JP3029840B2 - 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents
光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体Info
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- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
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- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光学活性なクロマン−２−エタノール誘導
体の製造方法およびその中間体に関する。
体の製造方法およびその中間体に関する。
［従来の技術］ ビタミンＥはトコールのメチル化誘導体で、天然には
８種の化合物、即ち、α−、β−、γ−およびδ−トコ
フェロール、並びにα−、β−、γ−およびδ−トコト
リエノールが存在する。トコフェロールおよびトコトリ
エノールには、ｄ体、１体およびd1体の光学異性体が存
在するが、天然のものは全てｄ体である。また、合成ト
コフェロールは、一般にはジアステレオマーとして調製
される。そして、トコフェロールの生理活性が、クロマ
ン環上の２位−炭素原子におけるキラリティーに大きく
左右されることは知られている。
８種の化合物、即ち、α−、β−、γ−およびδ−トコ
フェロール、並びにα−、β−、γ−およびδ−トコト
リエノールが存在する。トコフェロールおよびトコトリ
エノールには、ｄ体、１体およびd1体の光学異性体が存
在するが、天然のものは全てｄ体である。また、合成ト
コフェロールは、一般にはジアステレオマーとして調製
される。そして、トコフェロールの生理活性が、クロマ
ン環上の２位−炭素原子におけるキラリティーに大きく
左右されることは知られている。
光学活性な出発材料を用いて光学活性なトコフェロー
ル類を合成する方法は、例えば、N.Cohen等、Journal o
f the American Chemical Society、101:22、October 2
4、1979、6710−6716に記載されている。Cohen等の方法
は、光学活性なベンゾピラン誘導体を出発材料として用
い、その出発材料のキラリティーを維持したままで、光
学活性なクロマン−２−メタノール誘導体を調製し、こ
のクロマン誘導体からWittigカップリングによって、目
的とする光学活性なα−トコフェロールを得るものであ
る。しかしながら、この方法では、光学活性出発材料を
得るために分割操作を必要とし、更に、合成工程の途中
で有害な青酸を用いる必要があった。
ル類を合成する方法は、例えば、N.Cohen等、Journal o
f the American Chemical Society、101:22、October 2
4、1979、6710−6716に記載されている。Cohen等の方法
は、光学活性なベンゾピラン誘導体を出発材料として用
い、その出発材料のキラリティーを維持したままで、光
学活性なクロマン−２−メタノール誘導体を調製し、こ
のクロマン誘導体からWittigカップリングによって、目
的とする光学活性なα−トコフェロールを得るものであ
る。しかしながら、この方法では、光学活性出発材料を
得るために分割操作を必要とし、更に、合成工程の途中
で有害な青酸を用いる必要があった。
［発明が解決しようとする課題］ 従って、本発明の目的は、入手が容易な光学活性出発
材料から誘導することができ、分割操作や有害な試薬を
用いずに、天然型配置あるいは非天然型配置のトコフェ
ロール類を任意に調製することのできる中間体を提供す
ることにある。
材料から誘導することができ、分割操作や有害な試薬を
用いずに、天然型配置あるいは非天然型配置のトコフェ
ロール類を任意に調製することのできる中間体を提供す
ることにある。
［課題を解決するための手段］ 前記の目的は、本発明により、一般式（Ｖ） （式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基であり、R1、R2
およびR3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜
４個の低級アルキル基であり、そして式中で※を付した
キラル中心炭素原子においてはＳ−立体配置またはＲ−
立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニル
ペンタントリオール化合物によって達成することができ
る。
およびR3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜
４個の低級アルキル基であり、そして式中で※を付した
キラル中心炭素原子においてはＳ−立体配置またはＲ−
立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニル
ペンタントリオール化合物によって達成することができ
る。
また、本発明は、一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キノンペ
ンタントリオール化合物に関する。
同じ意味である） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キノンペ
ンタントリオール化合物に関する。
また、本発明は、一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される光学活性な三環性ベンゾキノンモノケタール
化合物に関する。
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される光学活性な三環性ベンゾキノンモノケタール
化合物に関する。
また、本発明は、式（II） （式中、※を付したキラル中心炭素原子においてはＳ−
立体配置またはＲ−立体配置が選択的に存在するものと
する）で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メ
バロノラクトンを還元して、式（III） （式中、※は前記と同じ意味である）で表される相当す
る（即ち、キラル中心炭素原子※が選択的に有していた
Ｓ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保存して）
光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メバロノラクトール
を生成し、 前記の式（III）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−メバロノラクトールと一般式（IV） ［式中、Ｒは場合により炭素数１〜４個の低級アルコキ
シ基で置換されていることのある炭素数１〜４個の低級
アルキル基、ベンジル基若しくは置換ベンジル基、置換
フェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基
で置換されているシリル基であり、R1、R2およびR3はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜４個の低級アル
キル基であり、そしてＸはハロゲン原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物とを反
応させて、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前
記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フ
ェニルペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（Ｖ）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−フェニルペンタントリオール化合物から保護基
Ｒを除去して、一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キ
ノンペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（VI）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−キノンペンタントリオール化合物を環化して、
一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノケ
タール化合物を生成し、そして 前記の式（VII）で表される光学活性な三環性ベンゾキ
ノンモノケタール化合物を水素化分解条件下で処理する
ことを含む、一般式（Ｉ） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ク
ロマン−２−エタノール化合物の製造方法に関する。
立体配置またはＲ−立体配置が選択的に存在するものと
する）で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メ
バロノラクトンを還元して、式（III） （式中、※は前記と同じ意味である）で表される相当す
る（即ち、キラル中心炭素原子※が選択的に有していた
Ｓ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保存して）
光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メバロノラクトール
を生成し、 前記の式（III）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−メバロノラクトールと一般式（IV） ［式中、Ｒは場合により炭素数１〜４個の低級アルコキ
シ基で置換されていることのある炭素数１〜４個の低級
アルキル基、ベンジル基若しくは置換ベンジル基、置換
フェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基
で置換されているシリル基であり、R1、R2およびR3はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜４個の低級アル
キル基であり、そしてＸはハロゲン原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物とを反
応させて、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前
記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フ
ェニルペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（Ｖ）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−フェニルペンタントリオール化合物から保護基
Ｒを除去して、一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キ
ノンペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（VI）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−キノンペンタントリオール化合物を環化して、
一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノケ
タール化合物を生成し、そして 前記の式（VII）で表される光学活性な三環性ベンゾキ
ノンモノケタール化合物を水素化分解条件下で処理する
ことを含む、一般式（Ｉ） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ク
ロマン−２−エタノール化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、前記の各化合物を製造する方法を提
供するものである。その製造方法は以下の各工程からな
る。
供するものである。その製造方法は以下の各工程からな
る。
（ａ）式（II） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メバロノ
ラクトンを還元して、式（III） で表される相当する光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−
メバロノラクトールを生成する工程。
ラクトンを還元して、式（III） で表される相当する光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−
メバロノラクトールを生成する工程。
（ｂ）前記の式（III）で表されるラクトールと一般式
（IV） ［式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基、好ましくは、
場合により炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換さ
れていることのある炭素数１〜４個の低級アルキル基
（例えばメチル基、メトキシメチル基、またはメトキシ
エトキシメチル基）、ベンジル基若しくは置換ベンジル
基、置換フェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル
基）、または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換
されているシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル
基）であり、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素原子
または炭素数１〜４個の低級アルキル基、好ましくはメ
チル基またはエチル基であり、そしてＸはハロゲン原
子、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物［以
下、マグネシウムハライド化合物と称することがある］
とを反応させて一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前
記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フ
ェニルペンタントリオール化合物［以下、フェニルトリ
オール体（Ｖ）と称することがある］を生成する工程。
但し、ここで得られるフェニルトリオール体（Ｖ）にお
いて、フェニル基と結合しているキラル中心炭素原子の
立体配置は選択的である必要はなく、SR混合物であるこ
とができる。
（IV） ［式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基、好ましくは、
場合により炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換さ
れていることのある炭素数１〜４個の低級アルキル基
（例えばメチル基、メトキシメチル基、またはメトキシ
エトキシメチル基）、ベンジル基若しくは置換ベンジル
基、置換フェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル
基）、または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換
されているシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル
基）であり、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素原子
または炭素数１〜４個の低級アルキル基、好ましくはメ
チル基またはエチル基であり、そしてＸはハロゲン原
子、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物［以
下、マグネシウムハライド化合物と称することがある］
とを反応させて一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前
記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フ
ェニルペンタントリオール化合物［以下、フェニルトリ
オール体（Ｖ）と称することがある］を生成する工程。
但し、ここで得られるフェニルトリオール体（Ｖ）にお
いて、フェニル基と結合しているキラル中心炭素原子の
立体配置は選択的である必要はなく、SR混合物であるこ
とができる。
（ｃ）前記のフェニルトリオール体（Ｖ）から保護基Ｒ
を除去して一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キ
ノンペンタントリオール化合物［以下、ベンゾキノント
リオール体（VI）と称することがある］を生成する工
程。但し、ここで得られるベンゾキノントリオール体
（VI）において、ベンゾキノン基と結合しているキラル
中心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、SR
混合物であることができる。
を除去して一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キ
ノンペンタントリオール化合物［以下、ベンゾキノント
リオール体（VI）と称することがある］を生成する工
程。但し、ここで得られるベンゾキノントリオール体
（VI）において、ベンゾキノン基と結合しているキラル
中心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、SR
混合物であることができる。
（ｄ）前記のベンゾキノントリオール体（VI）を環化し
て、一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有いていたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノケ
タール化合物［以下、ベンゾキノンモノケタール体（VI
I）と称することがある］を形成する工程。但し、ここ
で得られるベンゾキノンモノケタール体（VII）におい
て、オキサン環中でヒドロキシ基と結合しているキラル
中心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、SR
混合物であることができる。
て、一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有いていたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノケ
タール化合物［以下、ベンゾキノンモノケタール体（VI
I）と称することがある］を形成する工程。但し、ここ
で得られるベンゾキノンモノケタール体（VII）におい
て、オキサン環中でヒドロキシ基と結合しているキラル
中心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、SR
混合物であることができる。
（ｅ）前記のベンゾキノンモノケタール体（VII）を水
素化分解条件下で処理して一般式（Ｉ） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ク
ロマン−２−エタノール化合物［以下、クロマンエタノ
ール体（Ｉ）と称することがある］を製造する工程。
素化分解条件下で処理して一般式（Ｉ） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ク
ロマン−２−エタノール化合物［以下、クロマンエタノ
ール体（Ｉ）と称することがある］を製造する工程。
次に工程（ａ）から工程（ｅ）について説明する。
工程（ａ） 出発材料のメバロノラクトン（II）はキラル中心１個
を有し、Ｓ体およびＲ体が存在する。それらのＳ体およ
びＲ体の合成方法は公知であり、例えば特開昭60−1468
40号公報に記載の方法によって調製することができる。
Ｓ体またはＲ体のメバロノラクトン（II）を金属ヒドリ
ド系還元剤、好ましくはアルミニウムヒドリド系還元
剤、特には水素化ジアルキルアルミニウム（例えば水素
化ジブチルアルミニウム、またはリチウムトリアルコキ
シ水素化アルミニウム）により、不活性ガス（例えば、
アルゴンガス、または窒素ガス）雰囲気下で、低温下
（例えば、０〜−78℃、特には−10〜−78℃）で、非プ
ロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、ヘキサンまたはエーテル）中で無水条件下で、還元
すると、キラリティーを維持したままでメバロノラクト
ール（III）がワックス状固体として、実質的に純粋な
形で得られ、これを精製することなく次の工程に用いる
ことができる。
を有し、Ｓ体およびＲ体が存在する。それらのＳ体およ
びＲ体の合成方法は公知であり、例えば特開昭60−1468
40号公報に記載の方法によって調製することができる。
Ｓ体またはＲ体のメバロノラクトン（II）を金属ヒドリ
ド系還元剤、好ましくはアルミニウムヒドリド系還元
剤、特には水素化ジアルキルアルミニウム（例えば水素
化ジブチルアルミニウム、またはリチウムトリアルコキ
シ水素化アルミニウム）により、不活性ガス（例えば、
アルゴンガス、または窒素ガス）雰囲気下で、低温下
（例えば、０〜−78℃、特には−10〜−78℃）で、非プ
ロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、ヘキサンまたはエーテル）中で無水条件下で、還元
すると、キラリティーを維持したままでメバロノラクト
ール（III）がワックス状固体として、実質的に純粋な
形で得られ、これを精製することなく次の工程に用いる
ことができる。
工程（ｂ） 工程（ｂ）では、最初に、不活性ガス（例えば、アル
ゴンガス、または窒素ガス）の雰囲気下で、有機溶媒
（例えば、エーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン）中で調製したマグネシウムハライド化合物（IV）
に対して、工程（ａ）で得られた光学活性メバロノラク
トール（III）を、約０〜−20℃の冷却下で、徐々に加
え、約０℃ないし室温で反応させると、メバロノラクト
ール（III）が有していたキラリティーを維持したまま
でフェニルトリオール体（Ｖ）が油状で得られる。この
フェニルトリオール体（Ｖ）は、そのペンタン主鎖中に
キラル中心炭素原子２個を有している。即ち、（イ）出
発材料であるメバロノラクトール（III）が有していた
キラル中心炭素原子、及び（ロ）メバロノラクトール
（III）とマグネシウムハライド化合物（IV）との反応
により新たに形成され、フェニル基と結合しているキラ
ル中心炭素原子である。前者のキラル中心炭素原子
（イ）における立体配置は、この工程（ｂ）において保
存されるが、後者のキラル中心炭素原子（ロ）における
立体配置は選択的ではなく、約1:1のエピマー混合物の
形で存在する。
ゴンガス、または窒素ガス）の雰囲気下で、有機溶媒
（例えば、エーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン）中で調製したマグネシウムハライド化合物（IV）
に対して、工程（ａ）で得られた光学活性メバロノラク
トール（III）を、約０〜−20℃の冷却下で、徐々に加
え、約０℃ないし室温で反応させると、メバロノラクト
ール（III）が有していたキラリティーを維持したまま
でフェニルトリオール体（Ｖ）が油状で得られる。この
フェニルトリオール体（Ｖ）は、そのペンタン主鎖中に
キラル中心炭素原子２個を有している。即ち、（イ）出
発材料であるメバロノラクトール（III）が有していた
キラル中心炭素原子、及び（ロ）メバロノラクトール
（III）とマグネシウムハライド化合物（IV）との反応
により新たに形成され、フェニル基と結合しているキラ
ル中心炭素原子である。前者のキラル中心炭素原子
（イ）における立体配置は、この工程（ｂ）において保
存されるが、後者のキラル中心炭素原子（ロ）における
立体配置は選択的ではなく、約1:1のエピマー混合物の
形で存在する。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
工程（ｃ） 不活性ガス（例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス）
の雰囲気下で、常温下で、水性有機溶媒、特に含水アセ
トニトリル、含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサン
溶媒中で、前記工程（ｂ）で調製したフェニルトリオー
ル体（Ｖ）の保護基Ｒを酸化剤［例えば、セリウム（I
V）塩類、特に硝酸セリウムアンモニウム］によって、
除去すると、キラリティーを維持したままでベンゾキノ
ントリオール体（VI）が油状で得られる。このベンゾキ
ノントリオール体（VI）には、そのペンタン主鎖中に、
フェニルトリオール体（Ｖ）に由来するキラル中心炭素
原子が２個存在している。このうち、出発材料であるメ
バロノラクトール（III）が有していたキラル中心炭素
原子（イ）における立体配置は保存され、工程（ｂ）で
新たに形成されたキラル中心炭素原子（ロ）における立
体配置は約1:1のエピマー混合物の形のままである。
の雰囲気下で、常温下で、水性有機溶媒、特に含水アセ
トニトリル、含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサン
溶媒中で、前記工程（ｂ）で調製したフェニルトリオー
ル体（Ｖ）の保護基Ｒを酸化剤［例えば、セリウム（I
V）塩類、特に硝酸セリウムアンモニウム］によって、
除去すると、キラリティーを維持したままでベンゾキノ
ントリオール体（VI）が油状で得られる。このベンゾキ
ノントリオール体（VI）には、そのペンタン主鎖中に、
フェニルトリオール体（Ｖ）に由来するキラル中心炭素
原子が２個存在している。このうち、出発材料であるメ
バロノラクトール（III）が有していたキラル中心炭素
原子（イ）における立体配置は保存され、工程（ｂ）で
新たに形成されたキラル中心炭素原子（ロ）における立
体配置は約1:1のエピマー混合物の形のままである。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
工程（ｄ） ベンゾキノントリオール体（VI）を、触媒量の硫酸の
存在下で、ジオキサン中で還流すると、分子内脱水縮合
によって環化され、キラリティーを維持したままで三環
性ベンゾキノンモノケタール体（VII）が得られる。こ
の生成物においても、立体配置が保存されるのは、出発
材料であるメバロノラクトール（III）に由来のキラル
中心炭素原子（イ）における立体配置だけであり、工程
（ｂ）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（ロ）に
おける立体配置は約1:1のエピマー混合物の形のままで
ある。この生成物は、精製しないで次の工程に用いるこ
とができる。精製が必要な場合にはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いる。
存在下で、ジオキサン中で還流すると、分子内脱水縮合
によって環化され、キラリティーを維持したままで三環
性ベンゾキノンモノケタール体（VII）が得られる。こ
の生成物においても、立体配置が保存されるのは、出発
材料であるメバロノラクトール（III）に由来のキラル
中心炭素原子（イ）における立体配置だけであり、工程
（ｂ）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（ロ）に
おける立体配置は約1:1のエピマー混合物の形のままで
ある。この生成物は、精製しないで次の工程に用いるこ
とができる。精製が必要な場合にはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いる。
工程（ｅ） 三環性ベンゾキノンモノケタール体（VII）を、水素
化分解条件下で処理すると、メバロノラクトール（II
I）に由来のキラリティーを維持したままでクロマン−
エタノール体（Ｉ）が得られる。これを必要により精製
して、更に次の工程に用いることができる。精製はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いる。
化分解条件下で処理すると、メバロノラクトール（II
I）に由来のキラリティーを維持したままでクロマン−
エタノール体（Ｉ）が得られる。これを必要により精製
して、更に次の工程に用いることができる。精製はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いる。
クロマン−エタノール体（Ｉ）は、ラセミ体の形では
公知であったが、従来は分割法を経なければ、光学活性
を有するＳ体及びＲ体はいずれも得られていなかった。
クロマン−エタノール体（Ｉ）から誘導することのでき
るトコフェロールの生理活性は、天然型（Ｒ−体）の方
が格段に優れている。
公知であったが、従来は分割法を経なければ、光学活性
を有するＳ体及びＲ体はいずれも得られていなかった。
クロマン−エタノール体（Ｉ）から誘導することのでき
るトコフェロールの生理活性は、天然型（Ｒ−体）の方
が格段に優れている。
光学活性クロマン−エタノール体（Ｉ）から光学活性
トコフェロール化合物への調製は、例えば以下の方法に
よって実施することができる。即ち、クロマン−エタノ
ール体（Ｉ）のフェノール性ヒドロキシ基をベンジル化
し、続いて活性ヒドロキシ基をトシル化し、このトシル
化された側鎖部にグリニャール試薬をカップリングさせ
てトコフェロールの側鎖部を導入し、最後にフェノール
性ヒドロキシ基のベンジル基を除去すると、出発材料の
クロマン−エタノール体（Ｉ）のキラリティーを維持し
たままで光学活性トコフェロール化合物を得ることがで
きる。
トコフェロール化合物への調製は、例えば以下の方法に
よって実施することができる。即ち、クロマン−エタノ
ール体（Ｉ）のフェノール性ヒドロキシ基をベンジル化
し、続いて活性ヒドロキシ基をトシル化し、このトシル
化された側鎖部にグリニャール試薬をカップリングさせ
てトコフェロールの側鎖部を導入し、最後にフェノール
性ヒドロキシ基のベンジル基を除去すると、出発材料の
クロマン−エタノール体（Ｉ）のキラリティーを維持し
たままで光学活性トコフェロール化合物を得ることがで
きる。
［実施例］ 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明する
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
例1:2ξ−ヒドロキシ−（4R）−メバロノラクトールの
調製 アルゴン気流下で、−30℃において、（Ｒ）−（＋）
−メバロノラクトン（１）211mg（1.62ミリモル）を含
有するテトラヒドロフラン溶液4ml中に、水素化ジブチ
ルアルミニウムの1.8Mトルエン溶液1.5ml（2.7ミリモ
ル）をゆっくり加え、−30℃で45分間撹拌した。反応混
合物を10％水酸化ナトリウム水溶液でクウェンチし、室
温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで過し、
液から溶媒を留去して油状物質を得た。また、過に
用いたセライトを更に酢酸エチルで１晩抽出して油状物
質を得、両者を一緒にしてシリカゲルクロマトグラフィ
で処理した。酢酸エチル流出分から無色の油状物質とし
て標記の化合物（２）180mg（85％）が得られた。
調製 アルゴン気流下で、−30℃において、（Ｒ）−（＋）
−メバロノラクトン（１）211mg（1.62ミリモル）を含
有するテトラヒドロフラン溶液4ml中に、水素化ジブチ
ルアルミニウムの1.8Mトルエン溶液1.5ml（2.7ミリモ
ル）をゆっくり加え、−30℃で45分間撹拌した。反応混
合物を10％水酸化ナトリウム水溶液でクウェンチし、室
温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで過し、
液から溶媒を留去して油状物質を得た。また、過に
用いたセライトを更に酢酸エチルで１晩抽出して油状物
質を得、両者を一緒にしてシリカゲルクロマトグラフィ
で処理した。酢酸エチル流出分から無色の油状物質とし
て標記の化合物（２）180mg（85％）が得られた。
質量分析（m/e）;132（Ｍ＋）、68（100％） IR（neat）cm-1;33001 H−NMR（CDCl3）δ;4.9−5.39（1H、ｍ）、4.4−3.5
（2H、ｍ）、4.6および3.25（2H、brdおよびbrd）、2.0
−1.4（4H、ｍ）、1.3、1.25（3H、Ｓ×２）。
（2H、ｍ）、4.6および3.25（2H、brdおよびbrd）、2.0
−1.4（4H、ｍ）、1.3、1.25（3H、Ｓ×２）。
例2:（3R）−１−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチ
ルフェニル）−３−メチル−ペンタン−１ξ,3,5−トリ
オールの調製 アルゴン気流下で、テトラヒドロフラン30ml中に、マ
グネシウム1.1g（0.045モル）と、ヨウ化メチル１滴
と、ヨウ素触媒量とを加え、テトラヒドロフランを還流
させながら、2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチル−ブ
ロモベンゼン10.4g（0.04モル）をテトラヒドロフラン1
5mlに溶解した溶液を40分間かけて滴下し、更に30分間
還流を続けて反応を完結させ、2,5−ジメトキシ−3,4,6
−トリメチルベンゼンマグネシウムブロミドを生成させ
た。０℃に冷却してから前記例１で調製したラクトール
化合物（２）580mg（4.4ミリモル）を加え、室温で２時
間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得た残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで処理し、酢酸エチル
流出分から無色の油状物質として標記の化合物（３）1.
35g（98.5％）を得た。
ルフェニル）−３−メチル−ペンタン−１ξ,3,5−トリ
オールの調製 アルゴン気流下で、テトラヒドロフラン30ml中に、マ
グネシウム1.1g（0.045モル）と、ヨウ化メチル１滴
と、ヨウ素触媒量とを加え、テトラヒドロフランを還流
させながら、2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチル−ブ
ロモベンゼン10.4g（0.04モル）をテトラヒドロフラン1
5mlに溶解した溶液を40分間かけて滴下し、更に30分間
還流を続けて反応を完結させ、2,5−ジメトキシ−3,4,6
−トリメチルベンゼンマグネシウムブロミドを生成させ
た。０℃に冷却してから前記例１で調製したラクトール
化合物（２）580mg（4.4ミリモル）を加え、室温で２時
間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得た残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで処理し、酢酸エチル
流出分から無色の油状物質として標記の化合物（３）1.
35g（98.5％）を得た。
質量分析（m/e）;312（Ｍ＋）、209（100％） IR（neat）cm-1;33701 H−NMR（CDCl3）δ:5.45（2H、ｍ）、4.95（2H、
ｍ）、4.25−3.60（8H、ｍ）、2.4−2.1（9H、ｍ）、1.
85−1.5（4H、ｍ）、1.5および3.2（3H、Ｓ×２）。
ｍ）、4.25−3.60（8H、ｍ）、2.4−2.1（9H、ｍ）、1.
85−1.5（4H、ｍ）、1.5および3.2（3H、Ｓ×２）。
例3:（3R）−１−（3,6−ジオキソ−2,4,5−トリメチル
シクロヘキサジエン−1,4）−３−メチル−ペンタン−
１ξ,3,5−トリオールの調製 アルゴン気流下で、前記例２で調製したトリオール化
合物（３）1.3g（4.17ミリモル）をアセトニトリル30ml
とH2O30mlとに溶かし、室温で硝酸セリウム（IV）アン
モニウム11.27g（33.4ミリモル）を加えた。５分間撹拌
した後、H2Oを加え、ジクロロメタンで抽出し、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減
圧下で溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで処理し、酢酸エチル／ベンゼン（1:
4）流出分から無色の油状物質として標記の化合物
（４）750mg（64％）を得た。
シクロヘキサジエン−1,4）−３−メチル−ペンタン−
１ξ,3,5−トリオールの調製 アルゴン気流下で、前記例２で調製したトリオール化
合物（３）1.3g（4.17ミリモル）をアセトニトリル30ml
とH2O30mlとに溶かし、室温で硝酸セリウム（IV）アン
モニウム11.27g（33.4ミリモル）を加えた。５分間撹拌
した後、H2Oを加え、ジクロロメタンで抽出し、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減
圧下で溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで処理し、酢酸エチル／ベンゼン（1:
4）流出分から無色の油状物質として標記の化合物
（４）750mg（64％）を得た。
質量分析（m/e）;264（−H2O）、179（100％） IR（neat）cm-1;3350、1720、16401 H−NMR（CDCl3）δ;5（1H、ｍ）4.7−3.7（5H、ｍ）、
2.4−2.0（11H、ｍ）、1.9−1.6（2H、ｍ）、1.5および
1.3（3H、Ｓ×２）。
2.4−2.0（11H、ｍ）、1.9−1.6（2H、ｍ）、1.5および
1.3（3H、Ｓ×２）。
例4:6,8−ジヒドロキシ−10−メチレン−4,7,9−トリメ
チル−2,3,4,5,6,10,10a−ヘプタヒドロ−１−ベンゾシ
ンの調製 アルゴン気流下で、前記例３で調製したベンゾキノン
化合物（４）345mg（1.22ミリモル）をジオキサン12ml
に溶解し、2N硫酸2mlを加え、３時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルと炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液とを加え、ジエチルエーテルで抽出
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して標記の化
合物（５）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程
に使用した。
チル−2,3,4,5,6,10,10a−ヘプタヒドロ−１−ベンゾシ
ンの調製 アルゴン気流下で、前記例３で調製したベンゾキノン
化合物（４）345mg（1.22ミリモル）をジオキサン12ml
に溶解し、2N硫酸2mlを加え、３時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルと炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液とを加え、ジエチルエーテルで抽出
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して標記の化
合物（５）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程
に使用した。
質量分析（m/e）;264（Ｍ＋）、201（100％） IR（neat）cm-1;33501 H−NMR（CDCl3）δ;7.0（brs、1H）、5.05−4.7（3H、
ｍ）、3.8−3.3（2H、ｍ）、2.9（brs、1H）、2.18（3
H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、1.9−1.6（4H、ｍ）、1.39
（3H、ｓ）。
ｍ）、3.8−3.3（2H、ｍ）、2.9（brs、1H）、2.18（3
H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、1.9−1.6（4H、ｍ）、1.39
（3H、ｓ）。
例5:（Ｓ）−（−）−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチルクロマン−２−エタノールの調製 水素気流下で、前記例４で調製した粗製の三環式ケタ
ール化合物（５）をメチルアルコール10mlに溶解し、水
酸化パラジウム（II）30mgとトリクロロメタン５滴とを
加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトで
過し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィで処理し、エーテル／ヘキサン（1:2）流出分か
ら茶褐色の固形物質として標記の化合物（６）215g（70
％）が得られた。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶
して無色の結晶を得た。
ラメチルクロマン−２−エタノールの調製 水素気流下で、前記例４で調製した粗製の三環式ケタ
ール化合物（５）をメチルアルコール10mlに溶解し、水
酸化パラジウム（II）30mgとトリクロロメタン５滴とを
加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトで
過し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィで処理し、エーテル／ヘキサン（1:2）流出分か
ら茶褐色の固形物質として標記の化合物（６）215g（70
％）が得られた。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶
して無色の結晶を得た。
質量分析（m/e）;250（Ｍ＋）、164（100％） IR（neat）cm-1;34001 H−NMR（CDCl3）δ;4.7（1H、brs）、3.90（2H、ｔ、
Ｊ＝7Hz）、2.66（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、2.16（3H、
ｓ）、2.10（6H、ｓ）、1.7−2.2（4H、ｍ）、1.28（3
H、ｓ） ［α］Ｄ＝−4.06（ｃ＝0.7、メチルアルコール） 融点;137−138℃。
Ｊ＝7Hz）、2.66（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、2.16（3H、
ｓ）、2.10（6H、ｓ）、1.7−2.2（4H、ｍ）、1.28（3
H、ｓ） ［α］Ｄ＝−4.06（ｃ＝0.7、メチルアルコール） 融点;137−138℃。
［発明の効果］ 本発明によれば、入手が容易な光学活性メバロン酸ラ
クトンを用いて、天然型立体配置を有するかまたは非天
然型立体配置を有するトコフェロールを、選択的に自由
に調製することができる新規の中間体が提供される。こ
の新規の中間体は、種々の抗酸化剤の中間体としても有
用である。また、この中間体は、その製造工程において
分割操作や、危険な試薬を用いる必要がないので、簡単
に、しかも安全に調製することができる。
クトンを用いて、天然型立体配置を有するかまたは非天
然型立体配置を有するトコフェロールを、選択的に自由
に調製することができる新規の中間体が提供される。こ
の新規の中間体は、種々の抗酸化剤の中間体としても有
用である。また、この中間体は、その製造工程において
分割操作や、危険な試薬を用いる必要がないので、簡単
に、しかも安全に調製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/58 C07C 43/00 - 43/23 C07C 46/00 - 46/06 C07C 50/00 - 50/28 C07D 493/00 - 493/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｖ） （式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基であり、R1、R2
およびR3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜
４個の低級アルキル基であり、そして式中で※を付した
キラル中心炭素原子においてはＳ−立体配置またはＲ−
立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニル
ペンタントリオール化合物。 - 【請求項２】一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素原子また
は炭素数１〜４個の低級アルキル基であり、そして式中
で※を付したキラル中心炭素原子においてはＳ−立体配
置またはＲ−立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キノンペ
ンタントリオール化合物。 - 【請求項３】一般式（VII） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子または炭
素数１〜４個の低級アルキル基であり、R3′は式中の−
CH−基および水素原子と一緒になって基R3を形成するの
に必要な原子であり、そして式中で※を付したキラル中
心炭素原子においてはＳ−立体配置またはＲ−立体配置
が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な三環性ベンゾキノンモノケタール
化合物。 - 【請求項４】式（II） （式中、※を付したキラル中心炭素原子においてはＳ−
立体配置またはＲ−立体配置が選択的に存在するものと
する）で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メ
バロノラクトンを還元して、式（III） （式中、※は前記と同じ意味である）で表される相当す
る（即ち、キラル中心炭素原子※が選択的に有していた
Ｓ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保存して）
光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−メバロノラクトール
を生成し、 前記の式（III）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−メバロノラクトールと一般式（IV） ［式中、Ｒは場合により炭素数１〜４個の低級アルコキ
シ基で置換されていることのある炭素数１〜４個の低級
アルキル基、ベンジル基若しくは置換ベンジル基、置換
フェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基
で置換されているシリル基であり、R1、R2およびR3はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜４個の低級アル
キル基であり、そしてＸはハロゲン原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物とを反
応させて、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前
記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フ
ェニルペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（Ｖ）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−フェニルペンタントリオール化合物から保護基
Ｒを除去して、一般式（VI） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キ
ノンペンタントリオール化合物を生成し、 前記の式（VI）で表される光学活性な（Ｓ）−または
（Ｒ）−キノンペンタントリオール化合物を環化して、
一般式（VII） （式中、R3′は式中の−CH−基および水素原子と一緒に
なって基R3を形成するのに必要な原子であり、そして
R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味
である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノケ
タール化合物を生成し、そして 前記の式（VII）で表される光学活性な三環性ベンゾキ
ノンモノケタール化合物を水素化分解条件下で処理する
ことを含む、一般式（Ｉ） （式中、R1、R2およびR3、並びに※は、それぞれ前記と
同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ク
ロマン−２−エタノール化合物の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009157A JP3029840B2 (ja) | 1990-01-18 | 1990-01-18 | 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体 |
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