JP2010505779A - ネビボロールの調製法 - Google Patents
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Abstract
Description
a.次式:
b.式(II)で表される化合物の還元による次式:
c.式(III)で表される前記化合物と塩基との反応により式(I)で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む製法を提供することである。
a.次式:
で表される化合物への変換と;
b.式(II)で表される化合物を還元することにより次式:
c.式(III)で表される該化合物を塩基と反応させることにより式(I)で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含むという事実に特徴づけられる製法を提供することである。
6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(10.0 g、51.0mmol、96.8A%)を窒素下20℃でMeOH(50mL)に溶解した。溶液に攪拌下、H2SO4(0.51g、5.0mmol、96.0%)を添加し、混合液を15分間かけて60℃に加熱した。60℃で3時間攪拌した後、反応液を15分間かけて25℃に冷却し、真空下で半量(25mL)に濃縮した。残渣に5%NaHCO3水溶液(50mL)、続いて酢酸エチル(100mL)を加えた。層を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸メチルを黄白色の油状物で得た(9.41g、収率87.9%、96.8A%)。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(3.30g、15.0mmol)とTHF(10mL)の懸濁液に、1.0Mカリウムtert−ブトキシドTHF溶液(15mL、15.0mmol)を25℃窒素下10分間で可視光を遮断して加えた。懸濁液を70℃で2時間加熱した後、反応液を20℃に冷却した。反応容器に6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸メチル(1.05g、4.14mmol、82.9A%)のTHF(2mL)溶液を、インジェクションポンプを用いて30分間かけて加えた。添加終了時にシリンジを更にTHF(1mL)で洗浄した。20℃で3時間攪拌した後、脱塩水(demi water)(10mL)を反応液に加え、更に16時間攪拌しつつ維持した。その後反応液を脱塩水(10mL)で希釈し、25〜30℃減圧下で揮発性物質を除去した。残渣に脱塩水(10mL)と酢酸エチル(20mL)とを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した後、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製のサルファイリドを黄白色の固体で得た(1.10g、収率96%、97.9A%)。
bs = broad singlet.
50mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下室温で6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(10.0g、51.0mmol)、塩化オキサリル(9.71g、76.5mmol)及びジクロロメタン(24.9g)を投入した。混合液を室温で17時間攪拌し、30℃の真空中で濃縮した。残渣をトルエン(75mL)に溶解し、室温で攪拌した。反応液に4−ニトロフェノール(7.05g、51.02mmol)、続いてピリジン(5mL)を5分間かけて加えた。スラリーを80℃に加熱し、同温で3時間攪拌し、その後25℃に冷却した。濾過により固体を分離し、濾液を2M水酸化ナトリウム水(65g)、飽和重曹溶液(2×51g)及び脱塩水(53g)で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、共沸蒸留により乾燥し、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸4−ニトロフェニルをガラス様の油状物で得た(7.71g、収率40.5%、85.0A%)。
100mLの反応容器に、カリウムt−ブトキシド(2.12g、18.91mmol)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(4.16g、18.91mmol)及びTHF(30mL)を25℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、70℃に加熱し、同温で2時間に亘り攪拌した。混合液を20℃に冷却した。別個に調製した6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸4−ニトロフェニル(2.0g、6.03mmol)のTHF(3mL)溶液を、1時間かけてシリンジポンプで反応液に添加した。スラリーを更に18時間攪拌した後、脱塩水(14mL)で急冷した。混合液に酢酸エチル(40mL)を加え、更に脱塩水(15mL)で希釈した。スラリーを濾過し、懸濁している固体と濾液層とを分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(51g)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−2−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た(0.81g、収率48%)。
100mLの反応容器にカリウムt−ブトキシド(2.12g、18.91mmol)、塩化トリメチルスルホキソニウム(2.43g、18.91mmol)及びTHF(30mL)を25℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、70℃に加熱し、同温で2時間攪拌した。混合液を20℃に冷却した。別個に調製した6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸4−ニトロフェニル(2.0g、6.03mmol)のTHF(3mL)溶液を反応液に1時間かけて添加した。スラリーを更に18時間攪拌し、脱塩水(14mL)で急冷した。酢酸エチル(25mL)を加え、層を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し(各回それぞれ29g、30g、7g)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−1−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た(0.89g、収率52%)。
ジメチルスルホキソニウム−2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−2−オキソエチリド(0.90g、3.26mmol、97.9A%)のTHF(12mL)溶液を機械攪拌しつつ窒素下0℃に冷却し、そこに塩化リチウム(0.179g、4.22mmol)を添加した。その後メタンスルホン酸(0.267mL、4.03mmol)を0℃10分間で滴下した。反応液を10分間かけて20℃に加熱し、その後30分間で70℃に加熱した。反応液を70℃2時間で攪拌しつつ維持し、その後20℃に冷却した。16時間後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、層を分離した。有機相をトルエン(20mL)で希釈し、減圧下濃縮し、乾燥残渣(0.78g)を得た。残渣を再度トルエンに溶解し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機相を更に脱塩水(20mL)と食塩水(20mL)で洗浄し、その後真空下で乾燥し、未精製の2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノンを褐色の油状物で得た(0.66g、収率78%、88.4A%)。
2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノン(0.33g、1.28mmol、88.4A%)のエタノール(2.5mL)溶液を攪拌しつつ窒素下0℃に冷却した。溶液にNaBH4(60.1mg、1.59mmol)を添加し、反応液を2時間攪拌した。GCで出発材料の消失を確認した後、混合液を脱塩水(7mL)とジクロロメタン(7mL)とで希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製の2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノールをジアステレオ異性体54:46の混合物で得た(0.30g、収率70%、67.9A%)。
2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノール(200mg、0.59 mmol、67.9A%)をi−PrOH(5mL)とTHF(1mL)に窒素下で溶解し、反応液を16℃に冷却した。t−BuOK(102mg、0.87mmol)を添加し、混合液を3時間攪拌した。酢酸でpHを7に調整し、混合液を減圧下で乾燥した。残渣をMTBE(12mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×1.5mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2−(オキシラン−2−イル)−2H−クロメンをジアステレオ異性体54:46の混合物で得た(148mg、収率100%、77.3A%)。
2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノール(2.5g、9.20mmol、84.9A%)をi−PrOH(25mL)に窒素下で溶解し、反応液を0℃に冷却した。溶液に2M NaOH水溶液(12.5mL)を5分間かけて添加し、反応液を1.5時間攪拌した。その後反応液をトルエン(50mL)で希釈し、酢酸(0.92g)でpHを調整した。混合液に更にトルエン(50mL)と脱塩水(10mL)とを加え、抽出した後、相を分離した。有機相を集め、脱塩水(50mL)で洗浄した。続いてトルエン相を共沸蒸留により脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2−(オキシラン−2−イル)−2H−クロメンをジアステレオ異性体52:48の混合物で得た(2.0g、収率96%、86.1A%)。
Claims (10)
- 還元は、式(II)で表される化合物を、水と混合されていてもよいアルコール溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行う、請求項1に記載の製法。
- エポキシ化は、式(III)で表される化合物を、混合物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下で、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより行う、請求項1に記載の製法。
- 前記ジメチルスルホキソニウムメチリドは、対応するスルホキソニウムハライドを有機溶媒の存在下で塩基と反応させることによりその場で調製する、請求項4に記載の製法。
- 前記無水ハロゲン化水素酸は、THFの存在下で塩化リチウムをメタンスルホン酸と反応させることによりその場で発生させた無水塩酸である、請求項4に記載の製法。
- Xは塩素原子である、請求項1〜8の何れか一項に記載の製法。
- ジメチルスルホキソニウム−2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−2−オキソエチリドである化合物。
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