、すなわち中間体-I
を含む改良製造方法。 - 2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-,[2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール塩基またはその塩酸塩の改良製造方法であり、
- 工程(a)で使用する有機溶媒が、アルコール、エステルおよびケトンを含む群から選ばれる請求項1に記載の方法。
- アルコールがメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピル アルコール、n-ブタノール、イソブタノールを含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
- アルコールがメタノールである請求項3に記載の方法。
- エステルが、酢酸エチル、酢酸n-ブチルを含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
- ケトンがアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)を含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の単離を温度-10°から-15℃で行う請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の反応マスを該単離温度に10-15時間維持する請求項1に記載の方法。
- 工程(c)で使用する有機溶媒がアルコール、エステル、ケトン、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれる請求項1に記載の方法。
- アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールおよび同類のものを含む群から選ばれる請求項10に記載の方法。
- アルコールがメタノールである請求項10に記載の方法。
- アルコールがイソプロピルアルコールである請求項10に記載の方法。
- アルコールがエタノールである請求項10に記載の方法。
- 工程(c)で得た塩酸ネビボロールが、ジアステレオマーとして純粋なRSSSおよびSRRR異性体の混合物である請求項1に記載の方法。
- ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.0%以上である請求項15に記載の方法。
- ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.5%以上である請求項15に記載の方法。
- ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.8%以上である請求項15に記載の方法。
- 塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を含まず、任意に結合剤および/または崩壊剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤またはカプセルである請求項19に記載の医薬組成物。
- 塩酸ネビボロールが0.5%から10%w/w; 希釈剤が78%から93.05%w/w; 滑沢剤が0.25%から3%w/w; および流動促進剤が0.25%から3%w/w; 任意の結合剤が0.5%から5%w/w; および/または崩壊剤が0.5%から10%w/wの範囲である請求項19に記載の医薬組成物。
- 45分で75%以上の溶解性を有することを特徴とする請求項20に記載の錠剤。
- 非晶形のネビボロールまたはその医薬的に許容しうる塩。
- 非晶フォームT1の塩酸ネビボロール。
- 約5.4330±0.2、11.1544±0.2および19.7730±0.2 (度2-シータ)にピークを有する粉末X-線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームT1。
- 約11.67±0.2、16.54±0.2、22.75±0.2、25.41±0.2、29.81±0.2、31.56±0.2、32.09±0.2 (度2-シータ)にピークを有さない粉末X-線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームT1。
- 塩酸ネビボロールフォームT1の製造方法であって、以下の工程;
(a)塩酸ネビボロールをアルコールに溶解し、澄明溶液を得る工程;
(b)溶液を噴霧または凍結乾燥して塩酸ネビボロールフォームT1を得る工程; および、
(c)塩酸ネビボロールフォームT1を単離する工程
を含む方法。 - 塩酸ネビボロールフォームT1の製造方法であって、以下の工程;
(a)ネビボロール塩基をアルコールに溶解または懸濁する工程;
(b)塩酸または塩化水素を加え、溶液または懸濁液のpHを2.0より下げる工程;
(c)溶液/懸濁液を噴霧乾燥/凍結乾燥し、塩酸ネビボロールフォームT1を得る工程;および
(d)塩酸ネビボロールフォームT1を単離する工程
を含む方法。 - 実質的に本明細書および特許請求の範囲に記載する、特に本明細書に記載の実施例に準拠する、塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を使用しない医薬組成物。
- 実質的にFigure 1に示されるX-線回折パターンを特徴とする非晶質塩酸ネビボロール。
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