DK174422B1 - Midler til sænkning af blodtrykket - Google Patents
Midler til sænkning af blodtrykket Download PDFInfo
- Publication number
- DK174422B1 DK174422B1 DK198901462A DK146289A DK174422B1 DK 174422 B1 DK174422 B1 DK 174422B1 DK 198901462 A DK198901462 A DK 198901462A DK 146289 A DK146289 A DK 146289A DK 174422 B1 DK174422 B1 DK 174422B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- blood pressure
- compound
- parts
- pressure reducing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
DK 174422 B1 US patentskrift nr. 4.654.362 beskriver 2,2'-iminobisethanolderivater med evne til Ø-adrenerg blokering. Det har nu vist sig, at en bestemt klasse isomerer af disse bisethanolderivater forstærker aktiviteten af blodtryksreducerende midler.
5 Den foreliggende opfindelse angår anvendelse til fremstilling af et lægemiddel, der er i stand til at forstærke virkningerne af blodtryksreducerende midler, der har adrenerg og/eller vasodilatorisk aktivitet, der er forskellig fra midler med formlen (I) som defineret i det følgende, af en forbindelse med formlen 10 R3 F1 OH OH R2 R7 "N.
R4^A>>.On/_CH-CH -NH-CH R8 (I), \ 15 . -7 20 eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R1 og Rz hver især er hydrogen eller Cj^alkyl, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 og R10 hver især er hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloxy, hydroxy, cyano, carboxy eller Cj^alkyloxycarbonyl, 25 eller to nabogrupper af R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 og R10 sammen kan danne en -CH=CH-CH=CH- eller -{CH^-gruppe.
Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "Cj ^alkyl" betyder lige-kædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 car- 30 bonatomer som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethy1, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende.
Betegnelserne R og S anvendes i den ovennævnte formel (I) til angivelse af den absolutte konfiguration ved de respektive carbonatomer. Carbonatomet bærende R1 har R-konfiguration, mens carbonatomerne bæ- 35 rende hydroxyfunktionerne og carbonatomerne bærende R2 har S-konfigu-ration.
2 DK 174422 B1
Foretrukne forbindelser med formel (I) er forbindelserne, hvori R3, R4, R6, R7, R8 og R1Q er hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser er forbindelserne, hvori R5 og R9 er hydrogen eller halogen, især fluor.
5 Den mest foretrukne forbindelse er ^R.aS^'S.tt'Sl-osa'-timinobis- methylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved at følge de i US patentskrift nr. 4.654.362 beskrevne fremgangsmåder. Nogle specielle må-10 der til opnåelse af forbindelserne med formel (I) beskrives mere detaljeret i det følgende.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved omsætning af en oxiran med formel (11-a) eller (Il-b) med en amin med formel (Ill-a) eller (Ill-b).
15 R3 R1 0 0H r2 r? ' R' \ + p-nh-ch^ch^^Ov^A^R8 -> (I) s vaJL«’ T10 20 (II-a) (IH-a) R7 R2 o OH R1 R3 4 R8 X ^Ck/s/\ * P-NH-CH2-CH^O^Ar4 -) (I) . Af* xxfs
R K
(II-b) (III-b) (ΙΙΙ-a) og (Ill-b) er P enten hydrogen eller en passende beskyttelses-30 gruppe f.eks. en allylgruppe, eller P kan især være en benzyl gruppe. Eller et reagens P-NHg kan omsættes med (II-a) og (II-b) i en én-beholder-procedure. De ovenfor beskrevne omsætninger til fremstilling af en forbindelse med formel (I) kan udføres i et reaktionsinert opløsninsmiddel som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller methylbenzen, 35 en alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, en keton, f.eks. 2-pro-panon, 4-methyl-2-pentanon, en ether f.eks. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, DK 174422 B1 3 1,1'-oxybisethan, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. N,N-di-methylformamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende opløsningsmidler.
I nogle tilfælde kan det være passende at opvarme reaktionsblandingen til forøgelse af reaktionshastigheden.
5 Hvis P i de ovennævnte omsætninger er forskellig fra hydrogen, op nås de N-beskyttede derivater med formel (I), hvorfra forbindelserne med formel (I) selv kan opnås ved en afbeskyttelsesreaktion. F.eks. når P er allyl ved omsætning med en egnet ædelmetalforbindelse såsom PdCl^ eller Rh[P(CgHg)^]Cl, eller hvor P er benzyl ved en katalytisk hydrogenerings-10 procedure, f.eks. med palladium- eller platin-på-trækul i et egnet opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, en alkanol, f.eks. methanol, ethanol, en alkoxyalkanol, f.eks. methoxyetha- nol.
Mellemprodukterne med formel (Ill-a) eller (Ill-b) opnås ved omsæt-15 ning af aminen P-NH^ med (Il-b) eller (Il-a) eller ved at omsætte et reagens PgNH, f.eks. dibenzylamin, med (ΙΙ-b) eller (Il-a) og dernæst selektivt fjerne den ene af P-grupperne, f.eks. når P er benzyl ved en katalytisk hydrogeneringsprocedure under anvendelse af et ækvivalent hydrogen. De ovenfor beskrevne omsætninger til fremstilling af (III-a) 20 eller (Ill-b) udføres ved at følge de samme procedurer som beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelserne (I).
Udgangsmaterialerne (11-a) opnås ved en oxirandannelsesreaktion ud fra et aldehyd med formel (IV-a), f.eks. ved omsætning af sidstnævnte med et trimethylsulfoxoniumhalogenid eller ud fra en ethylen med formel 25 (V-a) ved omsætning af sidstnævnte med et peroxid, f.eks. en halogenper-benzoesyre. På samme måde opnås mellemproduktet (ΙΙ-b) ud fra de tilsvarende S-isomerer (IV-b) eller (V-b). De i den ovenfor nævnte oxirandan-nelsesreaktion opnåede oxiraner med formel (IV-a-1) separeres i deres stereoisomerer, f.eks. ved HPLC eller selektiv krystallisation.
30 35 DK 174422 B1 4 4 f3 i®1 + r3 R1 RVv°'i'CH=0 + (cv3®° I_- rLL J 51 !| p
5 8JVV
r γ6 (IV-a) / (IV—1, / separation^ 10 R3 R1 / _4 I / X '' R-^rN^°v^CH=CH2 ♦ peroxia (Il-a)
JE
p 15 (V-a)
Forbindelserne med formel (IV-a), (IV-b), (V-a) eller (V-b) opnås ved en egnet separationsprocedure, f.eks. ved HPLC eller ved en reduk-20 tionsreaktion af de tilsvarende optisk aktive racemiske syrer, mens (IV- a) eller (IV-b) kan omdannes til (V-a) eller (V-b) ved en Wittig-reak-tion. De tilsvarende optisk aktive syrer kan igen opnås ved konventionelle separationsteknikker, dvs. ved salt- eller amiddannelse med et optisk aktivt reagens og en selektiv krystallisationsprocedure eller en 25 HPLC-separation.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og de kan derfor omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditionssal tf ormer ved behandling med egnede syrer, som f.eks. uorganiske syrer, såsom hydrohalogenidsyre, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, 30 og svovlsyree, salpetersyre, phosphorsyre eller organiske syrer som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi, (E)-2-butendi-, 2-hydroxy-butandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyl-, methansulfon-, ethansulfon-, benzensul fon-, 4-methylbenzensul fon-, 35 cyclohexansulfam-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre.
Omvendt kan saltformen omdannes til den fri baseform ved behandling i DK 174422 B1 5 I med alkali.
Med undtagelse af (RSSS)-ar,a'-[iminobis(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol],ethandioat (1:1) anses forbindelserne med formel (I) for at være hidtil ukendte forbindelser og udgør et yderlige* 5 re træk ved den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf forstærker aktiviteten af blodtryksreducerende midler. Især forstærker de reduktionen af blodtrykket og hjertefrekvensen.
Som blodtryksreducerende midler, hvis aktivitet er forstærket, kan 10 nævnes midler med adrenerg og/eller vasodilatorisk aktivitet. Især kan sådanne midler være forbindelserne omtalt i US patentskrift nr.
3.663.607 og 3.836.671, især atenolol, US patentskrift nr. 3.337.628 og 3.520.919, især propranolol, US patentskrift nr. 3.873.600, især meto-| prolol, US patentskrift nr. 3.511.836, især prazosin, US patentskrift i 15 nr. 2.484.029 især hydralazin, US patentskrift nr. 2.928.829 især guanethidin, US patentskrift nr. 2.503.059, især phentolamin, US patentskrift nr. 3.261.859, især verapamil, US patentskrift nr. 3.485.847 især nifedipin, US patentskrift nr. 3.910.924, især carteolol, tysk pa-tentskrift nr. 2.458.624 og 2.458.625, især cel iprolol. En særlig gruppe 20 af blodtryksreducerende forbindelser er forbindelserne ifølge US patentskrift nr. 4.654.362, der er forskellige fra forbindelserne med formel (I) og især enantiomererne af forbindelserne med formel (I), dvs. SRRR-isomerer. En speciel forbindelse er [2S,aR,2'R,a'R]-a,a'-[iminobis-methylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol]. Disse 25 grupper af aktive bestanddele angives med det formål at tilvejebringe repræsentative eksempler. SRRR-isomererne og den nævnte specielle forbindelse kan fremstilles ved at følge den samme procedure som beskrevet ovenfor for fremstillingen af forbindelserne med formel (I), men ud fra enantiomererne af mellemprodukterne (Il-a), (Ill-a), (11-b) og (Ill-b).
30 De sidstnævnte enantiomerer kan igen opnås som beskrevet ovenfor for fremstillingen af (11-a), (Ill-a), (Il-b) og (Ill-b), men ud fra enantiomererne af (IV-a) eller (V-a), idet de egnede stereoisomerer isoleres ved stereokemiske separationsprocedurer. Enantiomererne med (IV- a) og (V-a) kan opnås på samme måde som beskrevet for fremstillingen af 35 (IV-a) og (V-a) ud fra de egnede enantiomere udgangsmaterialer og/eller og ved isolering af de egnede stereoisomerer i stereokemiske separatio- ner.
DK 174422 B1 6
Forbindelserne med formel (I) og syreadditionssaltene deraf kan administreres før, under eller efter administreringen af det blodtryksreducerende middel, forudsat at administreringstiden for forbindelserne 5 med formel (I) i forhold til administreringen af det blodtryksreducerende middel tillader forbindelsen med formel (I) at være virksom med hensyn til forstærkning af virkningerne af det blodtryksreducerende middel. Forbindelsen med formel (I) og det blodtryksreducerende middel administreres fortrinsvis i form af egnede sammensætninger. Sammensætningerne 10 omfatter også produkter indeholdende en forbindelse med formel (I) med den ovenfor angivne betydning og et blodtryksreducerende middel som et kombineret præparat til samtidig, separat eller sekventiel anvendelse i blodtryksreduktionsterapi. Sådanne produkter kan f.eks. omfatte et kit omfattende en beholder med en passende sammensætning indeholdende en 15 forbindelse med formel (I) og en anden beholder indeholdende en sammensætning med et blodtryksreducerende middel. Et sådant produkt kan besidde den fordel, at lægen, der ønsker at benytte blodtryksreduktionsterapi på basis af diagnosen for den patient, der skal behandles, kan vælge de passende mængder af begge komponenter og administrationssekvensen.
20 Ved administrering under administreringen af det blodtryksreduce rende middel kan en sammensætning indeholdende både det blodtryksreducerende middel og den aktive bestanddel med formel (I) være særlig hensigtsmæssig.
I et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse tilvejebrin-25 ges en sammensætning, der omfatter en mængde, der er i stand til at forstærke virkningerne af blodtryksreducerende midler af en forbindelse med formel (I) med den ovenfor angivne betydning og et blodtryksreducerende middel. I denne sammensætning kan molforholdet mellem forbindelsen med formel (I) og det blodtryksreducerende middel være forskellig fra 1:1, 30 men kan specielt være 1:1. Mængden af den aktive bestanddel med formel (I) i en sådan sammensætning vil være således, at der opnås en forstærkende effekt af virkningerne af det blodtryksreducerende middel, mængden af det blodtryksreducerende middel vil være således, at der, hvis det forstærkes, opnås en blodtryksreducerende virkning efter administrering.
35 Det er især påtænkt, at molforholdet af forbindelsen med formel (I) til den blodtryksreducerende forbindelse kan ligge mellem 50:1 og 1:50, især DK 174422 B1 7 mellem 20:1 og 1:20, eller mellem 10:1 og 1:10 eller mellem 5:1 og 1:5, mere specielt mellem 2:1 og 1:2.
Sådanne særlige sammensætninger er de sammensætninger, hvori det blodtryksreducerende middel er et af de midler, der er omfattet af de 5 ovenfor nævnte patentskrifter, og mere specielt de ovenfor specifikt nævnte midler.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en farmaceutisk acceptabel bærer og som aktiv bestanddel en mængde, der er i stand til at forstærke virkningerne af blodtryksreducerende midler af en hidtil u-10 kendt forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf som ovenfor angivet.
Til fremstilling af sådanne farmaceutiske sammensætninger kombineres en virksom mængde af den eller de særlige forbindelser på base- eller syreadditionssaltform som den eller de aktive bestanddele i intim 15 blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administreringen ønskede præparatform. Disse farmaceutiske sammensætninger er ønskeligt på ; enhedsdosisform egnet fortrinsvis til administrering oralt, rektalt el ler ved parenteral injektion. Ved fremstilling af sammensætningerne på 20 oral dosisform kan f. eks. ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, syrupper, eleksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler i tilfælde af pulvere, piller, i 25 kapsler og tabletter. På grund af deres lette administrering repræsente- rer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale sammensætninger omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor del, selv om andre bestanddele 30 f.eks. til at fremme opløseligheden kan indbefattes. Der kan f.eks. fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvand og glucoseopløs-ning. Injicerbare suspensioner kan ligeledes fremstilles, i hvilket tilfælde egnede flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anven-35 des. I sammensætningerne, der er egnet til perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et eg- 8 DK 174422 B1 net befugtningsmiddel eventuelt kombineret med egnede additiver af enhver art i mindre mængder, idet disse additiver ikke medfører en væsentlig skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige til fremstilling af de ønskede sammen-5 sætninger. Sammensætningerne kan administreres på forskellige måder, f.eks. via et transdermalt plaster, via en påsat plet, via en salve. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis mere egnede ved fremstillingen af vandige sammensætninger.
10 Det er særlig fordelagtigt at formulere de tidligere nævnte farmaceutiske sammensætninger på enhedsdosisform til lettelse af administrering og ensartet dosering. Den i beskrivelsen og kravene anvendte enhedsdosisform refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv be-15 standdel beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller over-trukne tabletter), kapsler, piller, pakkede pulvere, oblater, injicerba-re opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiskefulde og segregere-20 de multipla deraf.
Fagfolk med hensyn til behandling af individer, der lider af forhøjet blodtryk, kan let bestemme den virksomme mængde ud fra de nedenfor angivne testresultater. I almindelighed regner man med, at en effektiv daglig dosis af forbindelserne med formel (I) eller deres farmaceutisk 25 acceptable syreadditionssalte vil være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg legemsvægt, mere specielt fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg legemsvægt, og fortrinsvis fra 0,1 mg/kg til 1 mg/kg legemsvægt.
Alle ovenførte referencer optages heri ved henvisning.
De følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse uden at 30 begrænse omfanget deraf. Medmindre andet er angivet, er alle dele deri efter vægt.
Hvor som helst "A" er anvendt i de følgende eksempler, refererer det til den isomer, der først i soleredes, og 11B" til den, der derefter i soleredes.
35 DK 174422 B1 9
FORSØGSDEL
A, Fremstilling af mellemprodukter.
5 Eksempel I
a) En blanding af 63,4 dele 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxyl-syre og 400 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 10% pal!adium-på-trækul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen, frafiltreredes katalysatoren, og 10 filtratet inddampedes. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 70®C, hvilket gav 49 dele (83%) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre (mellemprodukt 1).
b) Til en omrørt opløsning af 9,75 dele af mellemprodukt 1 i 90 dele 15 methylbenzen sattes 16 dele thionylchlorid. Blandingen omrørtes i 2 timer ved 60*C. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges to gange i 45 dele methylbenzen, og sidstnævnte afdampedes hver gang. Remanensen optoges i 90 dele methylbenzen. Først tilsattes 10,5 dele N,N- diethylethanamin og derefter en opløsning af 14,25 dele (+)-20 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-l,4a-dimethyl-t-(l-methyl ethyl)-l- phenanthrenmethanamin [(+)-dehydroabiethylamin] i 45 dele methylbenzen.
Efter omrøring i 2 timer vaskedes det organiske lag successivt med vand, en 10% natriumhydroxidopløsning, en 10% saltsyreopløsning og vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i 120 dele varm 25 ethanol. Produktet frafiltreredes og udkrystalli seredes fra ethanol, hvilket gav 6,6 dele (28,4%) (A)-6-fluor-3,4-dihydro-N-[dehydroabi-ethyl]-2H-benzopyran-2-carboxamid (mellemprodukt 2).
c) En blanding af 6,8 dele mellemprodukt 2, 75 dele eddikesyre og 36 30 dele koncentreret saltsyre omrørtes i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes to gange med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen optoges i Ι,Γ-oxybisethan. 5 dele natriumhydroxidopløsning tilsattes. Produktet frafiltreredes, opto- 35 ges i trichlormethan og behandledes med 50 dele 10% saltsyreopløsning.
Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 1,1 DK 174422 B1 10 dele (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp.
99,7eC.
[a]p5 = +14,88° (c= 1% i DMF) (mellemprodukt 3) 5 d) Til en omrørt opløsning af 22,5 dele mellemprodukt 3 i 180 dele tetrahydrofuran sattes 18,7 dele l,r-carbonylbis[lH-imidazol]. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og afkøledes til -70*C. 136 dele af en 25% opløsning af [bis(2-methylpropyl)]aluminiumhydrid i methyl- 10 benzen tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter. Efter afslutning fortsattes omrøringen i 20 minutter ved -70°C. 40 dele methanol tilsattes, og blandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxy-bisethan. Ekstrakten vaskedes successivt med en 10% saltsyreopløsning, vand og en natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og 15 inddampedes, hvilket gav 12 dele (57,9%) (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihydro-2H- l-benzopyran-2-carboxaldehyd som en olieagtig remanens (mellemprodukt 4).
e) 6,3 dele 50% natriumhydriddispersion vaskedes to gange med petro-leumsether og optoges derefter i 250 dele dimethylsulfoxid. 29 dele tri- 20 methylsulfoxoniumiodid tilsattes i løbet af 30 minutter, og omrøringen fortsattes i 20 minutter. En opløsning af 12 dele mellemprodukt 4 i 10 dele dimethyl sul foxid tilsattes dråbevis og efter afslutning omrørtes blandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og produktet ekstraheredes med Ι,Ι'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes tre gange 25 med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved kolonnekromatografi (HPLC) over sil 1 cage! under anvendelse af en blanding af methyl benzen og ethyl acetat (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 2,1 dele (9,8%) (+)-[S(S)]-6-fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopy-30 ran som en olieagtig remanens (mellemprodukt 5).
Eksempel 2 a) Ved den ovenfor i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåde opnåedes 6,1 35 dele (26,3%) af forbindelsen (B)-6-fluor-3,4-dihydro-N-[dehydroabi-ethyl]-2H-l-benzopyran-2-carboxamid (mellemprodukt 6) som en remanens.
DK 174422 B1 11 b) En blanding af 6.1 del mellemprodukt 6, 75 dele eddikesyre og 36 dele koncentreret saltsyre omrørtes i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med 5 Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra petrol eumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,9 dele (-)-(R)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp.
102,5°C.
10 [a]p5 = -13,39° (c= 1% i DMF) (mellemprodukt 7) c) Til en omrørt og til bagesval et opløsning af 36 dele mellemprodukt 7 15 i 400 dele methanol sattes 1,8 dele svovlsyre. Blandingen omrørtes yderligere og til bagesval edes i 4 timer. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen optoges i l,l'-oxybisethan. Blandingen vaskedes successivt to gange med en natriumhydrogencarbonatopløsning og én gang med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 33 dele 20 (82,6%) (-)-(R)-methyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylat som en olieagtig remanens (mellemprodukt 8).
d) Til en omrørt og afkølet (-80°C) opløsning af 33 dele mellemprodukt 8 i 450 dele methyl benzen sattes dråbevis 255 dele af en opløsning af 25 [bis(2-methylpropyl)]aluminiumhydrid i methyl benzen under nitrogenatmosfære. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved -80°C. 16 dele methanol tilsattes, og reaktionsblandingen udhældtes i vand. Blandingen gjordes sur med saltsyre, og de to lag separeredes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav en olieagtig remanens på 32 dele 30 (remanensen stilledes til side). 9,6 dele af en 50% natriumhydriddisper-sion vaskedes først tre gange med petroleumsether og optoges derefter i 500 dele dimethylsulfoxid. 44 dele trimethylsulfoxoniumiodid tilsattes portionsvis, og efter afsluttet addition omrørtes blandingen i 20 minutter ved stuetemperatur. Til den således opnåede blanding sattes dråbevis 35 en opløsning af 32 dele af den olieagtige remanens, som var stillet til side (se ovenfor) i 20 dele dimethylsulfoxid. Efter afslutning fortsat- 12 DK 174422 B1 tes omrøringen i 20 minutter ved stuetemperatur. Blandingen hældtes i vand, og produktet ekstraheredes med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen separeredes ved kolonnekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af 5 hexan og ethylacetat (80:20 efter volumen) som elueringsmiddel. De ønskede fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 8,2 dele (24,8%) (-)-[R(S)]-6-fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopy-ran som en remanens (mellemprodukt 9).
10 e) En opløsning af 8,2 dele mellemprodukt 9 og 20 dele benzenmethan-amin i 80 dele methanol omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i 2,2'-oxibispropan.
Det præcipiterede produkt frafiltreredes og udkrystalliseredes fra ace-tonitril, Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,6 dele 15 (38,1%) (-)-[R(S)]-6-fluor-3,4-dihydro-ft-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-l-benzopyran-2-methanol (mellemprodukt 10).
B. Fremstilling af slutprodukterne.
20
Eksempel 3 a) En opløsning af 1,8 dele mellemprodukt 5 og 2 dele mellemprodukt 10 i 40 dele ethanol omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Re- 25 aktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 3,5 dele (100%) [2R,aS,2'S,e/S]-a,or,-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] som en remanens (mellemprodukt 11).
b) En blanding af 3,5 dele mellemprodukt 11 og 250 dele 2-methoxyetha-30 nol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal 1 adium-på-trækulkatalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i trichlormethan og oprensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel.
35 De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalli seredes to gange fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og DK 174422 B1 13 tørredes, hvilket gav 1,2 dele (42%) [2R,aS,2'S,tt,S]-a,o;'-[iminobisme-thylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], smp. 142,7eC (forbindelse 1).
5 Eksempel 4
En blanding af 19,4 dele (RS,$$)-a,or'-[[(phenylmethyl)imino]bis-(methylen)]bi s[3,4-di hydro-2H-1-benzopyran-2-methanol], fremstil 1 et som beskrevet i US patentskrift 4.654.362 (se forbindelse 16 i forsøgsdelen, idet betegnelsen "A”B+" refererer til RSSS-isomeren), og 243 dele 2-me-10 thoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækulkatalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes to gange fra acetonitril, hvilket gav 6,8 dele (43,8%) (RS,SS)-a,a'-[iminobis(methylen)]bis[3,4-15 dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], smp. 136,TC (forbindelse 2).
Eksempel 5
En blanding af 6 dele mellemprodukt 10, 5 dele (SS)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran, fremstillet som beskrevet i eksempel 17 i US 20 patentskrift 4.654.362 (mellemprodukt 53, idet betegnelsen "B+" refererer til SS-isomeren) og 119 dele ethanol til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen sattes til 275 dele 2-methoxyethanol og hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækulkatalysator. Efter optagning af den 25 beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 3,8 dele (49,3%) (RSSS)-a-[[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hy-droxyethyl]amino]methyl]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol, smp. 154,2eC (forbindelse 3).
30
Eksempel 6
Ved at følge de samme procedurer som beskrevet i eksempel 5 og med udgang fra (SS)-6-fluor-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino)methyl]-2H- l-benzopyran-2-methanol (opnået ud fra omsætningen af mellemprodukt 5 35 med benzenmethanamin) og (SR)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran (opnået som beskrevet i eksempel 17, forbindelse 52 ifølge US patent- DK 174422 B1 14 skrift 4.654.362, idet betegnelsen "A~" refererer til SR-isomeren) fremstilledes 1igeledes (S$SR)-ar-[[[2-(3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-yl)- 2-hydroxyethyl]ami no]methyl]-6-fl uor-3,4-di hydro-2H-1 -benzopyran-2-methanol, smp. 140,7°C {forbindelse 4).
5 C. Farmakologiske eksempler.
Voksne spontant hypertensive rotter {6 måneder gamle) anæstetisere-des ved etherinhalering. Femoral arterien dissekeredes, og kanyle indsattes, og kateteret blev forbundet til en "strain gauge" blodtrykstransdu-10 cer. Når dyrene var vågnet op, indespærredes de, og det systoliske og diastoliske arterieblodtryk registreredes kontinuert. En observationsperiode på mindst 30 minutter gik forud for administreringen af testforbindelsen. Alle testforbindelser opløstes i 20¾ polypropylenglycol og injiceredes intraperitonealt. Efter administrering af testlægemidlet re-15 gistreredes det systoliske og diastoliske arterieblodtryk samt hjertefrekvensen i løbet af et tidsrum af 120 minutter. Middel bl odtrykket og -hjertefrekvensen beregnedes ud fra resultaterne, der var opnået ved forskellige tidsintervaller efter administrering af testlægemidlet. Den følgende tabel belyser forskellen mellem behandlede og ubehandlede dyr 20 udtrykt som en procentdel (A%) i det systoliske og diastoliske blodtryk og hjertefrekvensen.
DK 174422 B1 15 δ%-forandringer (middel 120 minutter) i systolisk og diastolisk (SBP, DBP) og i hjertefrekvensen (HR) i spontant hypertensive rotter.
* Hydralazin Guanethidin Phentolamin 5 1,25 mpk 0,63 mpk 2,5 mpk 0,63 mpk SBP 0 -7,5 -9,3 -9,85 DBP +2,1 -9,9 -6,2 -13,1 HR 0,5 -1,45 -7,9 +5,1 10 _
Hydralazin Guanethidin Phentolamin 0,63 mpk + * 2,5 mpk + * 0,63 mpk 1,25 1,25 1 * +1,25 15 SBP -20,9 -15,7 -16,7 DBP -28 -16,7 -21,2 HR -3,6 -17,6 +0,9 20 * Atenolol Propranolol Metoprolol Prazosin 2,5 mpk 10 mpk 5 mpk 10 mpk 0,01 mpk SBP -7 -3,7 -2 -1,2 -10,9 DBP 0 +5,9 +12,4 +12,8 -11,3 25 HR 0 -28,1 -20,7 -16,6 +1,6
Atenolol Propranolol Metoprolol Prazosin 10 mpk + * 5 mpk + * 10 mpk + * 0,01 mpk 2,5 2,5 2,5 + * 2,5 30 SBP -21 -9,6 -12,7 -27,6 DBP -21 +3,2 -4 -28,7 HR -32 -33,1 -28,25 -6,8 35 * = [2R,aS,2,S,a,S]-a,a,-[iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-methanol]. (Forbindelse 1)
Claims (15)
1. Anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til forstærkning af virkningerne af blodtryksreducerende midler, der har adrenerg og/el- 5 ler vasodilatorisk aktivitet, der er forskellig fra midler med formlen (I) som defineret i det følgende, af en forbindelse med formel Ti 2 „7 R3 R1 OH OH R R r4 JL .0 CH-CH,-HH-CH,-CH^J^>vx^_R (I)' 10 /x£rs s R® R10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvor 15 R1 og R2 hver især er hydrogen eller Cj_6alkyl, R3, R4, R5, R®, R7, R®, R9 og R10 hver især er hydrogen, halogen, Cj_6alkyl, Cj^alkyloxy, hydroxy, cyano, carboxy eller Cj_galkyloxycarbonyl, eller to nabogrupper af R3, R4, R5, R6, R7, R®, R9 og 20 R10 sammen kan danne en -CH=CH-CH=CH- eller -(CH^l^-gruppe.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3, R4, R6, R® og R10 er hydrogen.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er [2R,aS,2'S,a'S]-a,a'-[iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-2-methanol].
4. Farmaceutisk sammensætning omfattende en farmaceutisk accepta-30 bel bærer, en forbindelse med formel (I) som angivet i ethvert af kravene 1 til 3 og et blodtryksreducerende middel, der har adrenerg og/eller vasodilatorisk aktivitet, hvilket middel er forskelligt fra sammensætningen med formlen (I).
5. Sammensætning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det blod tryksreducerende middel er valgt blandt atenolol, propranolol, metopro- i DK 174422 B1 lol, prazosin, hydralazin, guanethidin, phentolamin, verapamil, nifedi-pin, carteolol og celiprolol.
6. Sammensætning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det blod- 5 tryksreducerende middel er [2S,aR,2'R,a'R]-tt,a'-[iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol].
7. Sammensætning ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at mol-forholdet mellem de to aktive bestanddele er 1:1. 10
8. Sammensætning ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at molforholdet mellem de to aktive bestanddele er forskelligt fra 1:1.
9. Produkt indeholdende en kemisk forbindelse med formel (I) som 15 angivet i ethvert af kravene 1 til 3 og et blodtryksreducerende middel j som et kombineret præparat til simultan, separat eller sekventiel anven- i delse til blodtryksreduktionsterapi.
10. Kemisk forbindelse med formel (I) som angivet i ethvert af 20 kravene 1 til 3 bortset fra forbindelsen (RSSS)-or,a'- iiminobis(methylen)bis-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol],ethandioat (1:1).
11. Sammensætning ifølge krav 10 for medicinsk anvendelse. 25
12. Farmaceutisk sammensætning omfattende en farmaceutisk acceptabel bærer og som aktiv bestanddel en mængde, der er i stand til at forstærke virkningerne af blodtryksreducerende midler af en forbindelse med formel (I) som angivet i krav 10. 30
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en sammensætning som angivet i krav 4 til 8 og i krav 12, kendetegnet ved, at det aktive stof eller de aktive stoffer er nøje blandet med den farmaceutiske bærer.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at man omsætter en oxiran med formel DK 174422 B1 (II'a) (Il-b) med en amin med formel 10 0 1 1 3 OH R2 R7 OH R R P-NH-CHj-CH^^o.^^^X^^r8 henholdsvis p-HH-CH2-CH--_^0x^S^^R S med
^ 15 ^Jio V UH-a> (IXI-b) 20 eller omsætter et reagens PNl·^ med (Il-a) og (Il-b) ved en énbeholder-procedure, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet P er hydrogen eller en N-beskyttende gruppe, og hvor P er en N-beskyttende gruppe, afbeskytter de således opnåede N-beskyttede derivater med formel (I) og, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt ved 25 behandling med en syre, eller omvendt fremstiller den fri baseform ved behandling med en base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17274788A | 1988-03-23 | 1988-03-23 | |
| US17274788 | 1988-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK146289D0 DK146289D0 (da) | 1989-03-22 |
| DK146289A DK146289A (da) | 1989-09-24 |
| DK174422B1 true DK174422B1 (da) | 2003-02-24 |
Family
ID=22629045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198901462A DK174422B1 (da) | 1988-03-23 | 1989-03-22 | Midler til sænkning af blodtrykket |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0334429B1 (da) |
| JP (1) | JPH0637487B2 (da) |
| KR (1) | KR970011287B1 (da) |
| AU (1) | AU621591B2 (da) |
| CA (1) | CA1337432C (da) |
| CY (1) | CY1802A (da) |
| DE (2) | DE68903516C5 (da) |
| DK (1) | DK174422B1 (da) |
| ES (1) | ES2052881T3 (da) |
| GR (1) | GR3006972T3 (da) |
| HK (1) | HK123594A (da) |
| HU (1) | HU211539A9 (da) |
| IE (1) | IE62159B1 (da) |
| IL (1) | IL89691A (da) |
| LU (1) | LU88842I2 (da) |
| NL (1) | NL950031I2 (da) |
| NZ (1) | NZ228321A (da) |
| PT (1) | PT90095B (da) |
| ZA (1) | ZA892179B (da) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| TW355683B (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition containing micronized nebivolol |
| SK282144B6 (sk) * | 1994-12-28 | 2001-11-06 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Liečivo na terapeutické a profylaktické ošetrenie degeneratívnych chorôb vaskulárneho systému a nervovej sústavy, ktoré súvisia s oxidačným stresom |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| EP1121111B1 (en) | 1998-10-15 | 2010-02-10 | Imperial Innovations Limited | Compounds for the treatment of weight loss |
| DE60233140D1 (de) | 2001-05-02 | 2009-09-10 | Nitromed Inc | Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| KR100896266B1 (ko) | 2004-07-30 | 2009-05-08 | 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 | 네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 네비볼올의제조방법 및 네비볼올의 약학적 조성물 |
| ATE465157T1 (de) * | 2004-08-11 | 2010-05-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN100341866C (zh) * | 2004-08-30 | 2007-10-10 | 中国科学院理化技术研究所 | α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法 |
| WO2006083779A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| WO2006083780A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Glucuronidated nebivolol |
| CN100546987C (zh) * | 2005-03-03 | 2009-10-07 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | Dl-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法 |
| EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| US7560575B2 (en) | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| WO2007083318A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| ITMI20061889A1 (it) * | 2006-10-03 | 2008-04-04 | Zambon Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| CA2667919C (en) | 2006-11-27 | 2014-10-28 | Zach System S.P.A. | Process for preparing nebivolol |
| CN101541791B (zh) * | 2006-11-27 | 2014-01-29 | Zach系统股份公司 | 制备奈必洛尔的方法 |
| GB0624282D0 (en) | 2006-12-05 | 2007-01-10 | Cavalla David | Treatment of cachexia |
| CA2675538C (en) | 2007-01-22 | 2017-02-28 | Genpharm Ulc | Oral pharmaceutical compositions comprising unmicronized nebivolol or a nebivolol analogue as active ingredient, and a decreased ratio of wetting agent to active ingredient |
| CN101463024B (zh) | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法 |
| CN101531651B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-05-04 | 四川大学 | 光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法 |
| ITMI20080547A1 (it) * | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| IT1397962B1 (it) * | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| US8785664B2 (en) | 2010-02-11 | 2014-07-22 | Menarini International Operations Luxembourg S.A. | Process for the preparation of nebivolol |
| IT1402974B1 (it) * | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| ITRM20110418A1 (it) | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| WO2014111903A2 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene- 2-carbaldehyde |
| ES2700973T3 (es) | 2014-02-14 | 2019-02-20 | Corden Pharma Int Gmbh | Proceso sin base para la preparación de compuestos intermedios de cetona que se pueden usar para fabricar nebivolol |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| JP6847095B2 (ja) | 2015-05-19 | 2021-03-24 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
| CN105085499B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-09-25 | 上海现代制药海门有限公司 | 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法 |
| ITUB20160227A1 (it) | 2016-01-21 | 2017-07-21 | Menarini Int Operations Luxembourg Sa | Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
-
1989
- 1989-02-08 CA CA000590497A patent/CA1337432C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-24 AU AU30742/89A patent/AU621591B2/en not_active Expired
- 1989-03-13 NZ NZ228321A patent/NZ228321A/xx unknown
- 1989-03-16 DE DE68903516.0T patent/DE68903516C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 DE DE1996175037 patent/DE19675037I1/de active Pending
- 1989-03-16 EP EP89200661A patent/EP0334429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 ES ES89200661T patent/ES2052881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 LU LU88842C patent/LU88842I2/fr unknown
- 1989-03-18 JP JP1064969A patent/JPH0637487B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 IL IL8969189A patent/IL89691A/en unknown
- 1989-03-22 IE IE90689A patent/IE62159B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK198901462A patent/DK174422B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 PT PT90095A patent/PT90095B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 ZA ZA892179A patent/ZA892179B/xx unknown
- 1989-03-23 KR KR1019890003663A patent/KR970011287B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-04 GR GR930400222T patent/GR3006972T3/el unknown
-
1994
- 1994-11-10 HK HK123594A patent/HK123594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-17 CY CY180295A patent/CY1802A/xx unknown
- 1995-06-20 HU HU95P/P00286P patent/HU211539A9/hu unknown
- 1995-12-11 NL NL950031C patent/NL950031I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3006972T3 (da) | 1993-06-30 |
| NL950031I1 (da) | 1996-02-01 |
| DE19675037I1 (de) | 2003-09-04 |
| NZ228321A (en) | 1991-02-26 |
| IE62159B1 (en) | 1994-12-28 |
| IL89691A0 (en) | 1989-09-28 |
| HU211539A9 (en) | 1995-12-28 |
| PT90095A (pt) | 1989-11-10 |
| KR970011287B1 (ko) | 1997-07-09 |
| EP0334429A1 (en) | 1989-09-27 |
| PT90095B (pt) | 1994-11-30 |
| EP0334429B1 (en) | 1992-11-19 |
| AU621591B2 (en) | 1992-03-19 |
| DK146289D0 (da) | 1989-03-22 |
| HK123594A (en) | 1994-11-18 |
| ZA892179B (en) | 1990-11-28 |
| DE68903516C5 (de) | 2017-07-13 |
| IL89691A (en) | 1994-04-12 |
| KR890014510A (ko) | 1989-10-24 |
| DE68903516D1 (de) | 1992-12-24 |
| LU88842I2 (fr) | 1997-01-27 |
| DE68903516T2 (de) | 1993-04-01 |
| JPH01283220A (ja) | 1989-11-14 |
| CA1337432C (en) | 1995-10-24 |
| JPH0637487B2 (ja) | 1994-05-18 |
| NL950031I2 (nl) | 1997-01-06 |
| ES2052881T3 (es) | 1994-07-16 |
| CY1802A (en) | 1995-02-17 |
| IE890906L (en) | 1989-09-23 |
| AU3074289A (en) | 1989-09-28 |
| DK146289A (da) | 1989-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174422B1 (da) | Midler til sænkning af blodtrykket | |
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2332416C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения | |
| US6545040B1 (en) | Method of lowering the blood pressure | |
| AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| JPWO2009014105A1 (ja) | 新規カルボン酸およびそれを有効成分とする抗うつ用組成物 | |
| US5206252A (en) | Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes | |
| FI90545B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IL85290A (en) | 3, 4-Dihydro-H-converted benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CN114456163A (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| FI95131C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| CN110003188A (zh) | 取代吡咯甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| HU215518B (hu) | Eljárás új krománszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| CA3202111A1 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| CA2391915C (en) | 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| HU202532B (en) | Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN101392001A (zh) | 氨甲酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| CN114149423B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US5464859A (en) | Benzospiroalkene derivatives | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 | |
| JP2006342133A (ja) | フェニルピラゾール誘導体又はその塩、その製造方法、及び抗酸化薬 | |
| EA003642B1 (ru) | Лекарственные средства, содержащие производные полигидроксиалкилпиразина, новые производные полигидроксиалкилпиразина и их получение | |
| JP2002030085A (ja) | キノリン誘導体およびこれを含む医薬組成物 | |
| HU194887B (en) | Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Spc suppl protection certif: CA 2003 00015 |
|
| PUP | Patent expired |