JPH01283220A - 血圧降下増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４．６５４．３６２号には、βアドレナリン
遮断特性を有する２、２′−イミノビスエタノール誘導
体が記載されている。該ビスエタノール誘導体のある群
の異性体が血圧降下剤の活性を増強することが見い出さ
れた。

本発明は血圧降下剤の有効性を増強し得る一群の化合物
に関するものであり、ここに該化合物は、式 式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素または０１〜６ア
ルキルであり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１，Ｒ１及びＲ”
は各々独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシまｔ
二は０８〜６アルキルオキシカルポニル Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲＩＧ
の２個の隣接した基は一緒になって一Ｃ　Ｈ＝Ｃ　Ｈ−
Ｃ　Ｈ＝Ｃ　Ｈ−または−（ＣＨ＊）ａ−基を形成し得
る、 により表わされる。

上の定義に用いられた用語ハロは、フルオル、クロル、
ブロム及びヨードを総称し；用語「Ｃ，〜６アルキル」
は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、■ーメチルエチ
ル、ｌ，ｌ−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプ
ロピル、ブチル、ペレチル、ヘキシルなどを定義する。

上式（Ｉ）に使用される記号Ｒ及びＳは、それぞれの炭
素原子における絶対配置を示す。Ｒ１を持つ炭素原子は
Ｒであり、一方ヒドロキシ官能基を持つ炭素原子及びＲ
２を持つ炭素原子はＳ配置を有する。

好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ１１及びＲＩＧが水素であるものである。

殊に好適なものは、ＲＳ及びＲ９が水素または７１口、
殊にフルオルであるものである。

最も好適な化合物は［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α′Ｓ］ー
α，α′−［イミノビスメチレン］　ビス［６−フルオ
ル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
メタノール］またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩
である。

式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，６５４。

３６２号に記載される方法に従って製造し得る。

式（Ｉ）の化合物を得るいくつかの方法を以下にやや詳
細に記載する。

式（Ｉ）の化合物は、式（■−　ａ　）または（■−ｂ
）のオキシランを式（Ｉ［［−ａ）または（ｍ−ｂ）の
アミンと反応させることにより製造し得る。

−〉（Ｉ） −〉（Ｉ） （ＩＩＩ−ａ）及び（Ｉ［［−ｂ）において、Ｐは水素
または適当な保護基例えばアシル基のいずれかであるか
、または殊にＰはベンジル基であり得る。

または、試薬Ｐ−ＮＨ２を一工程において（ｎ−ａ）及
び（■−ｂ）と反応させ得る。式（Ｉ）の化合物を製造
する際の上記の反応は、反応不活性溶媒、例えば芳香族
炭化水素例えはベンゼンまたはメチルベンゼン；アルカ
ノール例えばメタノール、エタノール、プロパツール：
ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ
ノン；エーテル例えば１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、１．１’−オキシヒスエタン：の非プロトン
性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で行い得る。あ
る場合は、反応速度を増大させるために、反応混合物を
加熱することが適当であり得る。

上の反応においてＰが水素以外である場合、Ｎ−保護さ
れた式（Ｉ）の誘導体が得られ、それから式（Ｉ）の化
合物自体を脱保護反応により得ることができる。例えば
、Ｐがアリルである場合、適当な貴金属化合物例えはＰ
ｄＣ：　ｌ□またはＲｈ［Ｐ　（Ｃ６Ｈ！、）３］　Ｃ
ｌとの反応によって、またＰかベンジルである場合、適
当な溶媒、例えばエーテル例えば１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アルカノール例えはメタノール、
エタノール、アルコキンアルカノール例えはメトキシエ
タノールなと中での例えば木炭上のパラジウムまたは白
金を用いる接触水添法により得られる。

式Ｃｍ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の中間体は、アミンＰ−
ＮＨ２と（ＩＩ　−ｂ）または（Ｉ！−ａ）との反応に
よるか、またはＰ２ＮＨ例えばジベンジルアミンと（ｎ
−ｂ）または（Ｉ［−ａ）との反応により、そして続い
てＰ−基の１つを選択的に除去し、例えばＰかベンジル
である場合に１当量の水素を用いる接触水添により製造
し得る。（ｍ−ａ）または（ｍ−ｂ）を製造するための
上記の反応は、化合物（Ｉ）の製造に関して前記したと
同様の方法に従って行われる。

出発物質（ＩＩ−ａ）は、オキシラン生成反応により、
例えば式（ＩＶ−ａ）のアルデヒドから例えばハロゲン
化トリメチルスルホキソニウムとの反応によるか、また
式（Ｖ−ａ）のエチレンから、過酸化物例えばハロ過安
息香酸との反応により得られる。同様に、中間体（ｎ　
−ｂ）は、対応するＳ−異性体（ＩＶ−ｂ）または（ｖ
−ｂ）から得られる。上記のオキシラン−生成反応にお
いて得られる式（ＩＶ−ａ−１）のオキシランは、例え
ばＨＰＬＣまたは分別結晶化によりその立体異性体に分
離される。

ピ （Ｖ　−ａ） 式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（Ｖ−ａ）または（ｖ
−ｂ）の化合物は、適当な分離方法、即ちＨＰＬＣによ
るか、または対応する光学的に活性なラセミ性酸の還元
反応により得られ、（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）は
ウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により（Ｖ−ａ）ま
たは（ｖ　−ｂ）に転化させ得る。また対応する光学的
に活性な核酸を通常の分離技術、即ち光学的に活性な試
薬との塩もしくはアミド生成及び分別結晶化法またはＨ
ＰＬＣ分離により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基性を有し、従って適当な酸、
例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化
水素酸なと、及び硫酸、硝酸、リン酸なと；または有機
酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒ
ドロキシプロピオン酸、２−オキシプロピオン酸、エタ
ンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ
）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸
、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキ
シブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２゜３−プロ
パントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ
安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸なとで
処理することによりその治療的に活性な無毒の酸付加塩
形に転化させ得る。

逆に、塩形をアルカリでの処理により遊離塩基形に転化
させ得る。

（ＲＳ　Ｓ　Ｓ）　−ａ　、　　α′−［イミノビス（
メチレン）ビス（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−メタノール］エタンジオエート（１：　１
）以外の式（Ｉ）の化合物は新規な化合物と考えられ、
そして追加の特徴を本発明に与える。

式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩は、血圧降下剤の活性を増強する。殊にこれらのもの
は血圧及び６搏の減少を増強する。

活性が増強される血圧降下剤としてアドレナリン性及び
／または欠陥拡張活性を有する薬剤を挙げ得る。殊にか
かる薬剤は、米国特許第３．６６３．６０７号及び同第
３，８３６．６７１号に挙げられる化合物、殊にアテノ
ロール；同第３．３３７．６２８号及び同第３，５２０
，９１９号、殊にプロパナノロール−同第３，８７３，
６００号、殊にメトプロロール：同第３，５１１，８３
６号、殊にプラゾシン；同第２，４８４．０２’９号、
殊にヒドララジン：同第２，９２８，８２９号、殊にグ
アネチジン；同第２，５０３．０５９号、殊にフェント
ールアミン：同第３，２６１゜８５９号、殊にベラパミ
ン：同第３，４８５，８４７号、殊にニフェジピン：同
第３，９１０．９２４号、殊にカルテオロール；西ドイ
ツ国特許第２．４５８，６２４号及び同第２，４５８，
６２５号、殊にセリプロロールであり得る。血圧降下性
化合物の特別の群には、式（Ｉ）の化合物及び殊に式（
Ｉ）の化合物のエナンチオマー、即ち５ＲＲＲ−異性体
以外の米国特許第４，６５４，３６２号の化合物がある
。特別の化合物は［２Ｓ。

αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ１−α、α′−［イミノビスメチ
レン］　ビス［６−フルオル−３，４−ジヒドロー２Ｈ
−４−ベンゾピラン−２−メタノール］である。活性成
分のこれらの群は、代表的な例を与えるために示すもの
であり、本発明の範囲を限定するために示すものではな
い。該５ＲＲＲ異性体及び該特定の群の化合物は、中間
体（Ｉ［−ａ）、（ＩＩＩ−ａ）、（Ｉ［−ｂ）及び（
Ｉ［［−ｂ）（７）エナンチオマーから出発する以外は
、式（Ｉ）の化合物の製造に関して前記したと同様の方
法に従って製造し得る。また後者のエナンチオマーは、
（■−ａ）または（Ｌ”−ａ）のエナンチオマーから出
発し、そして適当な立体異性体を立体化学的分離法にお
いて単離する以外は、（Ｉ［−ａ）、（Ｉ［Ｉ　−ａ　
）、（ｎ’−ｂ）及び（ｍ−ｂ’）の製造に関・して上
記とおりの方法により得ることができる。同様に（■−
ａ）及び（Ｖ−ａ）のエナンチオマーは、適当なエナン
チオマー性出発物質から出発し、そして／または立体化
学的分離において適当な立体異性体を単離する（ＴＶ−
ａ）及び（Ｖ−ａ）の製造に関して上記したとおりの方
法により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、血圧降下剤の投
与前、中または後に投与することができるが、血圧降下
剤の投与に関する式（Ｉ）の化合物の投与の時間は式（
Ｉ）の化合物が血圧降下剤の効力を増強するために有効
であるようにする。

好ましくは、式（、Ｉ）の化合物及び血圧降下剤を適当
な組成物の状態で投与する。また該組成物は、上に定義
した式（Ｉ）の化合物及び血圧降下剤を含み、血圧降下
治療において同時、別々または順次使用される組合せ調
製物をも意味する。かかる生成物は、例えば式（Ｉ）の
化合物を含む適当な組成物を有する容器及び血圧降下剤
を有する組成物を含む他の容器からなるキットからなり
得る。

かかる生成物は、血圧降下治療薬を投与することを望む
医者が治療される患者の診断をベースとして両成分の適
量及び投与の順序を選択し得る利点を有する。

血圧降下剤の投与中に投与される場合、血圧降下剤及び
式（Ｉ）の活性成分を共に含む組成物が殊に便利である
。

本発明の更に他の観点においては、血圧降下剤の効力を
増強し得る量の上記式（Ｉ）の化合物及び血圧降下剤か
らなる組成物が与えられる。該組成物において、式（Ｉ
）の化合物及び血圧降下剤間のモル比は１：ｌ以外であ
り得るが、殊に１：１であり得る。かかる組成物中の式
（Ｉ）の活性成分の量は、血圧降下剤の効力を増強する
効果が得られるような量であり：血圧降下剤の量は、増
強されたとき、血圧降下効力が投与の際に得られる量で
ある。殊に、血圧降下化合物に対する式（Ｉ）の化合物
のモル比は５０．１乃至１：５０の間、殊に２０：■乃
至１：２０の間、またはＩＯ０■乃至１：１０の間、ま
たは５：１乃至ｌ：５の間、更に殊に２：１乃至ｌ：２
の間であり得ると考えられる。殊にかかる組成物は、血
圧降下剤が上記の特許に関する薬剤の１つ、及び更に殊
に上記に特記される薬剤であるものである。

また本発明は、製薬学的に許容し得る担体及び活性成分
としての血圧降下剤の効力を増強し得る量の上記の新規
な式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸
付加塩からなる組成物を与える。

かかる製薬学的組成物を調製するためには、活性成分と
して有効量の、塩基または酸付加塩形の、所定の化合物
を投与に望ましい調製物の形態に依存して種々の形態を
とり得る製薬学的に許容し得る担体と十分に混合する。

これらの製薬学的組成物は、望ましくは経口的に、生薬
としてまたは非経口的注射で好適に投与するに適する投
与単位形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調
製する際には、いずれかの製薬学的媒質を、例えば経口
液体調製物例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル及び液
剤の場合に水、グリコール、油、アルコールなとを、ま
たは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に固体担体
例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤な
どを使用し得る。

その投与のし易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も
有利な経口投与単位形態を表わし、その場合には固体の
製薬学的担体を一般に使用する。非経口的組成物におい
ては、担体は通常少なくとも大部分において滅菌水から
なるが、例えは溶解度を」二げるために他の成分を含有
させ得る。例えば注射液は、担体か食塩溶液、グルコー
ス溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物からなる
ものから調製し得る。注射用懸濁液は、適当な液体担体
、懸濁剤などを使用し得る場合に調製し得る。

経皮投与に適する組成物において、担体は場合によって
は浸透増進剤及び／または適当な湿潤剤からなり、場合
によっては少量のいずれかの特性の適当な添加剤と併用
され、その際に添加剤は皮膚に対して重大な悪影響を生
しないようなものとする。該添加剤は、皮膚への投与に
役立つことができおよび／または所望の組成物を調製す
る際に役立ち得る。これらの組成物は、種々の方法で、
例えは膏薬、滴下剤、軟膏として投与し得る。対応する
塩基形より増大した水溶性のために、（１）の酸付加塩
は、水性組成物の調製において明らかにより適している
。

投与の容易さ及び投与量の均一性のために上記の製薬学
的組成物は、投与単位形態で調製することが特に有利で
ある。本明細書及び特許請求の範囲に使用される投与単
位形態は、単位投与量として適する物理的に分割された
単位を表わし、その際に各単位は必要とされる製薬学的
担体と共に所望の治療効果を生しさせるために計算され
た予定の量の活性成分を含む。かかる投与単位形態の例
には、錠剤（刻み目を付けるかまたは被覆された錠剤を
含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包、ウェハー（ｗａ
ｆｅｒ）　、注射液または懸濁液、茶匙量剤、食卓匙量
剤なと及び投与単位形態の分離包装物がある。

また本発明は、血圧降下治療を必要とする定温動物にお
ける血圧降下剤の効力を増強する方法に関するものであ
り、該方法は該定温動物に有効量の血圧降下剤及び上記
の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。

さらにまた本発明は、定温動物における血圧の降下方法
に関するものであり、該方法は該定温動物に有効量の血
圧降下剤及び上記の式（Ｔ）の化合物を投与することか
らなる。

高血圧症に罹患した被術者を処置することに精通した者
は、下記の試験結果から有効量を容易に求めることがで
きる。一般に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の有効な１日の投与量は、０．０１　
ｍｇ／ｋ　ｇ　〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、殊に０．１ｍｇ
／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１ｍｇ／
ｋｇ−１ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。

上記のすべての文献は、参照のために本明細書の一部と
して引用したものである。

次の実施例は説明のためのものであり、そしてそのすべ
ての見地から本発明の範囲を限定するものではない。特
記せぬ限り、ここにすべての部は重量によるものである
。

次の実施例に用いる場合、「Ａ」は最初に単離された異
性体を、モしてｒ１３Ｊは続いて単離されたものを表わ
す。

実験の部 Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）　　６−フルオル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸６３．４部及び酢酸４００部を
常圧及び室温でｌＯ％木炭担持パラジウム３部を用いて
水添した。計算量の水素が取り入れられた後、触媒を濾
別し、モして濾液を蒸発した。残留物を石油エーテル中
で撹拌した。生成物を濾別し、そして真空中にて７０°
ｃｔ’乾燥して６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体１）４９
部（８３％）を生成させた。

ｂ）　メチルベンゼン９０部中の中間体１９゜７５部の
撹拌された溶液に塩化チオニル１６部を加えた。混合物
を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。残
留物をメチルベンゼン４５部中に２回取り入れ、そして
後者を毎回蒸発した。

残留物をメチルベンゼン９０部中に取り入れた。

このものに最初にＮ、Ｎ−ジエチルエタンナミンｌ００
５部、次にメチルベンゼン４５部中の（＋）−１，２，
３，４，４ａ、９．１０，１ｏａ−オクタヒドロ−１，
４ａ−ジメチル−７−（ｌ−メチルエチル）−１−フエ
ナントレンメタナミン［（＋）−デヒドロアビエチルア
ミ７１１４．２５部の溶液を加えた。２時間撹拌後、有
機相を順次水、１０％水酸化ナトリウム溶液、１０％塩
酸溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発し
た。残留物を温エタノール１２０部中に取り入れた。生
成物を濾別し、そしてエタノールから結晶化させて（Ａ
）−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［デヒドロ
アビエチル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシアミド（中間体２）６．６部（２８，４％）を生成
させた。

Ｃ）　中間体２６．８部、酢酸７５部及び濃塩酸３８部
の混合物を還元温度で２４時間撹拌した。冷却後、反応
混合物を水中に注いだ。生成物をｌ、ｌ’−オキシビス
エタンで抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発した。残液を１．ｌ’−オキシビス
エタン中に取り入れた。水酸化ナトリウム溶液５部を加
えた。

生成物を濾別し、トリクロロメタン中に取り入れ、そし
て１０％塩酸溶液５０部で処理した。有機層を乾燥し、
濾過し、そして蒸発して（＋）−（Ｓ）−６−フルオル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸：融点９９．７°Ｃ［α１９＝＋１４．８８°
　（ｃ　＝　Ｄ　Ｍ　Ｆ中１％）（中間体３）１．１部
を生成させた。

ｄ）　テトラヒドロ７ラン１８０部中の中間体３　２２
．５部の撹拌された溶液に１．１’−カルボニルビス［
ｌＨ−イミダゾール１１８．７部を加えた。全体を室温
で１０時間撹拌し、そして−７０’Ｏに冷却した。メチ
ルベンゼン中の水素化［ビス（２−メチルプロピル）］
アアルミニラの２５％溶液１３６部を２０分間にわたっ
て滴下しながら加えた。完了に際して、撹拌を一７０°
Ｃで２００部間続けた。メタノール４０部を加え、そし
て混合物を水中に注いだ。生成物を１．ｌ’−オキシビ
スエタンで抽出した。抽出液を順次１０％塩酸溶液、水
及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして蒸発して油状残留物として（＋）　−（Ｓ）−
６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシアルデヒド（中間体４）１２部（
５７，９％）を生成させた。

ｅ）　５０％水素化ナトリウム分散体６．３部を石油エ
ーテルで２回洗浄し、次にジメチルスルホキシド２５０
部中に取り入れた。ヨウ化トリメチルスルホオキソニウ
ム２９部を３０分間にわたって加え、そして撹拌を２０
分間続けた。ジメチルスルホキシド１０部中の中間体４
　１２部の溶液を滴下しながら加え、そして完了に際し
、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水、中に注
ぎ、そして生成物を１．１’−オキシヒスエタンで抽出
した。抽出液を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発した。残留物を溶離液としてメチルベンゼン及び
酢酸エチル（９０：１０容量）の混合物を用いるシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）
により精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、そして
溶離液を蒸発して油状残留物として（＋）−［５（Ｓ）
−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル
−２■］−１−ベンゾピラン（中間体５）２．１部（９
゜８％）を生成させた。

実施例２ ａ）　上の実施例１ｂ）に記載される方法において、残
留物として化合物（Ｂ）−６−フルオル−３，４−ジヒ
ドロ−Ｎ−［デヒドロアビエチル］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシアミド（中間体６）６．１部（
２６，３％）が得られた。

ｂ）　中間体６６．１部、酢酸７５部及び濃塩酸３６部
の混合物を還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物を
水中に注いだ。生成物を１．１’−オキシビスエタンで
抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして真空中で蒸発した。残留物を石油エーテルから結
晶化させた。

生成物を濾別し、そして乾燥して（−）−（Ｒ）−６−
フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸；融点１０２．５’Ｏ［α］　Ｕ−−
１３，３９°　（ｃ　＝　Ｄ　Ｍ　Ｆ中１％）（中間体
７）０９部を生成させた。

Ｃ）　メタノール４００部中の中間体７３６部の撹拌さ
れ、そして還流した溶液に硫酸１．８部を加えた。混合
物を更に４時間還流させた。冷却後、反応混合物を蒸発
した。残留物をｌ、ｌ’−オキシビスエタン中に取り入
れた。混合物を順次炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で２回
及び水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発して
残留物として６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（−）−（Ｒ）−メ
チル（中間体８）３３部（８２，６％）を生成させた。

ｄ）　メチルベンゼン４５０部中の中間体８３３部の撹
拌され、そして冷却された（−８０’Ｃ）溶液にメチル
ベンゼン中の水素化［ビス（２−メチルプロピル）］ア
アルミニラの溶液２５５ｍヲ窒素雰囲気下で滴下しなが
ら加えた。撹拌を一８０°Ｃで３０分間続けた。メタノ
ール１６部を加え、そして反応混合物を水中に注いだ。

混合物を塩酸で酸性にし、そして２層を分離した。有機
相を乾燥し、濾過し、そして蒸発して油状残留物３２部
を生成させた（残渣を別にした）。５０％水素化ナトリ
ウム分散体９．６部を最初に石油エーテルで３回洗浄し
、次にジメチルスルホキシド５００部中に取り入れた。

ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム４４部を一部ずつ
加え、そして添加が完了した後に全体を室温で２０分間
撹拌した。かくて得られた混合物にジメチルスルホキシ
ド２０部中の別にした（上記参照）油状残留物３２部の
溶液を滴下しながら加えた。完了の際に、撹拌を室温で
２０分間続けた。全体を水中に注ぎ、そして生成物を２
．２′−オキシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発した。

残留物を溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（８０：
２０容量）の混合物を用いるシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィー（Ｈｐ　Ｌ　Ｃ）により分離した。所
望の７ラクシヨンを捕集し、モして溶離液を蒸発して残
留物として（−）　−［Ｒ（Ｓ）］−］６−フルオルー
３，４−ジヒドロ２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン８．２部（２４，８％）を生成させた。

ｅ）　メタノール８０部中の中間体９８．２部及びベン
ゼンメタンアミン２０部の溶液を室温で−夜撹拌した。

反応混合物を蒸発し、そして残１を２．２’−オキシビ
スプロパン中に取り入れた。沈殿した生成物を濾別し、
モしてアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥してＣ−）−［Ｒ（Ｓ）］　−］６−フ
ルオルー３　４−ジヒドロ−α−［［（フェニルメチル
）アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メ
タノール（中間体１０）４．６部（３８，１％）を生成
させた。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例３ ａ）　エタノール４０部中の中間体５１．８部及び中間
体１０　２部の溶液を還流温度で４時間撹拌した。反応
混合物を蒸発して残留物として［２Ｒ，ａＳ、２’Ｓ、
ａ’ｓ］−ａ、ａ’　−［［（フェニルメチル）イミノ
］　ビスメチレン］　ビス［６−フルオル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］　
（中間体１１）３．５部（１００％）を生成させた。

ｂ）　中間体１１　３．５部及び２−メトキシエタノー
ル２５０部の混合物を１０％木炭担持パラジウム触媒２
部を用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が取
り入れられた後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した
。残留物をトリクロロメタン中に取り入れ、そして溶離
液としてトリクロロメタンを用いるシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、そして溶離液を蒸発した。残渣をアセ
トニトリルから２回結晶化させた。生成物を濾別し、そ
して乾燥して［２Ｒ１αｓ、２’ｓ。

α’Ｓ］　−α、α′−［イミノビスメチレン］　ビス
［６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−メタノール］　：融点１４２゜７°Ｃ（化
合物１）１．２部（４２％）を生成させた。

実施例４ 米国特許第４，６５４，３６２号（実験部中の化合物１
６参照：記号［Ａ−Ｂ＋ＪはＲ５５Ｓ異性体を表わす）
に記載のとおりに製造された（Ｒ３゜ＳＳ］　−σ、α
’−［［（フェニルメチル）イミノ］　ビス（メチレン
）ビス［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−メタノール１１９゜４部及び２−メトキシエタノー
ル２４３部の混合物を１０％木炭担持パラジウム触媒２
部を用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が取
り込まれた後、反応混合物をケイソウ土工で濾過し、そ
して蒸発した。残留物をアセトニトリルから２回結晶化
させて（Ｒ５，５Ｓ）−α、α′−［イミノビス（メチ
レン）］　ビス［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−メタノール］　；融点１３６．１’ｃ（化
合物２）６．８部（４３，８％）を生成させた。

実施例５ 中間体１．０６ｇ、米国特許第４，６５４，３６２号の
実施例１７に記載されるように製造された（中間体５３
、記号「Ｂ＋」はｓｓ＝異性体を表わす）（ＳＳ）−３
，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン５部及びエタノール１１９部を１８時間還流した
。反応混合物を蒸発し、残留物を２−メトキシエタノー
ル２７５部に加え、そして１０％木炭担持パラジウム触
媒２部を用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水素
が取り込まれた後、触媒を濾別し、モして濾液を蒸発し
た。残留物をアセトニトリルから結晶化させて（Ｒ，５
ＳＳ）−α−［［［２−（３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕
アミノ］メチル］−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノ−ルミＭ点１５４
．２℃（化合物３）３．８部（４９，３％）を生成させ
た。

実施例６ 実施例５に記載と同様の方法に従い、そして（ＳＳ）−
６−フルオル−３，４−ジヒドロ−α−［［（フェニル
メチル）アミノ１　メチル］−２Ｈ−、、ｌ−ベンゾピ
ラン−２−メタノール（中間体５とベンゼンメタンアミ
ンとの反応から得られる）及び（Ｓ　Ｒ）　−’、３　
、４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（米国特許第４゜６５４．３６２号の実施例１７
の記載により得られる化合物５２：記号「Ａ−」はＳＲ
異性体を表わす）から出発して、（Ｓ　Ｓ　Ｓ　Ｒ）−
α−［［［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
メチル］−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−メタノールｉ　融点１４０．７°
０（化合物４）も製造された。

Ｃ１薬理学的実施例 成長した自発性高血圧ラット（６か月の年令）をエーテ
ル吸入により麻酔した。大腿動脈を解剖し、カニユーレ
を挿入し、そしてカテーテルをストレイン−ゲージ血圧
トランスジューサーに接続した。動物が十分に目覚めた
とき、これらのものを拘束し、そして収縮期及び拡張期
血圧を連続的に記録した。少なくとも３０分間の観察期
間を試験化合物の投与の前に置いた。すべての試験化合
物を２０％ポリプロピレングリコールに溶解し、そして
腹腔内に注射した。試験薬の投与後に収縮期及び拡張期
動脈血圧並びに心搏数を１２０分間記録した。平均血圧
及び心搏数を試験薬の投与後の種々の間隔で得られた結
果から計算した。次の表は収縮期及び拡張期血圧並びに
心搏数における百分率（△％）として表わされる処置及
び未処置動物間の差を表わす。

自発性高血圧ラットにおける収縮期及び拡張期（ＳＥＰ
、ＤＢＰ）並びに心搏数（ＨＲ）の６％変化（平均１２
分間） 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、血圧降下剤の効力を増強するための、式式中、Ｒ１
及びＲ２は各々独立して水素またはＣ３〜６アルキルで
あり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ８、Ｒｓ及びＲＩｏ
は各々独立して水素、ハロ、０１〜．アルキル、Ｃ１〜
６アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシま
たは０１〜６アルキルオキシカルボニルであるか；或い
はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９及びＲＩ
Ｇの２個の隣接した基は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）４−基を形成し得る、 の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加体の使
用。

２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｌｏが水素で
ある、上記１に記載の使用。

３、化合物が［２Ｒ１αＳ、２’Ｓ、α′Ｓ］−α、α
′−［イミノビスメチレン］　ビス［６−フルオル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノ
ール］である、上記ｌに記載の使用。

４、上記１〜３のいずれかに記載の式（■）°の化合物
、血圧降下剤及び製薬学的に許容し得る賦形剤からなる
、製薬学的組成物。

５、血圧降下剤をアテノロール、プロプラノロール、メ
トプロロール、プラゾシン、ヒドララジン、グアネチジ
ン、フエントラミン、ベラパミル、ニフェジピン、カル
テオロール、セリプロロールから選ぶ、上記４に記載の
組成物。

６、血圧降下剤が［２Ｓ、αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ１−σ
、α′−［イミノビスメチレン］　ビス［６−フルオル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メ
タノール］である、上記４に記載の組成物。

７、両活性成分のモル比がｌ＝１である、上記５または
６に記載の組成物。

８、両活性成分のモル比がｌ：ｌ以外である、上記５ま
たは６に記載の組成物。

９、血圧降下治療における同時か、別々か、または続い
ての使用のための配合された調製物としての、上記１〜
３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化学的化合物及び血圧
降下剤を含む生成物。

１０、化合物（ＲＳ　Ｓ　Ｓ）−σ、α′−［イミノビ
ス（メチレン）ビス（３，４−ジヒドロ−２゜Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−メタノール］エタンジオエート（１
：　ｌ）を除いた、上記１〜３のいずれかに記載の式（
Ｉ）の化学的化合物。

１１、製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として血
圧降下剤の有効性を高め得る量の上記ｌＯに記載の式（
Ｉ）の化合物。

１２、活性成分を製薬学的担体と十分に混合することを
特徴とする、上記４〜８及び１１に記載の組成物の製造
方法。

１３、式 ％式％） のオキシランをそれぞれ式 式中、Ｐは水素またはＮ−保護基であるのアミンと反応
させるか、またはＰがＮ−保護基であるＰＮＨ２を反応
不活性溶媒中にてワン−ポット工程で（Ｉ［−ａ）及び
（ＩＩ　−ｂ）と反応させ、かくて得られるＮ−保護さ
れた式（Ｉ）の誘導体を脱保護し；そして必要に応じて
酸で処理することにより製薬学的に許容し得る酸付加塩
を調製するか：または逆に、塩基で処理することにより
遊離塩基を調製することを特徴とする、上記１０に記載
の化合物の製造方法。

１４、温血動物に血圧降下剤と共に上記１〜３のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物を投与する　　。

ことからなる該血圧降下剤の効果を増強させる方法。

ツブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、血圧降下剤の効力を増強するための、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して水素またはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾０は各々独立して水素、ハロ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒ
   ドロキシ、シアノ、カルボキシまたはＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルオキシカルボニルであるか；或いは Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾０の２個の隣接した基は一緒になって
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝−ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿
   ４−基を形成し得る、 の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加体の医
   薬の調製における使用。 ２、化合物（ＲＳＳＳ）−α、α′−［イミノビス（メ
   チレン）ビス（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン−２−メタノール］エタンジオエート（１：１）を
   除いた、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化学
   的化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（II−ｂ） のオキシランをそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III−ａ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（III−ｂ） 式中、Ｐは水素またはＮ−保護基である のアミンと反応させるか、またはＰがＮ−保護基である
   ＰＮＨ＿２を反応不活性溶媒中にてワン−ポット工程で
   （II−ａ）及び（II−ｂ）と反応させ、かくて得られる
   Ｎ−保護された式（ I ）の誘導体を脱保護し；そして
   必要に応じて酸で処理することにより製薬学的に許容し
   得る酸付加塩を調製するか；または逆に、塩基で処理す
   ることにより遊離塩基を調製することを特徴とする、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物の製造方法。