JP2011516418A - ネビボロールの調製プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1(ヤンセンファーマ、NV)は、次の合成スキームに従う、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体の混合物の合成を含むNBVの調製法を開示している。
該エポキシド誘導体はこのプロセスにおける重要な中間体である。
具体的には、該α−ハロケトン中間体はアルコール性溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより還元される。アルコール性溶媒としては、エタノール(水性混合物であってもよい)が好ましい。
当業界において、NBVの調製における6−フルオロ−クロマンエポキシド化合物の基本的な役割は知られている。
活性成分の特異的な立体化学に注目すると、有用なラセミ混合物の形態或いは関連する単一の立体異性体の形態の該エポキシドの役割は、非常に重要である。
(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランは、通常(+)−DIP−Chloride(登録商標)として、固体商品として入手可能な公知の還元剤である。
(−)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランも、通常(−)−DIP−Chloride(登録商標)として、固体又は溶液の商品として入手可能な公知の還元剤である。
本発明の目的である還元に適切な溶媒は不活性な有機溶媒で、例としてはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素; メチレンクロリド、エチレンジクロリド、四塩化炭素等の塩素化炭化水素; アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性双極性溶媒;ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル;エチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル等の鎖状エーテル; 及びこれらの混合物が挙げられる。
これら溶媒のうち、トルエンが更に好ましい。
好ましくは、この還元は−25℃〜25℃の間の温度で行われる。
より好ましくは、この還元は約0℃で行われる。
本発明の目的である還元において、還元剤と基質とのモル比は通常1以上である。
好ましくは、本発明の目的である還元は、(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う。
好ましくは、式Iで表わされる化合物を約0℃において還元剤に添加する。
或いは、この反応はイソプロパノールの存在下、水酸化ナトリウム等の塩基と共に行う。
反応温度は通常−25℃〜100℃である。
この環化反応は約0℃で行うことが好ましい。
アルキルスルホネートやアリールスルホネート等の適切な脱離基は、当業者に知られている。
Xはハロゲン、ヒドロキシ基又はメシレートやトシレート等の適切な脱離基であることが好ましい。
Xはヒドロキシ基であることがより好ましい。
Xは塩素原子であることがより好ましい。
よく知られているように、該部分分割エポキシド誘導体はNBV調製プロセスの重要な中間体である。
DIP−Chloride(登録商標)はよく知られたキラル試薬ではあるが、通常プロキラルケトン性基質の不斉還元やエナンチオ選択的還元に使用される。
(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン[(+)−DIP−クロライド(登録商標)](2.10g、6.55mmol)のトルエン溶液(7mL)を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、磁気攪拌下、2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノン(1.0g、4.373mmol)のトルエン溶液(3mL)を3時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を0℃で更に20時間攪拌した。反応混合物にアセトン(0.5g)を加えた後、10%w/w炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、更に脱塩水(demi water)(5mL)を加えた。添加終了後、反応混合物を20℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水(5mL)とトルエン(5mL)で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水(15mL)で洗浄し、真空濃縮乾燥して、未精製の(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノール(99%de、GC)を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン:エチルアセテート=9:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールを無色の油状物として単離した(0.64g、63%)。
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
(−)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン[(−)−DIP−クロライド(登録商標)](2.10g、6.55mmol)のトルエン溶液(7mL)を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、磁気攪拌下、2−クロロ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)エタノン(1.0g、4.373mmol)のトルエン溶液(3mL)を3時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を0℃で更に20時間攪拌した。反応混合物にアセトン(0.5g)を加えた後、10%w/w炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、次いで更に脱塩水(5mL)を添加した。添加終了後、反応混合物を20℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水(5mL)とトルエン(5mL)で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水(15mL)で洗浄し、真空濃縮乾燥し、未精製の(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノール(98%de、GC)を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン:エチルアセテート=9.5:0.5を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノールを無色の油状物として単離した(0.31g、31%)。
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
実施例1で得られた化合物(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノール(320mg、1.387mmol)を窒素雰囲気下でi−PrOH(2mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.39mL)を磁気攪拌下で10分かけて混合物に添加した。この混合物を0℃で2時間攪拌した後、トルエン(5mL)で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン(5mL)と脱塩水(5mL)で希釈し、分相した。有機相を脱塩水(10mL)で洗浄し、真空濃縮して、(R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ((R*)−オキシラン−2−イル)−2H−クロメンを黄色の油状物として得た(200mg、74%、98%de、GC)。
実施例2で得られた化合物(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)−エタノール(200mg、0.867mmol)を窒素雰囲気下でi−PrOH(1.6g)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL)を磁気攪拌下で10分かけて混合物に添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌した後、トルエン(5mL)で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン(5mL)と脱塩水(5mL)で希釈し、分相した。有機相を脱塩水(10mL)で洗浄し、真空濃縮して、(R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ((R*)−オキシラン−2−イル)−2H−クロメンを黄色の油状物として得た(110mg、87%、95%de、GC)。
Claims (13)
- 前記還元が、一種以上の有機溶媒の存在下で行われ、該溶媒は混和物であってもよい請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元が、トルエン中で行われる請求項2に記載のプロセス。
- 前記還元が、−25℃〜25℃の温度で行われる請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元が、還元剤/基質モル比を1以上として行われ、請求項1に記載のプロセス。
- 更に、式(II)で表わされる化合物を塩基で環化して、式(III)で表わされる化合物と得ることを含む請求項6に記載のプロセス。
- 前記環化を、混和物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下、式(II)で表わされる化合物とアルコキシド又はアルカリヒドロキシドとを反応させることにより行う請求項7に記載のプロセス。
- 請求項1に記載の還元プロセスを含むネビボロールの調製プロセス。
- 前記還元を、(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
- Xが、塩素原子又はヒドロキシ基である先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
- 99%以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式(S*)−2−クロロ−1−((R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−yl)−エタノールで表される化合物。
- 98%以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式(R*)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ((R*)−オキシラン−2−イル)−2H−クロメンで表される化合物。
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