ES2588982T3 - Proceso para preparar nebivolol - Google Patents

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ES2588982T3
ES2588982T3 ES09726958.3T ES09726958T ES2588982T3 ES 2588982 T3 ES2588982 T3 ES 2588982T3 ES 09726958 T ES09726958 T ES 09726958T ES 2588982 T3 ES2588982 T3 ES 2588982T3
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Raffaella Volpicelli
Paolo Maragni
Franco Massaccesi
Ilaria Munari
Livius Cotarca
Johnny Foletto
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

Un proceso para reducir un compuesto de fórmula**Fórmula** donde X es un halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi; para obtener un compuesto de fórmula**Fórmula** como un compuesto diastereoisoméricamente puro de configuración RS/SR caracterizado por que dicha reducción se lleva a cabo utilizando (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano o (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano.

Description

Proceso para preparar nebivolol
DESCRIPCION
La presente invention se refiere a un proceso para preparar nebivolol y, mas especialmente, a un metodo para reducir de manera estereoselectiva un intermedio de tipo alfa-halocetona de formula
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util para preparar nebivolol.
El nebivolol (en lo sucesivo en la presente NBV) es una mezcla de cantidades identicas de [2S[2R*[R[R*]]]] a,a'- [imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] (en lo sucesivo en la presente cf-NBV) de formula (IA)
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y su enantiomero [2R[2S*[S[S*]]]] (en lo sucesivo en la presente /-NBV) de formula (IB)
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El nebivolol se caracteriza por sus propiedades adrenergicas p-bloqueantes y es util para tratar la hipertension 15 esencial. Tiene propiedades basicas y se puede convertir en sus sales de adicion mediante el tratamiento con acidos adecuados. La sal de adicion de acido clorhidrico es el producto comercializado.
En la tecnica existe constancia de que la smtesis de las estructuras moleculares del a,a'-[imino- bis(metileno)]bis[croman-2-metanol] resulta problematica para el experto debido a que los cuatro atomos de carbono asimetricos generan una mezcla de 16 estereoisomeros (en el caso de sustituciones asimetricas) o una mezcla de 20 10 estereoisomeros (en el caso de sustituciones simetricas). Como resulta evidente debido a la presencia de
simetria en la estructura del nebivolol, se pueden generar 10 estereoisomeros en total.
En la bibliografia se han publicado varios procesos para preparar nebivolol.
La patente EP 145067 (Janssen Pharmaceutica NV) describe un metodo para preparar NBV que comprende sintetizar mezclas diastereoisomericas de derivados del epoxido de cromano de acuerdo con el siguiente esquema 25 sintetico
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El ester etflico del acido 6-fluorocromanocarboxflico, obtenido a partir de la esterification del acido correspondiente, se reduce con dihidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminato de sodio para obtener un alcohol primario; el producto se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y a continuation con trietilamina a -60 °C para obtener el correspondiente aldehido 30 racemico que a continuacion se convierte en el epoxido como una mezcla de los estereoisomeros (R,S), (S,R), (R,R) y (S,S), los cuales a su vez se separan cromatograficamente en dos mezclas racemicas, epoxidos (R,S) y (S,r) (Mezcla A) y epoxidos (S,S) y (R,R) (Mezcla B), respectivamente. Dichos derivados de epoxido representan los
intermedios clave del proceso.
La patente EP 334429 (Janssen Pharmaceutica NV) describe sustancialmente el mismo proceso sintetico al que se hace referencia en la patente anterior y se dirige especialmente a la preparacion de los isomeros opticos individuales
(R,S,S,S) y (S,R,R,R) de NBV.
5 En este ejemplo, el acido 6-fluorocromanocarboxHico se resuelve para obtener sus enantiomeros individuales mediante el tratamiento con (+)-deshidroabietilamina. Dichos enantiomeros individuales se convierten por separado en sus epoxidos correspondientes, lo que da como resultado una mezcla de dos diastereoisomeros. El siguiente esquema sintetico describe, por ejemplo, la conversion del derivado del acido (S).
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10 La solicitud de patente de tramitacion conjunta PCT/EP2007/008549 en el nombre del mismo solicitante describe un metodo mejorado para sintetizar epoxidos de 6-fluorocromano que comprende la conversion de un 6-fluoro-3,4- dihidro-2H-croman-2-carboxilato de alquilo o arilo en 2-halo-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanona (en lo sucesivo en la presente, alfa-halocetona) mediante el iluro de sulfoxonio; la reduction de dicha alfa-halocetona para generar el correspondiente 2-halo-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol (en lo sucesivo en la presente 15 halohidrina); y la ciclacion en presencia de una base para generar el correspondiente derivado de tipo epoxido como una mezcla de cuatro estereoisomeros (R,S), (S,R), (R,R) y (S,S), respectivamente.
La reaction de reduccion se lleva a cabo de acuerdo con tecnicas conocidas.
Espedficamente, dicha reduccion del intermedio de tipo alfa-halocetona se produce con borohidruro de sodio en presencia de un disolvente alcoholico, entre los cuales se prefiere el etanol, opcionalmente en una mezcla acuosa.
20 Las solicitudes de patente EP 1803715 y EP 1803716 (Cimex Pharma AG y Universidad de Zurich) describen un proceso alternativo para la preparacion de NBV en forma racemica y de sus enantiomeros puros.
El proceso contempla, entre otros, proporcionar un compuesto de formula
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como un compuesto diastereoisomericamente puro que comprende al menos un 95% de la configuracion RS/SR o 25 RR/SS, donde PG es hidrogeno o un grupo protector de aminas.
Dicho proceso para proporcionar un compuesto de formula VIII incluye la preparacion de un compuesto racemico de formula
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donde
30 LG es un atomo de cloro o bromo; la reduccion de un compuesto racemico de formula V en un disolvente y, opcionalmente, en presencia de un acido de Lewis para proporcionar una mezcla diastereoisomerica de un compuesto de formula
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que forma una mezcla de diastereoisomeros de un compuesto de formula
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hacer reaccionar los diastereoisomeros que el compuesto de formula VII con NH2PG para obtener un compuesto de formula VIII como una mezcla de diastereoisomeros y separar opticamente los diastereoisomeros del compuesto de formula VIII de la mezcla de diastereoisomeros mediante una cristalizacion fraccionada, opcionalmente despues de formar una sal.
En dicho proceso, se describen varios metodos para reducir el intermedio de formula V para obtener un compuesto de formula VI en dos posibles mezclas racemicas que tiene la configuration sin (RR/SS) o anti (RS/SR).
En particular, se estudiaron una serie de agentes reductores, catalizadores, disolventes y condiciones de reaction (remrtase a la Tabla 2 del documento EP 1803715, paginas 33-37) con el objetivo de obtener mezclas racemicas utiles para la preparation de NBV.
Sin embargo, los intentos de reduction realizados tuvieron como resultado la obtencion de mezclas racemicas que teman proporciones variables de las configuraciones RR/SS respecto a RS/SR.
Dada la falta de exito de la hipotesis de una reduccion diastereoselectiva que conduzca a excesos diastereoisomericos elevados capaces de evitar una separation cromatografica, la solicitud de patente sugiere que la mezcla de los compuestos de formula VI se conviertan, mediante el epoxido de cromano VII, en un compuesto de formula VIII cuya cristalizacion fraccionada permitiria obtener mezclas de estereoisomeros utiles para continuar con la smtesis.
Cabe senalar la presencia despues de la cristalizacion de una cantidad de aproximadamente un 5% de la pareja no deseada de estereoisomeros. M. Srebnik et al. (J. Org. Chem., vol 53, n.° 13, 1988, paginas 2916-2920) divulga la reduccion enantioselectiva de 2-haloacetofenonas con (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano para obtener los enantiomeros R de las correspondientes halohidrinas con un exceso enantiomerico elevado; dichas halohidrinas se convierten posteriormente en R-feniloxirano con la misma pureza enantiomerica.
En la tecnica se conoce la funcion esencial del compuesto epoxido de 6-fluorocromano para preparar NBV.
A la vista de la estereoqmmica espetifica del principio activo, la funcion de dicho epoxido en forma de una mezcla racemica util o en forma de los estereoisomeros unicos relacionados es aun mas crucial.
Por lo tanto, seria deseable estudiar metodos alternativos para preparar el intermedio, que permitan superar los inconvenientes que presentan los procesos descritos en la tecnica anterior.
Los autores han descubierto recientemente, y de manera sorprendente, una smtesis sencilla y eficaz de los epoxidos de 6-fluorocromano en forma de mezclas racemicas utiles para preparar NBV, mediante la reduccion estereoselectiva de derivados conocidos de tipo alfa-halocetonas mediante el uso de (+)- o (-)-B- clorodiisopinocanfeilborano como un agente reductor.
Por lo tanto, constituye un primer objeto de la presente invention un proceso para reducir un compuesto de formula
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donde X es halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi; para obtener un compuesto de formula
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como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuracion RS/SR, caracterizado por que dicha reduccion
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se lleva a cabo utilizando (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano o (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano.
El compuesto de formula I se puede preparar de acuerdo con tecnicas conocidas, en particular, de acuerdo con los procesos descritos en la solicitud de patente de tramitacion conjunta PCT/EP2007/008549 y las solicitudes EP1803715y EP1803716.
El (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano, identificado normalmente como (+)-DIP-Chloride™, es un conocido agente reductor comercializado en forma solida. El (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano, identificado normalmente como (-)-DIP- Chloride™, es tambien un conocido agente reductor comercializado en forma solida o en solucion. En la tecnica existe constancia de la reduction de grupos cetona mediante agentes reductores tales como organoboranos y, en particular, mediante el uso de agentes reductores espetificos objeto de la invention.
Por lo general, la reaction de un compuesto de formula I con (+)- o (-)-DIP-Chloride™ para obtener un compuesto de formula II se lleva a cabo en presencia de uno o mas disolventes organicos, opcionalmente en una mezcla.
La reduccion objeto de la invencion tambien se puede llevar a cabo a gran escala.
Los disolventes adecuados para la reduccion objeto de la invencion son los disolventes organicos inertes como los hidrocarburos, tales como el benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, heptano, octano y similares; hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetracloruro de carbono y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, benzonitrilo y similares; disolventes apolares aproticos tales como sulfoxido de dimetilo, dimetilformamida y similares; eteres dclicos tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares; eteres lineales tales como eter etflico, eter tert-butil metflico y similares; o mezclas de estos. Los disolventes preferidos son el eter tert-butil metflico, tetrahidrofurano, heptano, hexano, tolueno o mezclas de estos.
Entre los disolventes, se prefiere aun mas el tolueno.
Por lo general, la reaccion de un compuesto de formula I con (+)- o (-)-DIP-Chloride™ para obtener un compuesto de formula II se lleva a cabo a una temperatura entre -78 °C y 100 °C.
Preferentemente, la reduccion se lleva a cabo a una temperatura entre -25 °C y 25 °C. Aun mas preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C.
En un aspecto de la invencion, la mezcla obtenida por reaccion de un compuesto de formula I con un agente reductor objeto de la invencion se puede neutralizar, de acuerdo con tecnicas convencionales, anadiendo un derivado capaz de complejar los productos secundarios de tipo boronato.
En general, se utiliza etanolamina para eliminar, mediante filtration, el complejo cristalino dietanolamina-boro.
Por lo general, en la reduccion objeto de la invencion, se utilizan proporciones molares iguales o superiores a 1 entre el agente reductor y el sustrato.
Preferentemente, la reaccion de reduccion objeto de la presente invencion se lleva a cabo utilizando (+)-B- clorodiisopinocanfeilborano.
En un aspecto de la invencion, la reaccion se lleva a cabo anadiendo una solucion de un compuesto de formula I en un disolvente adecuado a una solucion del agente reductor, preferentemente (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano, en un disolvente adecuado mantenido a una temperatura entre -78 °C y 100 °C.
En un aspecto preferido de la invencion, se anade un compuesto de formula I al agente reductor a una temperatura entre -25 °C y 25 °C.
Preferentemente, se anade un compuesto de formula I al agente reductor a una temperatura de aproximadamente 0 °C.
Constituye otro objeto de la presente invencion un proceso para preparar un compuesto de formula
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como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuration RR/SS que comprende un proceso de reduccion tal como se ha expuesto anteriormente.
Constituye otro objeto de la presente invencion un proceso para preparar un compuesto de formula
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tal como se ha expuesto anteriormente que ademas comprende la reaction de un compuesto de formula II con una base para obtener un compuesto de tipo epoxido de formula III.
La reaccion de un compuesto de formula II para obtener un compuesto de formula III se lleva a cabo de acuerdo con tecnicas conocidas.
En un aspecto de la invention, la ciclacion de un compuesto de formula II para obtener el compuesto de tipo epoxido de formula III se lleva a cabo tal como se expone en la solicitud de patente de tramitacion conjunta mencionado anteriormente PCT/EP2007/008549.
En general, la ciclacion se lleva a cabo mediante la reaccion de un compuesto de formula II con alcoxidos o hidroxidos alcalinos en presencia de eteres o disolventes alcoholicos, opcionalmente en una mezcla.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invencion, la reaccion se lleva a cabo con una base tal como f-butoxido de potasio en presencia de una mezcla de isopropanol/THF. Como alternativa, la reaccion se lleva a cabo con una base tal como hidroxido de sodio en presencia de isopropanol.
La temperatura de la reaccion esta generalmente entre -25 °C y 100 °C.
Preferentemente, la reaccion de ciclacion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C.
En la presente invencion, el termino halogeno se refiere a un atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
El experto conoce grupos salientes adecuados tales como alquil- o arilsulfonatos.
Preferentemente, X es halogeno, un grupo hidroxi o un grupo saliente apropiado tal como mesilato o tosilato.
Aun mas preferentemente, X es un grupo hidroxi.
Aun mas preferentemente, X es un atomo de cloro.
En la presente invencion, la expresion “para obtener un compuesto de formula II como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuration RS/SR” se refiere a un compuesto obtenido como una mezcla sustancialmente pura de los isomeros opticos de configuracion RS y SR, es decir, de los enantiomeros (S)-2-cloro-1- ((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol y (R)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol.
En la presente invencion, la expresion “para obtener un compuesto de formula III como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuracion RR/SS” se refiere a un compuesto obtenido como una mezcla sustancialmente pura de los isomeros opticos de configuracion RR y SS, es decir, de los enantiomeros (R)-6-fluoro- 3,4-dihidro((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno y (S)-6-fluoro-3,4-dihidro((S)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
A efectos de la presente invencion, es evidente que se prefiere obtener una mezcla racemica de los compuestos de formula II y/o III definidos anteriormente los cuales, si se tratan de manera apropiada, conducen a la preparation del producto final NBV.
Dichos derivados de tipo epoxido parcialmente resueltos representan, como es bien sabido, intermedios clave el proceso de preparacion de NBV.
Constituye otro objeto de la presente invencion un proceso para sintetizar nebivolol que comprende la reduction de un compuesto de formula
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donde X es tal como se define anteriormente; para obtener un compuesto de formula
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como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuration RR/SS tal como se ha expuesto anteriormente. El proceso objeto de la presente invention comprende el uso de un reactivo que se pueda obtener comercialmente de una manera sencilla.
DIP-Chloride™ es un reactivo quiral muy conocido que, sin embargo, se utiliza normalmente en reducciones asimetricas, enantioselectivas de sustratos cetonicos proquirales.
Por lo tanto, en primer lugar, cabe destacar que, sorprendentemente, en la reaction de reduction de acuerdo con la invencion tanto (+)- como (-)-DIP-Chloride™ resultaron ser unos agentes reductores diastereoselectivos excelentes capaces de proporcionar un producto caracterizado por excesos diastereoisomericos elevados (RS/SR con aproximadamente un 99% de e.d. en el nivel de la halohidrina y RR/SS con aproximadamente un 98% de e.d. tras la ciclacion del epoxido de cromano) y, ademas, por excesos enantiomericos bajos.
Ademas, el aspecto inventivo mas relevante que se puede asociar con el proceso de la invencion es, sin lugar a dudas, la posibilidad de evitar la separation cromatografica de los intermedios con una configuracion optica util para el proceso de preparation de la mezcla racemica de NBV.
Asi pues, resulta evidente que el metodo de reduccion objeto de la invencion constituye una alternativa sintetica eficaz y economica para preparar intermedios clave para preparar el principio activo NBV.
Otro objeto de la presente invencion es el compuesto: (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol caracterizado por un exceso diastereoisomerico de al menos un 99%;
como intermedio util en la preparacion de nebivolol.
Constituye otro objeto de la presente invencion un proceso para reducir un compuesto de formula I tal como se ha expuesto anteriormente, caracterizado por que el compuesto de formula II, (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro- 2H-cromen-2-il)etanol, se obtiene con un exceso diastereoisomerico de al menos un 99%.
Constituye un objeto mas de la presente invencion un proceso para preparar un compuesto de formula III tal como se ha expuesto anteriormente, caracterizado por que dicho compuesto de formula III, (R*)-6-fluoro-3,4-dihidro- 2((R*)oxiran-2-il)-2H-cromeno, se obtiene con un exceso diastereoisomerico de al menos un 98%.
Constituye otro objeto mas de la presente invencion, el uso de (+)- o (-)-DIP-Chloride™ en la preparacion de NBV.
Una realization practica del proceso objeto de la presente invencion comprende la reduccion de una alfa-halocetona racemica de formula I para obtener la halohidrina de formula II utilizando (+)- o (-)-DIP-Chloride™ y la ciclacion para obtener el derivado de tipo epoxido de formula III en presencia de una base.
Una realizacion practica preferida del proceso objeto de la presente invencion comprende la reduccion de una alfa- clorocetona racemica de formula I para obtener la clorohidrina de formula II mediante la reaccion con (+)-DIP- Chloride™ en presencia de un disolvente organico, preferentemente un hidrocarburo aromatico, a una temperatura comprendida entre -25 °C y 25 °C, preferentemente a aproximadamente 0 °C, y la ciclacion para obtener el derivado de tipo epoxido de formula III mediante la reaccion con alcoxidos o hidroxidos alcalinos en presencia de eteres o disolventes alcoholicos, opcionalmente en una mezcla.
Para ilustrar mejor la invencion se proporcionan a continuation los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Sintesis de (S*)-2-cloro-1-{(R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol.
Se enfria una solution de (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano [(+)-DIP-Chloride™] (2.10 g, 6.55 mmoles) en tolueno (7 mL) hasta 0°C en una atmosfera de nitrogeno. Sobre la solucion agitada magneticamente, se anade, a lo largo de 3 horas, una solucion de 2-cloro-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanona (1.0 g, 4.373 mmoles) en tolueno (3 mL). Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agita a 0 °C durante 20 horas mas. Sobre la mezcla de reaccion se anade acetona (0.5 g), seguida por una solucion acuosa al 10% p/p (5 mL) de carbonato de sodio y a continuacion agua desmineralizada (5 mL). La mezcla de reaccion se calienta hasta 20 °C al finalizar las adiciones y se transfiere a un embudo de separacion. La mezcla se diluye con agua desmineralizada (5 mL) y tolueno (5 mL) y
se separan las fases. La fase organica se lava a continuacion con mas agua desmineralizada (15 mL) y se concentra y seca al vado para obtener (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol (99% de e.d. segun GC) crudo. El producto se purifica por cromatograffa sobre sflice utilizando una mezcla de elucion 9:1 de tolueno:acetato de etilo. Despues de la separacion, se a^sla el producto (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2- 5 il)etanol como un aceite incoloro (0.64 g, 63%).
Diast. (SR,RS): 8H (400 MHz; CDCls) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m),
3.74- 3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, a), 2.02-1.96 (2H, m); m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12CFO2 requiere 230.05067).
Ejemplo 2
10 Sintesis de (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol.
Se enfna una solucion de (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano [(-)-DIP-Chloride™] (2.10 g, 6.55 mmoles) en tolueno (7 mL) hasta 0°C en una atmosfera de nitrogeno. Sobre la solucion agitada magneticamente, se anade, a lo largo de 3 horas, una solucion de 2-cloro-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanona (1.0 g, 4.373 mmoles) en tolueno (3 mL). Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agita a 0 °C durante 20 horas mas. Sobre la mezcla de reaccion 15 se anade acetona (0.5 g), seguida por una solucion acuosa al 10% p/p (5 mL) de carbonato de sodio y a continuacion agua desmineralizada (5 mL). La mezcla de reaccion se calienta hasta 20 °C al finalizar las adiciones y se transfiere a un embudo de separacion. La mezcla se diluye con agua desmineralizada (5 mL) y tolueno (5 mL) y se separan las fases. La fase organica se lava a continuacion con mas agua desmineralizada (15 mL) y se concentra y seca al vado para obtener (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol (98% de e.d. segun GC) 20 crudo. El producto se purifica por cromatograffa sobre sflice utilizando una mezcla de elucion 9.5:0.5 de tolueno:acetato de etilo. Despues de la separacion, se afsla el producto (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H- cromen-2-il)etanol como un aceite incoloro (0.31 g, 31%).
Diast. (SR,RS): 8H (400 MHz; CDCls) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m),
3.74- 3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, a), 2.02-1.96 (2H, m); m/z (EI) 230.050989 (M+.
25 C11H12CFO2 requiere 230.05067).
Ejemplo 3
Sintesis de (R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R*)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
El compuesto (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol obtenido en el Ejemplo 1 (320 mg, 1.387 mmoles) se disuelve en /-PrOH (2 mL) en nitrogeno y la mezcla de reaccion se enfna hasta 0 °C. Sobre la mezcla 30 agitada magneticamente se anade una solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (1.39 mL) durante 10 min. La mezcla se agita durante 2 horas a 0 °C, a continuacion, se diluye con tolueno (5 mL) y se transfiere a un embudo de separacion. La mezcla bifasica se diluye adicionalmente con tolueno (5 mL) y agua desmineralizada (5 mL) y se separan las fases. La fase organica se lava con agua desmineralizada (10 mL) y se concentra al vado para obtener (R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-((R*)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como un aceite amarillo (200 mg, 74%, 98% de e.d. segun 35 GC).
Diast. (RR,SS): 8H (400 MHz; CDCla) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
Ejemplo 4
Sintesis de (R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R*)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
40 El compuesto (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol obtenido en el Ejemplo 2 (200 mg, 0.867
mmoles) se disuelve en /'-PrOH (1.6 g) en nitrogeno y la mezcla de reaccion se enfna hasta 0 °C. Sobre la mezcla agitada magneticamente se anade una solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (0.9 mL) durante 10 min. La mezcla se agita durante 1 hora a 0 °C, a continuacion, se diluye con tolueno (5 mL) y se transfiere a un embudo de separacion. La mezcla bifasica se diluye adicionalmente con tolueno (5 mL) y agua desmineralizada (5 mL) y se 45 separan las fases. La fase organica se lava con agua desmineralizada (10 mL) y se concentra al vado para obtener (R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-((R*)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como un aceite amarillo (110 mg, 87%, 95% de e.d. segun GC).
Diast. (RR,SS): 8H (400 MHz; CDCI3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
5

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para reducir un compuesto de formula
    imagen1
    donde X es un halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi;
    para obtener un compuesto de formula
    imagen2
    como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuration RS/SR caracterizado por que dicha reduction se lleva a cabo utilizando (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano o (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano.
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la reduccion se lleva a cabo en presencia de uno o mas disolventes organicos, opcionalmente en una mezcla.
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, donde la reduccion se lleva a cabo en tolueno.
  4. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la reduccion se lleva a cabo a una temperatura entre -25 °C y 25 °C.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la reduccion se lleva a cabo utilizando una proportion molar de agente reductor/sustrato igual o superior a 1.
  6. 6. Un proceso para preparar un compuesto de formula
    imagen3
    como un compuesto diastereoisomericamente puro de configuracion RR/SS que comprende un proceso de reduccion de acuerdo con la reivindicacion 1.
  7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, que ademas comprende la ciclacion de un compuesto de formula II con una base para obtener un compuesto de formula III.
  8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde dicha ciclacion se lleva a cabo mediante la reaction de un compuesto de formula II con alcoxidos o hidroxidos alcalinos en presencia de eteres o disolventes alcoholicos, opcionalmente en una mezcla.
  9. 9. Un proceso para preparar nebivolol que comprende un proceso de reduccion de acuerdo con la reivindicacion 1.
  10. 10. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde la reduccion se lleva a cabo utilizando (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano.
  11. 11. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde X es cloro o un grupo hidroxi.
  12. 12. Un compuesto de formula (S*)-2-cloro-1-((R*)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol caracterizado por un exceso diastereoisomerico de al menos un 99%.
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