DK172283B1 - Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter - Google Patents

Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK172283B1
DK172283B1 DK108879A DK108879A DK172283B1 DK 172283 B1 DK172283 B1 DK 172283B1 DK 108879 A DK108879 A DK 108879A DK 108879 A DK108879 A DK 108879A DK 172283 B1 DK172283 B1 DK 172283B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dimethyl
methyl
characteristic
ppm
oxabicyclo
Prior art date
Application number
DK108879A
Other languages
English (en)
Other versions
DK108879A (da
Inventor
Jacques Martel
Jean Tessier
Andre Teche
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK108879A publication Critical patent/DK108879A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172283B1 publication Critical patent/DK172283B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 172283 B1
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive isomere af chirale kemiske forbindelser som angivet i krav 1‘s indledning, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
5 Fordelagtige udførelsesformer er angivet i krav 2-18.
Opfindelsen angår ligeledes mellemprodukter til brug ved den omhandlede fremgangsmåde som angivet i krav 19-25.
10 Omsætning af en lacton med den i krav 1 angivne formel II med en alkohol med formlen III giver en ether med formlen I: C-H C=0 15 \ /
O
hvor A og Z har de betydninger, der er angivet i krav 1.
I forbindelserne med formlen I eller III kan gruppen Z være en alkoholgruppe. I dette tilfælde 20 kan denne alkohol være primær, sekundær eller tertiær og af aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk eller mono- eller polycyklisk karakter.
Blandt disse alkoholer skal især nævnes cyanhydrineme.
25 Gruppen Z kan ligeledes være en substitueret phenylgruppe, hvor den eller de substituerende grupper omfatter i det mindste ét asymmetrisk carbonatom.
Særlig interesse har sådanne forbindelser med formlen I eller III, hvor Z har følgende struktur: CH, 30 \—
X
eller hvor Z har følgende struktur 2 DK 172283 B1 -Si-J~\
^o. :_Q
hvor R" betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, en alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer eller en cyangruppe.
10 Hvis det eller de chicle atomer i den lactoniske forbindelse II hver har en bestemt sterisk enten (R)- eller (S)-konfiguration, medens den substituerede alkohol eller phenol III har et eller flere ikke-fastlagte asymmetriske carbonatomer, får man en blanding af diastereomere ethere I, betegnet Ig, som man da kan skille ved en fysisk behandling, især ved chromatografi eller krystallisation i et opløsningsmiddel (skema I).
15
Efter adskillelse af de diastereomere ethere, som udgør Ig, gør en simpel hydrolyse eller alko-holyse som angivet i det følgende det muligt at opnå substituerede alkoholer eller phenoler, som er spaltet med hensyn til det eller de asymmetriske carbonatomer, som de omfattede i begyndelsen. Når den substituerede alkohol eller phenol har n ikke opklarede, chirale centre, 20 dannes der 2n diastereomere, hver med formlen l/^, som eventuelt kan skilles i individuelle forbindelser ly^.
Man får desuden den benyttede lactoniske forbindelse II, hvis chirale atom eller atomer har bestemt sterisk enten (R)- eller (S)-konfiguration, således som den eksisterede ved starten i 25 forbindelserne II.
På analog måde gælder, at hvis det eller de asymmetriske carbonatomer i de substituerede alkoholer eller phenoler III har en bestemt sterisk enten (R)· eller (S)-konfiguration, medens den lactoniske forbindelse ved denne fremgangsmåde har racemisk (RS)-konfiguration som 30 følge af et eller flere kke opklarede chirale centre, så får man en blanding af diastereomere ethere I betegnet lø, som man da kan skille ved en fysisk behandling, især ved chromatografi eller ved krystallisation i et opløsningsmiddel.
Efter adskillelse af de dannede diastereomere ethere Iq tillader en simpel hydrolyse eller 35 alkoholyse som angivet nedenfor at opnå den lactoniske forbindelse, som er spaltet med hensyn til det eller de chirale atomer, som den indeholdt til at begynde med. Når den lactoniske forbindelse har n ikke opklarede chirale centre, dannes der 2n diastereomere, hver med formlen l^, som eventuelt kan skilles i individuelle forbindelser l^.
3 DK 172283 B1
Man får desuden den benyttede substituerede alkohol eller phenol III, hvis asymmetriske carbonatom eller -atomer har bestemt sterisk enten (R)- eller (S)-konfiguration, som den eksisterede ved starten i forbindelsen ZOH.
5 I en omsætning som den nævnte medfører tilstedeværelsen af et eller flere spaltede eller ikke-spaltede chirale centre i forbindelserne II eller III følgende forskellige muligheder.
- Enten har intet af de chirale centre entydig enten (R)- eller (S)-konfiguration, og molekylet er da en blanding af racemater, som grupperer enantiomere.
- Eller en del af de chirale centre har en entydig enten (R)- eller (S)-konfiguration, og 10 molekylet er da en blanding af diastereomere. Det er dette tilfælde, der er omfattet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
- Eller også har alle de chirale centre en entydig enten (R)- eller (S)-konfiguration, og molekylet betragtes da som en veldefineret optisk aktiv isomer.
15 Foruden asymmetrien som følge af tilstedeværelsen af chirale centre i molekylerne af forbindelserne II eller III kan disse frembyde en geometrisk isomer! på grund af tilstedeværelsen af en eller flere (E)- eller (Z)-dobbeltbindinger samt en yderligere chiralitet på grund af den rumlige konformation af helheden af molekylet, hvis konstitutionsatomer fx kan fordele sig i to ortogonale planer.
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes ligeledes i dette tilfælde.
Den sure solvolyse af forbindelserne af typen l^ (diastereomere med entydig konfiguration), hvad enten de hidrører fra blandinger af diastereomere lg eller Iq, gør det muligt at opnå 25 alkoholen eller phenolen ZOH III samt lactonen II, hver i form af en optisk isomer, altså hvis chirale centres konfigurationer alle er fuldstændigt defineret som enten (R) eller (S).
Ved anvendelse af den i skema III beskrevne metode, hvorved starten alkoholen, som kun har et eneste chiralt center, er et racemat dannet af to antipoder (R) og S), kan man - idet man 30 stiller den over for en veldefineret optisk isomer af lactonen II - opnå to ethere af typen lA betegnet henholdsvis Iq og lg (idet blandingen betegnes lg), som man kan skille ved fysisk behandling, især ved krystallisation eller chromatografi.
I disse to forbindelser Iq og lg udviser den alkoholiske rest en antipodal konfiguration. Ved sur 35 solvolyse af enten Iq eller lg får man således alkoholen ZOH III, spaltet i sine respektive antipoder (R) og (S) (jf. skema III).
4 DK 172283 B1
Ved anvendelse af den i skema IV beskrevne metode og under anvendelse ved starten af en lacton, hvis chirale centre udviser konfigurationer svarende til et racemat, og idet man stiller den over for en fuldstændigt defineret optisk isomer af en alkohol eller phenol III, kan man ligeledes opnå to ethere af typen l^, betegnet henholdsvis lp og Iq (blandingen betegnes Iq), 5 som man kan skille ved en fysisk metode, især ved chromatografi eller krystallisation.
I disse to forbindelser lp og Iq udviser den lactoniske gruppe en antipodal konfiguration. Ved sur solvolyse af enten lp eller Iq får man således lactonen II spaltet i sine antipoder (jf. IV).
10 Opfindelsen angår navnlig en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, som udmærker sig ved, at forbindelsen med formlen II er lactonen af en racemisk eller optisk aktiv cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1 -carboxylsyre, og forbindelsen med formlen III er 1-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on i racemisk eller optisk aktiv form, samt at den eventuelle adskillelse af de diastereoisomere forbindelser I 15 udføres ved krystallisation i et organisk opløsningsmiddel; endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, som udmærker sig ved, at forbindelsen med formlen II er lactonen af en cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxyl-syre, som er racemisk eller optisk aktiv, og forbindelsen med formlen III er racemisk eller optisk aktiv 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolacton (eller pantolacton), og den eventuelle adskillelse af de 20 diastereoisomere forbindelser udføres ved chromatografi; endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I og bestående i, at fortindelsen med formlen II er 3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on i racemisk eller optisk aktiv form, og forbindelsen med formlen III er racemisk eller optisk aktiv menthol, og den eventuelle adskillelse af de diastereoisomere forbindelser udføres ved chromatografi; samt endvidere en 25 fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I og bestående i, at forbindelsen med formlen II er lactonen af en cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopro-pan-1 -carboxylsyre i racemisk eller optisk aktiv form, og forbindelsen med formlen III er racemisk eller optisk aktivt menthol, og den eventuelle adskillelse af de diastereoisomere forbindelser udføres ved chromatografi.
30
Opfindelsen angår endvidere navnlig den i krav 9 angivne fremgangsmåde.
Det vil forstås, at solvolyse af "1R"-isomeren gør det muligt at opnå 1(R)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-en-4-on.
Ved denne fremgangsmåde udføres solvolysen med fordel i vandigt miljø i nærværelse af saltsyre eller også i methanol i nærværelse af p-toluensulfonsyre.
35 5 DK 172283 B1
Opfindelsen angår ligeledes navnlig den i krav 12 angivne fremgangsmåde.
Ved denne fremgangsmåde er det benyttede sure middel til solvolysen især saltsyre.
5 Opfindelsen angår ligeledes navnlig en fremgangsmåde som angivet i krav 14.
Det vil forstås, at "2'R"-isomeren af etheren fører til 2(R)-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolactonen, og ”2'S"-isomeren fører til 2(S)-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolactonen.
10 Ved denne fremgangsmåde kan solvolysen fx udføres ved hjælp af p-toluensulfonsyre i vandigt miljø eller i methanol.
Opfindelsen angår ligeledes især den i krav 16 angivne fremgangsmåde.
15 Opfindelsen angår ligeledes især den i krav 17 angivne fremgangsmåde.
Ved denne fremgangsmåde og ved den foregående kan solvolysen fx udføres ved hjælp af p- toluensulfonsyre i vandigt miljø.
20 Man kendte allerede nogle generelle fremgangsmåder til spaltning af alkoholer omfattende asymmetriske carbonatomer. Fx kunne man spalte visse racemiske (R.S)-alkoholer, idet man kombinerede dem med en optisk aktiv organisk syre, og idet man ved en passende fysisk behandling skilte den fremkomne ester af (S)-alkohol og ester af (R)-alkohol og derefter separat hydrolyserede disse to estere til opnåelse af alkoholerne med (R)-struktur eller (S)-struktur.
25
Man kendte ligeledes en mere kompliceret fremgangsmåde bestående i at spalte racemiske (RS)-alkoholer, idet man kombinerede dem med en organisk disyre, og idet man omsatte den fremkomne hemiester med en optisk aktiv base til opnåelse af de tilsvarende diastereoisomere salte, og idet man syrnede til frigørelse af hemiesteme af (S)-alkohol og (R)-alkohol, hvorefter 30 man separat hydrolyserede disse hemiestere til opnåelse af alkoholen med (S)-struktur og alkoholen med (R)-struktur.
Denne type spaltning udføres kun uden vanskelighed på alkoholer, som er tilstrækkelig stabile og ufølsomme eller lidet følsomme over for betingelserne for dannelse og hydrolyse af de som 35 mellemprodukter dannede estere eller hemiestere.
Gennem den foreliggende opfindelse er der nu realiseret en hidtil ukendt meget generel fremgangsmåde, som gør det muligt at spalte alkoholer eller phenoler med formlen ZOH III, som 6 DK 172283 B1 omfatter et eller flere asymmetriske carbonatomer, hvilken fremgangsmåde ikke lider af de ovennævnte fremgangsmåders ulemper.
Denne fremgangsmåde frembyder navnlig den fordel i forhold til de allerede eksisterende 5 spaltningsmåder at være yderst simpel, da den kun omfatter følgende trin: Kombination af alkoholerne eller phenoleme ZOH III med forbindelsen II, idet denne tages i form af en optisk aktiv isomer med bestemt stereokemi, til opnåelse af en blanding af de tilsvarende dia-stereomere ethere lB, adskillelse ved et fysisk middel af de indeholdte diastereomere til forbindelser af typen Ia med en veldefineret stereokemi efterfulgt af solvolyse af hver forbindelse 10 af typen Ia til opnåelse af de spaltede forbindelser ZOH III.
Fremgangsmåden til spaltning ifølge opfindelsen frembyder desuden en stor generalitet i anvendelsen. Kombinationen af forbindelsen ZOH III og en optisk aktiv isomer II udføres med et godt udbytte. De deraf fremkomne ethere har normalt en sådan struktur, at adskillelsen ved fy-15 siske midler af stereomere af typen Ia er let. Denne adskillelse kan ofte udføres ved krystallisation af et passende opløsningsmiddel. Solvolysen af diastereomere af typen Ia i surt miljø fører uden vanskelighed og med godt udbytte til de forventede spaltede alkoholer eller phenoler.
20 Ved denne endelige solvolyse konstaterer man ikke nogen væsentlig ændring af forbindelserne ZOH III.
Såedes anvendes fremgangsmåden til spaltning ifølge opfindelsen især på sådanne særlig skrøbelige aokoholer som cyanhydriner.
25
En sådan fremgangsmåde til spaltning af substituerede alkoholer eller phenoler med generel anvendelighed er meget nyttig, thi den gør det muligt i de fleste tilfælde og under fordelagtige betingelser ud fra racemiske forbindelser opnået ved kemisk syntese at opnå de spaltede optiske isomere, hvoraf den ene af dem normalt har næsten hele mængden af det pågældende 30 molekyles aktivitet, som det er tilfældet ved naturlige forbindelser, som er optisk aktive.
Af det ovenstående fremgår det, at der gennem den foreliggende opfindelse ligeledes er realiseret en hidtil ukendt fremgangsmåde til spaltning af lactoniske forbindelser II, som omfatter et eller flere chirale atomer. Denne hidtil ukendte fremgangsmåde består som allerede nævnt i, 35 at man i nærværelse af et surt middel omsætter den lactoniske forbindelse II med i det mindste ét chiralt atom med racemisk (RS)-konfiguration med en optisk aktiv isomer af en substitueret alkohol eller phenol med formlen III med bestemt sterisk (R)- eller (S)-konfiguration til opnåelse af en blanding af diastereomere ethere betegnet Iq og at underkaste denne blanding en fysisk 7 DK 172283 B1 behandling såsom chromatografi eller krystallisation til adskillelse af de diastereomere forbindelser af typen l^ indeholdt i denne blanding, idet hver diastereomere i sin lactoniske del udviser en veldefineret stereokemi, hvorpå man hydrolyserer disse forbindelser i surt miljø til opnåelse af forbindelsen II i spaltet form.
5 C.A. 83,1975 9729y anviser en fremgangsmåde til resolvering af en racemisk lacton med nogle optisk aktive alkoholer, DE 25 107 14 A1 angiver eksempler, hvor resolutionen af en racemisk lacton med en primær amin er beskrevet.
10 Det skal imidlertid bemærkes, at en resolutionsproces er meget specifik, da opløseligheden af mellemproduktet ikke kan forudsiges. Følgelig kan en specifik fremgangsmåde ikke foregribe en anden, og det var derfor ikke muligt ved hjælp af referencerne at forudse, at den foreliggende opfindelses fremgangsmåde var mulig. Desuden skal det bemærkes, at den lactoniske struktur er meget forskellig, hvilket forøger uforudsebarheden af mellemprodukt-etheme.
15
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Blanding af (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-20 2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on og (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(RH1(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on ud fra 1 (RS)-hydroxy-2-methyl-3-on-{2,-propen-1 -yl)-cyclopent-2-en-4-on I 1000 ml benzen indfører man 152 g 1(RS)-hydroxy-2-methyl-3-(2'-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on, 152 g lacton af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1R-carboxylsyre 25 og 3,5 g p-toluensulfonsyre, opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling, opretholder tilbagesvalingen i 4 timer, idet man ved azeotrop dekantering fraskiller det dannede vand, lader afkøle til 20°C, indstiller til en pH-værdi på 7-8 ved tilsætning af triethylamin, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk og får en blanding af (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -y0-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1 0)hexan-2-on og 30 (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxa- bicyclo(3.1.0)hexan-2-on.
8 DK 172283 B1 EKSEMPEL 2 (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(RM1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on ud fra en blanding af (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(RH1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1,0)hexan-2-on og 5 (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent- 2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1,0)hexan-2-on
Man krystalliserer den i eksempel 1 opnåede blanding af (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1 0)hexan-2-on og (1 R,5S) -6,6-dimethyl-4(R)-(1(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxa-10 bicyclo(3.1 0)hexan-2-on i 300 ml isopropanol, afkøler til 0®C, rører om, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den, tørrer den og får 82,6 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1,0)hexan-2-on, smp. 104°C, ap° = -66,5® (c = 1,1%, benzen).
15 Analyse: = 276 C% H% beregnet: 69,54 7,3 fundet: 69,3 7,4 20 Cirkulær dichroisme (dioxan): Δε = -26,4 ved 222 nm (max.), Δε = +2,80 ved 321 nm (max.), Δε = +2,50 ved 332 nm (max.).
NMR spektrum (deuterochloroform): 25 Top ved 1,22 ppm, karakteristisk for hydrogenet i tvillingmethylgrupperne; toppe fra 1,97 til 2.33 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i cyclopropanringen; top ved 2,1 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i methylgruppen i 2-stilling i allethrolon; toppe ved 2,92-3,02 ppm, karakteristiske for methylengruppen i 1-stillingen i allylkæden i allethrolon; top ved 4,63 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 1-stillingen i allethrolon; toppe ved 4,75-5,17 ppm, karakteristiske 30 for hydrogenatomeme i endemethylengruppen i 3-stillingen i allylkæden i allethrolon; top ved 5.33 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet ved carbonatomet i α-stilling til det endocykliske oxygenatom; toppe ved 5,47-6,16 ppm, karakteristiske for hydrogenatomet i 2-stillingen i allylkæden i allethrolon.
DK 172283 B1 g EKSEMPEL 3 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on ud fra lactonen af d,1-cis-2,2-dimethyl- 3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre 5 I en beholder, hvorpå der er sat et system til azeotrop dekantering, indfører man 25,2 g 1($)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on (eller (S)-allethrolon), 250 ml benzen, 23,5 g af lactonen af d,1-cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre og 0,25 g p-toluensulfonsyre, opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling, idet man ved azeotrop dekantering eliminerer det dannede vand, omrører således i 4 timer, afkøler, neutrali-10 serer ved tilsætning af triethylamin, inddamper til tørhed under vakuum, tilsætter resten 5 ml isopropylether, omrører ved -0°C i 1 time, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den, tørrer den og får 15,1 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen- 1- yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicydo(3.1 0)hexan-2-on, smp. 104°C.
15 EKSEMPEL 4
Lactonen af cis-(2l2-dimethyl-3S-<dihydroxymethyl)-cyclopropan-1 -R-carboxylsyre ud fra (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1(S)-2-niethyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent- 2- enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on I en blanding af 100 ml vand og 1m! 22° Bé saltsyre indfører man 2,76 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-20 4(R)-(1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, smp. 104°C, fra eksempel 3, omrører reaktionssuspensionen i 72 timer, bringer reaktionsblandingen på pH-værdi 10 ved tilsætning af 1N natriumhydroxidopløsning, ekstraherer den vandige basiske opløsning med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer den, inddamper den til tørhed under formindsket tryk.og får 1,39 g (S)-allethrolon.
25
Man mætter den vandige fase med ammoniumsulfat, symer den med saltsyre, omrører i 1 time, fraskiller ved frasugning det uopløselige gummiagtige produkt, opløser det i ethylacetat, filtrerer, inddamper filtratet til tørhed og får 1,32 g lacton af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxyme-thyl)-cyclopropan-1 R-carboxylsyre.
30 EKSEMPEL 5 (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-(1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)- tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on I 50 ml vandfrit benzen indfører man 4,3 g (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-hydroxy-tetrahydro-4,7-35 methanoisobenzofuran-1-on beskrevet nedenfor i eksempel 7C, 3,9 g 1(R,S)-hydroxy-2-methyl- 3- (2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on og 40 ml p-toluensulfonsyre. Man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling, opretholder tilbagesvalingen i 18 timer og inddamper derefter til tørhed ved destillation under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel under 10 DK 172283 B1 eluering med en blanding af chloroform og acetone (100:2,5). Der fås 2,4 g af det forventede produkt i form af en tyk olie.
EKSEMPEL 6 5 (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on
Idet man fortsætter den i eksempel 5 beskrevne chromatografi, får man 7,2 g af det forventede produkt i form af hvide krystaller, smp. 148°C.
10 EKSEMPEL 7 A.
(3R,3aR,4S,7R,7aS)-3((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer A) og (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-((S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-15 tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer B) I 200 ml benzen indfører man 33 g 3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on, ra-cemisk, 30 g 1(S)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on eller (S)-allethrolon) og 0,18 g p-toluensulfonsyre. Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer og inddamper derpå til tørhed ved destillation under formindsket tryk. De opnåede 60,3 g rest chromatograferes på 20 silicagel under eluering med en blanding af chloroform og acetone (100:5). Der fås 17,4 g (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro- 4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer A) og 13,6 g (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer B).
25
Isomer A har følgende egenskaber:
Smp. 148°C, ag0- -8° (c = 1,5%, benzen).
30 Analyse: C^gH2o04 = 300,36 C% H% beregnet: 71,98 6,71 fundet: 72,0 6,8 35 IR-spektrum (chloroform):
Absorption ved 1775 cm’1, karakteristisk for lactonen, absorption ved 1700 cm"1, karakteristisk for carbonyl, 11 DK 172283 B1 absorption ved 1657 cm'1, 1640 cm'1, karakteristisk for den konjugerede ethyleniske dobbeltbinding, absorption ved 981-918 cm'1, karakteristisk for vinyl.
5 Cirkulær dichroisme (dioxan): Δε = -18,3 ved 225 nm (max) Δε = +2,29 ved 321 nm (max) Δε = +2,59 ved 332 nm (max) 10 NMR spektrum (CDCI3)::
Toppe ved 6,25-6,28 ppm, karakteristiske for de ethyleniske hydrogenatomer i lactonen (i 5- og 6-stilling).
Top ved 5,1 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 3-stillingen i lactonen.
Toppe fra 1,33 til 1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2 i lactonen (i 8-stilling).
15 Top ved 4,58 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 1-stillingen i allethrolonringen.
Top ved 2,07 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i methylgruppen i 2-stillingen i allethrolonringen.
Toppe fra 5,17 til 6,33 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i 2'-stillingen i propenyl.
Toppe fra 4,83 til 5,13 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i 3-stiUingen i propenyl.
20
Isomer B har følgende egenskaber: a£°= +42,5° (c= 1%, benzen).
Analyse: CigH20°4 = 300,36 25 C% H% beregnet: 71,98 6,71 fundet: 71,8 6,7 IR-spektrum (chloroform): 30 Absorption ved 1770 cm*1, karakteristisk for carbonyl, absorption ved 1706 cm'1, karakteristisk for konjugeret carbonyl, absorption ved 1656-1640 cm*1, karakteristisk for den konjugerede ethyleniske dobbeltbinding, absorption ved 982-918 cm*1, karakteristisk for vinylgruppen.
35 Cirkulær dichroisme (dioxan): Δε = -18,4 ved 226 nm (max) Δε = +2,9 ved 319 nm (max) Δε = +2,63 ved 331 nm (max) 12 DK 172283 B1 NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 6,25-6,28 ppm, karakteristiske for de ethyleniske hydrogenatomer i lactonen (i 5- og 6-stilling).
Top ved 5,0 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 3-stillingen i lactonen, 5 Toppe fra 1,33 til 1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2 i lactonen (i 8-stilling).
Top ved 4,73 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 1-stillingen i allethrolonringen.
Top ved 2,03 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i methylgruppen i 2-stillingen i allethro-lon.
Toppe ved 5,33-6,33 ppm, karakteristiske for hydrogenatomet i2'-stillingen i propenyl.
10 Toppe fra 4,83 til 5,13 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i 3'-stillingen i propenyl.
Det som udgangsprodukt benyttede 3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstilles som følger: 15 Man omrører ved 20°C under indifferent atmosfære 30 g 5-hydroxy-2(5H)-furanol, 150 ml chloroform, 50 mg hydroquinon og 35 ml frisk destilleret cyclopentadien. Man lader henstå 17 timer under omrøring, idet man opretholder en temperatur mellem 20 og 45°C, hvorpå man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Resten krystalliseres af en blanding af isopropyl-ether og petroleumsether.
20
Der fås 46,6 g stof med smp. ca. 103°C.
Analyse: CgH-iQOj = 166,17 C% H% 25 beregnet: 65,05 6,06 fundet: 65,3 6,2 IR-spektrum (CHCI3): OH: 3580 cm-1 30 C=0: 1770 cm-1 NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 6,2-6,22 ppm, karakteristiske for de ethyleniske hydrogenatomer.
Toppe ved 5,18-5,27 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1-stillingen.
35 Toppe ved 4,87-4,95 ppm, karakteristiske for hydrogenet i hydroxylgruppen i 1-stillingen.
Toppe fra 1,33 til 1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylengruppeme.
13 DK 172283 B1 B.
1 (S)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-en-4-on (eller S-allethrolon) I 20 ml dioxan indfører man 2,7 g (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen)-1- yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstillet i eksempel 7, 30 5 ml vand og 0,25 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og opvarmer til tilbagesvaling i 24 timer.
Efter eliminering af opløsningsmidlet under formindsket tryk neutraliserer man med triethylamin indtil en pH-værdi på 7, hvorefter man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 2,8 g råprodukt. Dette chromatograferes på silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (1:1) tilsat 1%o triethylamin. Der fås 1 g allethrolon med S-konfiguration, 0,4 g 20 10 lacton og 0,7 g af en blanding af lacon og allethrolon, α,ρ - +6,5° ±1° (c = 1,5%, benzen).
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max 228 nm Δε :-15,7 max 318-319 nm Δε :+2,46 15 max 330 nm Δε :+2,26 C.
(3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-furan-1-on I 60 ml dioxan indfører man 12,8 g (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-((1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-20 yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstillet i eksempel 7, 120 ml vand og 1,2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer. Man neutraliserer til en pH-værdi på 7 med triethylamin og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Råproduktet chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (1:1) indeholdende 1%o triethylamin. Der fås 5,3 g af det forventede pro-25 dukt i form af hvide krystaller med smp. 120°C.
Analyse: CgH-jgOj = 166,17 C% H% beregnet: 65,05 6,07 30 fundet: 65,0 6,1
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max 218 nm Δε = +.257 max 292 nm Δε = -0,015 35 max 333 nm Δε = +0,011 max 345 nm Δε = +0,006 αρ°= 49,5° (c = 1%, chloroform).
14 DK 172283 B1 IR-spektrum (CHCI3):
Absorption ved 3580 cm*1, karakteristisk for hydroxylgruppen.
Absorption ved 1769-1740 cm'1, karakteristisk for carbonylgruppen.
5 NMR spektrum:
Top ved 6,2 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
Toppe ved 5,22-5,23 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 3-stillingen.
Top ved 4,75 ppm, karakteristisk for hydrogenet i hydroxylgruppen.
Toppe ved 1,33-1,73 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2-gruppen i 8-stillingen.
10 Toppe ved 2,75-3,52 ppm, karakteristiske for de andre protoner.
EKSEMPEL 8 I.
(3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-((1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-15 tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1 -on (isomer D) og (3Rl3aRl4Sl7R,7aS)-3-((1R)-2-methyl-4-oxo-3-<2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer C) 1100 ml vandfrit benzen indfører man 18,4 g 3-hyddroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran- 1-on, racemisk, fremstillet som i eksempel 7A, 16 g 1(R)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-20 cyclopent-2-en-4-on (eller R-allethrolon) og 0,10 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Man opvarmer til tilbagesvaling i 18 timer og uddriver derpå opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 31,4 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af chloroform og acetone (100:5). Man får 9,4 g (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-((1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer D) i 25 form af farveløse krystaller med smp. 148°C og 11,7 g (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3-((1R)-2-methyl- 4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (isomer C) i form af gummiagtige krystaller.
Isomer D har følgende egenskaber: 30 α^°= +11,5° ±1° (c = 1%, benzen).
NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 6,23 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer i lactonen (i 5- og 6-stil-ling).
35 Toppe ved 1,33-1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2 i lactonen i 8-stilling.
Top ved 5,0 ppm, karakteristisk for hydrogen i 3-stillingen i lactondelen.
Toppe ved 4,5-4,58 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1-stillingen i allethrolonringen.
Top ved 2,06 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i CH3 i allethrolon.
15 DK 172283 B1 IR-spektrum (CHCI3): C=0 i lacton 1775 cm'1 konjugeret C=0 1700 cm'1 C=C + konjugeret 1657-1640 cm'1 5
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Overensstemmelse med etheren af R-allethrolon, praktisk taget antipodal kurve til kurven for isomer A opnået i eksempel 10.
Max 225 nm Δε + 23,0 10 max 320 nm Δε-3,0 max 332 nm Δε - 2,69
Isomer C har følgende egenskaber: a£°= -53° ±1° (c = 1%, benzen).
15
Cirkulær dichroisme (dioxan): I overensstemmelse med etheren af R-allethrolon, kurve antipodal til kurven for isomer B opnået i eksempel 7.
Max 224 nm Δε = +19,1 20 max 318 nm Δε = -2,88 max 330 nm Δε = -2,59 NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 6,26 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer i lactondelen.
25 Toppe ved 1,33-1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i Chtø i lactondelen.
Top ved 5,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 1-stillingen i lactondelen.
Top ved 4,7 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 1-stillingen i allethrolonringen.
Top ved 2,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i CH3 i allethrolon.
Toppe ved 5,33-6,33 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 2'-stilling i propenyl.
30 Toppe ved 4,83-5,1 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 3'-stilling i propenyl.
IR-spektrum (CHCI3): C=0 i lacton 1770 cm'1 konjugeret C=0 1706 cm'1 35 C=C + konjugeret 1656-1640 cm'1 16 DK 172283 B1 II.
(1 R)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-en-4-on (eller R-allethrolon)
Idet man arbejder på samme måde som i forrige eksempel, men ud fra (3R,3aR,4S,7R,7aS)-3- ((1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo- S furan-1-on fremstillet i eksempel 8, får man R-allethrolon med samme udbytte.
20 aD = -6,5° ±1 ° (c = 0,8%, benzen).
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max 228 nm Δε +17,3 10 max 318 nm Δε -2,92 max 330 nm Δε -2,68 III.
(3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on 15 I 20 ml dioxan indfører man 1,9 g (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-((1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstillet i eksempel 8,20 ml vand og 0,2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Man opvarmer til tilbagesvaling i 6 timer.
Man neutraliserer til en pH-værdi på 7 med triethylamin og inddamper til tørhed under formindsket tryk.. Resten chromatograferes på silicagel og elueres med en blanding af benzen og 20 20 ethylacetat (1:1) tilsat 1%o triethylamin. Der fås 650 mg stof med smp. 120eC og a D - -47’5° ±2,5° (c = 1%, chloroform).
NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 6,23 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
25 Top ved 5,25 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 3-stillingen.
Top ved 4,9 ppm, karakteristisk for hydrogenet i OH.
Toppe ved 1,35-1,5 og 1,6-1,75 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2 i 8-stillingen.
Toppe fra 2,83 til 3,58 ppm, karakteristiske for de andre protoner.
30 EKSEMPEL 9 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3\3'-dimethylbutyrolacton-2'-(S)-oxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (forbindelse A) og (1R,5S)-6l6-dimethyl-4(RH3',3,-dimethylbutyrolacton-2<(R)-oxy).
3.oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (forbindelse B) 35 Under indifferent atmosfære omrører man 7 g pantolacton, 7,1 g lacton af cis-2,2-dimethyl-3-S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-IR-carboxylsyre, 140 mg p-toluensulfonsyre og 50 ml benzen.
Man opvarmer 7 timer 15 minutter til tilbagesvaling. Benzenet destilleres af ved 40°C under 17 DK 172283 B1 formindsket tryk. Resten chromatograferes på silicaget under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (85:15). Der fås 2,956 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4-(R)-(3',3’-dimethylbuty-rolacton-2'(S)oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on med smp. 102-104‘C (forbindelse A) og derefter 547 mg (1R,5S)-6,6-dimethyl-4'(S)-(3',3,-dimethylbutyrolacton-2'(R)-oxy)-3-oxabi-5 cyclo(3.1.0)hexan-2-on med smp. 134*C og endelig 1,654 g (1 R,5S)-e,6-dimethyl-4(R)-(3',3'-di-methylbutyrolacton-2'(R)-oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on med smp. 120°C (forbindelse B).
NMR spektrum (CDCI3):
Forbindelse A: 10 Top ved 4,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i4'-stillingen i pantolacton.
Top ved 4,2 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 2'-stillingen i pantolacton.
Top ved 5,7 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen i bicyclo(3.1.0)hexanon.
Toppe ved 2-2,1 og 2,22-2,31 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl.
15 Toppe ved 1,1-1,22 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme.
Forbindelse B:
Top ved 4,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i 4-stillingen i pantolacton.
Top ved 4,23 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 2’-stillingen i pantolacton.
20 Top ved 5,47 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 4-stillingen i bicyclo(3.1.0)hexanon.
Toppe ved 2,06-2,15 og 2,36 og 2,45 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl.
Toppe ved 1,12-1,2-1,24 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme.
25 EKSEMPEL 10 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4-(R)-((R)-ethynyl-(3,-phenoxyphenyl)-methoxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (isomer R)
Under omrøring i 1 time opvarmer man til tilbagesvaling under eliminering af det dannede vand ved azeotropi 20 g lacton af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropen-1R-carboxylsy-30 re, 200 ml benzen, 30 g ethynyl-(3’-phenoxyphenyl)-methylalkohol, rcemisk, og 200 mg p-tolu-ensulfonsyre. Man lader afkøle til 20°C og neutraliserer derpå ved tilsætning af triethylamin.
Man inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 51 g af en brun olie. Ved chromatografi undertryk og eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (95:5) isolerer man 10,7 g af isomer R i form af en olie.
18 DK 172283 B1
Egenskaber af isomer R: NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 1,16-1,25 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i tvillingmethylgruppeme.
Top ved 5,65 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen.
5 Toppe ved 2,68-2,7 ppm, karakteristiske for hydrogenet i ethynyl.
Toppe ved 5,50-5,52 ppm, karakteristiske for hydrogenet ved samme carbonatom som ethynyl.
Toppe fra 6,83 til 7,50 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i de aromatiske ringe.
Toppe ved 1,95-2,03 og 2,1-2,18 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i cyclopropyl.
10 EKSEMPEL 11 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4-(RH(S)-ethynyl-(3,-phenoxyphenyl)-methoxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (isomer S)
Idet man fortsætter chromatografien under tryk som beskrevet i eksempel 10, isolerer man 10,4 g isomer S i form af en olie og derpå 8,4 g af en blanding af isomer R og S.
15
Egenskaber af isomer S: NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 1,11 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i tvillingmethylgruppeme.
Top ved 5,05 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen.
20 Toppe ved 2,65-2,68 ppm, karakteristiske for hydrogenet i ethynyl.
Toppe ved 5,41-5,45 ppm, karakteristiske for hydrogenet ved samme carbonatom som ethynyl.
Top ved 2,05 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i cyclopropyl.
EKSEMPEL 12 25 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3,-methyl-2,(R)-butoxy)-3oxa-bicyclo(3.1.0)hexan-2-on I to timer opvarmer man til tilbagesvaling under omrøring 28 g lacton af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydromethyl)-cyclopropan-IR-carboxylsyre, 100 ml benzen, 100 mg p-toluensulfonsyre og 25 ml 3-methyl-2-butanol, racemisk. Det under reaktionen dannede vand elimineres ved azeo-tropi. Man lader afkøle til 20eC og neutraliserer med triethylamin. Man inddamper til tørhed 30 under formindsket tryk og får 44 g olie. Ved chromatografi af denne olie på silicagel får man 33 g af en blanding af de to diastereomere. Man chromatograferer under tryk på silicagel 360 mg af denne, eluerer med methylenchlorid tilsat 2% acetonitril og får 160 mg diastereomer R med smp. 19-21X, <xp°= -143° ±3,5° (c = 0,5%, benzen).
35 NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 1,15-1,17 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i tvillingmethylgruppeme.
Top ved 5,25 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen.
19 DK 172283 B1
Toppe ved 1,07-1,17 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 1'-stillingen i propyloxy.
Toppe fra 3,45 til 3,87 ppm, karakteristiske for hydrogenet i T-stillingen i propyloxy.
Toppe fra 0,83 til 0,93 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i 2'- og 3'-5 stillingen i propyloxy.
EKSEMPEL 13 (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-f3’-methyl-2’(S)-butoxy)-3-oxa-bicyclo(3.1.0)hexan-2-on
Efter at have opnået isomer R i eksempel 12 fortsætter man elueringen til opnåelse af 57 mg 20 10 isomer S med smp. 35°C og =-121° ±3,5“ (c = 0,5%, benzen).
NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 1,17-1,19 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i tvillingmethylgruppeme.
Top ved 5,2 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen.
15 Toppe fra 3,38 til 3,46 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1'-stillingen i propyloxy.
Toppe ved 0,83-0,95 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i 2'- og 3'-stillingen i propyloxy.
Toppe ved 1,15-1,25 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 1'-stillingen.
20 EKSEMPEL 14 (3S,3aS,4R,7Sl7aR)-3-(1(R)-3'-(phenoxyphenyl)-a-methyl-methoxytetrahydro- 4,7-methanoisobenzofuran-1 -on
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter 300 mg (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-hydroxyte-trahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstillet i eksempel 8.Ill, 30 ml benzen, 400 mg 25 1(R)-(3'-phenoxyphenyl)-a-methylmethanol og 30 mg p-toluensulfonsyre. Efter afkøling til 20°C neutraliserer man med triethylamin og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Den opnåede olie chromatograferes på silicagel og elueres derefter med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1). Der fås 400 mg stof med smp. 146°C.
30 NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 1,3-1,65 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i CH2-gruppen i 8-stillingen.
Toppe ved 5,83-6,25 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
Top ved 4,7 ppm, karakteristisk for hydrogenet 3-stillingen.
Toppe ved 1,37-1,48 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i a-stilling.
35 Toppe ved 4,58-4,7-4,82-4,93 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1 '-stillingen i alkoholdelen.
Toppe ved 6,83-7,5 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i de aromatiske ringe.
20 DK 172283 B1
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max 235 nm Δε = +1,9 vendepunkt 257 nm Δε = +0,58 max 263 nm Δε = +0,77 5 max 276 nm Δε = -1,67 max 281 nm Δε = -2,00 R-struktur med hensyn til -O-CH-Cgfy- ch3 10 EKSEMPEL 15 (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-(1(S)-(3’-phenoxyphenyl)-a-methylmethoxy)-tetrahydro- 4,7-methanoisobenzofuran-1 -on
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter under omrøring 300 mg 15 (3S,3aS,4R,7S,7aR)-3-hyddroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on fremstillet i eksempel 8.III, 15 ml benzen og 400 mg 1(S)-(3'-phenoxyphenyl)-a-methylmethanol og 30 mg p-tolu-ensulfonsyre. Efter afkøling inddamper man til tørhed under formindsket tryk og får 900 mg af en tyk olie. Man chromatograferer denne under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (85:5). Der fås 400 mg stof, som krystalliserer, smp. 78-79'C.
20 IR-spektrum (CHCI3):
Absorption C=0 α-lacton ved 1769 cm*1.
Absorption aromatiske ringe ved 1587-1490 cm*1 Absorption C-O-C ved 1250 cm*1 25 Absorption CgHg- 694 cm*1
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max 281 nm Δε +0,8 max 275 nm Δε +0,6 30 max. ca. 225 nm Δε ca. -2,5 til -3 overensstemmende med S-konfigurationen for alkoholdelen.
NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 6,2 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
35 Toppe ved 1,33-1,75 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i CHtø-gruppen i 8-stillingen.
Top ved 5,07 ppm, karakteristisk for hydrogenatomet i 3-stillingen.
Toppe ved 1,4-1,5 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i a-methylgruppen.
21 DK 172283 B1
Toppe ved 4,6-4,7-4,8 ppm, karakteristiske for hydrogenet ved samme carbonatom som a-me-thylgruppen.
Toppe ved 6,7-7,5 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i de aromatiske ringe.
Toppe fra 2,67 til 3,5 ppm, karakteristiske for de andre protoner.
5 EKSEMPEL 16 (S)-1 -(3-phenoxyphenyl)-prop-2-yn-1 -ol I en blanding af 80 ml dioxan og 80 ml vand indfører man 10,4 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-((S)-ethynyl-(3'-phenoxyphenylmethoxy)-3-oxabicycto(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 10 11 og 1 g p-toluensulfonsyre, og man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling, opret holder tilbagesvalingen i 2 timer, inddamper omtrent til tørhed ved destillation under formindsket tryk, tilsætter vand, rører om, ekstraherer med isopropylether, udfører de sædvanlige behandlinger, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten (6 g) på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (7:3) og får 5,1 20 15 g (S)-1-(3-phenoxyphenyl)-prop-2-yn-1-ol, <*q = +10,5° (c = 0,63%, benzen).
NMR spektrum (deuterochloroform):
Top ved 2,30 ppm, karakteristisk for hydrogenet i hydroxyl.
Toppe ved 2,61-2,66 ppm, karakteristiske for det ethyleniske hydrogen.
20 Toppe ved 5,44-5,50 ppm, karakteristiske for hydrogenet ved samme carbonatom som ethynyl-gruppen.
Toppe ved 6,91-7,0 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i de aromatiske ringe.
Cirkulær dichroisme (dioxan): 25 Δε = +1,9 ved 215 nm (max) Δε = +0,02 ved 272 nm (max) Δε = -0,01 ved 276 nm (max) Δε = +0,04 ved 278 nm (max) Δε = -0,03 ved 283 nm (max) 30 EKSEMPEL 17 (R)-1 -(3-phenoxyphenyl)-prop-2-yn-1 -ol
Idet man arbejder analogt med eksempel 16, men ud fra 10,6 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-((R)-ethynyl-(3’-phenoxyphenyl)-methoxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 10, 35 får man 5,6 g (R)-1-(3-phenoxyphenyl)-prop-2-yn-1-ol, a^= -16° (c = 1%, benzen).
22 DK 172283 B1 NMR spektrum (deuterochloroform):
Toppe ved 2,58-2,62 ppm, karakteristiske for det acetyleniske hydrogen.
Top ved 2,66 ppm, karakteristisk for hydrogenet i hydroxyl.
Toppe ved 5,36-5,40 ppm, karakteristiske for hydrogenet ved samme carbonatom som ethynyl-5 gruppen.
Toppe ved 6,83-7,50 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i de aromatiske ringe.
EKSEMPEL 18 3-methyl-2-{S )-butanol 10 Man opvarmer til 50eC i 16 timer 16,9 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3-methyl-2(S)-butoxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 13, 70 ml 2N saltsyre og 8,5 ml acetone.
Man lader afkøle til 20°C og ekstraherer derpå med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 2N ammoniakvand og derefter med vand indtil neutralitet, tørres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Der fås en olie, som man renser ved destillation, og man får 1,7 15 g stof med kp. 108eC/760 mm Hg, α^°= 3° ±Γ (c = 1%, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 1,5 ppm, karakteristisk for hydrogenet i hydroxyl.
Toppe ved 1,08-1,2 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 1-stillingen.
20 Top ved 3,58 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 2-stillingen.
Top ved 1,58 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 3-stillingen.
Toppe ved 0,85-0,95 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i 3- og 4-stillingen.
25 EKSEMPEL 19 3-methyl-2-(R)-butanol
Man opvarmer til 50°C under omrøring i 16 timer 16 g (IR.SSJ-e.e-dimethyMfRHS'-methyl-Z- (R)-butoxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 12, 70 ml 2N saltsyre og 10 ml acetone. Man lader afkøle til 20°C og ekstraherer med ether. De organiske ekstrakter slås 30 sammen og vaskes med 2N ammoniakvand og med vand indtil neutralitet, tørres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Der fås 7 g råprodukt, som man destillerer til opnåelse af 1,5 g olie med kp. 110°C/760 mm Hg, ap = -4,5° ±1° (c = 1,3%, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3): 35 Toppe ved 1,1-1,2 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 1-stillingen.
Top ved 1,67 ppm, karakteristisk for hydrogenet i OH.
Top ved 3,58 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 2-stillingen.
23 DK 172283 B1
Top ved 1,67 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 3-stillingen.
Toppe ved 0,85-0,97 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i 3- og 4-stillingen.
5 EKSEMPEL 20 2-<S)-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolacton eller (S)-pantolacton
Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer og under omrøring 20 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4-(R)-(3,,3,-dimethylbutyrolacton-2'-(S)-oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 9, 100 ml vand, 100 ml dioxan og 1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Man afkøler til stuetempe-10 ratur, tilsætter 100 ml vand og inddamper ved destillation til tørhed under formindsket tryk indtil ca. 50 ml. Man mætter med natriumchlorid og ekstraherer med methylenchlorid. De tørrede organiske faser inddampes ved 40°C under formindsket tryk. Man får et hvidt stof, som er en blanding af (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-hydroxy-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (eller forbindelse A) og den forventede forbindelse. Man opløser den under tilbagesvaling i 40 ml vand. Efter 15 afkøling til stuetemperatur indleder man en krystallisation af forbindelse A med nogle krystaller og omrører i 16 timer. Man suger fra, vasker med vand, inddamper filtratet til tørhed, behandler som ovenfor, idet man afkøler til 0-5*C i 2 timer til opnåelse af yderligere forbindelse A. Det sidste filtrat inddampes til tørhed og chromatograferes på silicagel og elueres med en blanding af toluen og ethylacetat i forholdet 6:4.
20
Der fås 7 g hvide krystaller indeholdende yderligere forbindelse A. Man tager 6 g deraf, som man opløser i 50 ml vand og 2 ml ethanol, tilsætter 25 ml natriumbisulfitopløsning og omrører energisk i 2 timer ved stuetemperatur. Man mætter med natriumchlorid og ekstraherer med ethylacetat. De tørrede organiske faser inddampes til tørhed under formindsket tryk ved 40°C.
25 De opnåede 4,5 g stof sublimeres ved 90°C under 0,1 mm Hg. Der fås 2,7 g af det forventede stof med smp. ca. 90X og = +47,5° ±1° (c = 2%, vand).
NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 1,08-1,22 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i tvillingmethylgruppeme.
30 Top ved ca. 3,77 ppm, karakteristisk for hydrogenet i hydroxyl.
Top ved 3,98 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i methylgruppen i 4-stillingen i cyclo-pentyl.
Top ved 4,18 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 2-stillingen i cyclopentyl.
24 DK 172283 B1 EKSEMPEL 21 2-{R)-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolacton eller (R)-pantolacton
Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer og under omrøring 9 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3',3’-dimethylbutyrolacton-2'-(R)*oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fremstillet i eksempel 9, 5 90 ml methanol og 85 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under formindsket tryk.og chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af toluen og ethylacetat (6:4). Der fås 1,3 g gule krystaller, som sublimeres ved 90-100°C under 0,1 mm Hg. Der fås 1 g hvide hygroskopiske krystaller af det forventede stof. Smp. 89eC, a£°= -50° ±1° (c = 1,96%, vand).
10 EKSEMPEL 22 (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1,R)(2,S)(6,R)-2,-lsopropyl-5,-methylcyclohexanoxy)- tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on
Man opvarmer i 1 time 30 minutter til tilbagesvaling under omrøring 1,66 g (3R)(3aR) (4S) 15 (7R)(7aS)-3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on, 2,34 g racemisk methol, 50 mg p-toluensulfonsyre og 42 ml benzen. Efter tilbagevenden til stuetemperatur inddampes reaktionsmiljøet til tørhed under formindsket tryk. Der fås 4,41 g olie, som chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (95:5). Der fås 2,76 g af den forventede forbindelse (smp. 54°C) og 92 mg af diastereoisomeren (smp. 100eC).
20 IR-spektrum (CHCI3): C=0 γ-lacton absorption 1769 cm'1 max 1760 cm'1 skulder tvillingmethylgrupper 1390 cm'1 25 -C-0-C(ether) 1117 cm'1 NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 0,68-0,8-0,92 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i isopropyl.
30 Toppe ved 0,88-0,97 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i menthol.
Toppe ved 2,67-3,67 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1'-stillingen i menthol og for hydrogenatomeme i 3a-, 4-, 7- og 7a-stillingen i lactonen.
Toppe ved 5,03-5,06 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 3-stillingen i lactonen.
Top ved 6,22 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
25 DK 172283 B1
Cirkulær dichroisme (dioxan):
Max ved 217 nm Δε = +2,3 αρ°= -120,5° ±2° (c= 1%, benzen).
5 EKSEMPEL 23 (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-<(1,R)(2,S)(5’R)2,-isopropyl-5,-methylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (forbindelse R) og (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1,S)(2,R)(5,R)2'-isopropyl-5,-methylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on (forbindelse S) 10 Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer 6,65 g (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hydroxytetrahydro- 4,7-methanoisobenzofuran-1-on, 9,37 g racemisk menthol, 200 mg p-toluensulfonsyre-monohy-drat og 170 ml benzen. Reaktionsblandingen inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 40°C, og der fås 16,17 g brun olie.
15 Til adskillelse af bestanddelene i dette råprodukt foretager man en chromatografi under tryk og en chromatografi ved atmosfærisk tryk. Man eluerer med en blanding af benzen og ethylacetat (95:5) ved den første og (98:2) ved den anden. Der fås 3,58 g hvidt stof med smp. 53°C svarende til forbindelse R, 4,25 g af en tyk olie svarende til forbindelse S og 0,57 g af et hvidt voks, som består af en blanding af forbindelserne R og S.
20
Diastereoisomer R: NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 0,7-0,82-0,93 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i isopropyl.
25 Toppe ved 0,88-0,97 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen.
Toppe ved 5,05-5,07 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 3-stillingen i lactonen.
Top ved 6,23 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer.
Toppe ved 2,67-3,67 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 1-stillingen i menthol og for hydrogenatomeme i 4-, 3a-, 7a- og 7a-stillingen i lactonen.
30 <Xp°= -113,5° ±3° (C = 0,66%, benzen).
Diastereoisomer S: NMR spektrum (CDCI3):
Toppe ved 0,75-0,87-0,98 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i iso-35 propyl.
Toppe ved 0,92-0,87 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen.
Toppe ved 4,92-4,95 ppm, karakteristiske for hydrogenet i 3-stillingen i lactonen.
26 DK 172283 B1
Top ved 6,23 ppm, karakteristisk for de ethyleniske hydrogenatomer. aD°= *74° ±3°(c = °'3%> benzen)· EKSEMPEL 24 5 (1 R)(2S)(5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time under omrøring 1,78 g (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1'R)(2'S)(5'R)-2'-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on, 25 ml vand, 300 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat og 40 ml dioxan. Man tilsætter 100 ml vand og destillerer ved 40CC under formindsket tryk det maksimale af dioxanet. Man ekstra-10 herer med ethylether, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af 1,12 g olie. Råproduktet chromatograferes på silicagel, elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (95:5), og man isolerer 750 mg af det forventede stof med smp. under 50°C.
15 IR-spektrum (CHCI3):
Tvillingmethylgrupper: Absorption ved 1370 cm*1
Alkoholgruppe: Absorption ved 3595 cm*1 3610 cm*1 a20= .49» ±2,5° (c = 0,7%, ethanol).
20 EKSEMPEL 25 (1R,5S)-6,6-dimethyl-(4R)-((1'R)(2,S)(5'R)-2,-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on (diastereoisomer R) og (1R,5S)-6,6-dimethyl-4R-((1,S)(2'R)(5'S)-2,-isopropyl-5’-methylcyclohexanoxy)-25 3-oxa-bicyclo(3.1.0)hexan-2-on (diastereoisomer S)
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter under omrøring 7,3 g (1R,5S)-6,6-di-methyl-4(R)-hydroxy-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, 100 ml benzen, 7,8 g racemiisk menthol og 100 mg p-toluensulfonsyre. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, neutraliseres ved tilsætning af 2 ml triethylamin og inddampes deerefter til tørhed under formindsket tryk.
30 Der fås 15,7 g farveløs olie. Denne chromatograferes under tryk på silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid og acetonitril (98:2).
Der fås 5,74 g af et stof i krystallinsk form med smp. 83°C svarende til diastereoisomer R og 5,87 g af en olie svarende til diastereoisomer S.
Diastereoisomer R har følgende egenskaber:.
35 27 DK 172283 B1 IR-spektrum (CHCI3):
Fravær af OH.
C=Oy-lacton 1795 cm'1 max 1748 cm-1 skulder 5 Tvillingmethylgrupper 1385 cm"1 NMR spektrum (CDCI3):
Top ved 2,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i 1- og 5-stillingen af lactondelen.
Toppe ved 1,15-1,18 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i lacton-10 delen.
Top ved 5,35 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen i lactondelen.
Top ved 3,58 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 1-stillingen i menthol.
Toppe ved 0,82-0,99 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 5-stillingen i menthol.
15 Toppe ved 0,75-0,99 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i isopropyl.
Cirkulær dichroisme:
Max 224 nm Δε = -3,65 α£°= -180° ±2,5° (c = 1.1%, benzen).
20
Diastereoisomeren S har følgende egenskaber: IR-spektrum (CHCI3):
Fravær af OH
25 C=Oy-lacton 1795 crrr1 1748 cm·1
Tvillingmethylgrupper 1385 cm'1 NMR spektrum (CDCI3): 30 Top ved 2,0 ppm, karakteristisk for hydrogenatomeme i 1- og 5-stillingen i lactondelen.
Toppe ved 1,17-1,18 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i lactondelen.
Top ved 5,18 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 4-stillingen i lactonen.
Top ved 3,43 ppm, karakteristisk for hydrogenet i 1-stillingen i menthol.
35 Toppe ved 0,75-0,98 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppen i 5-stillingen i menthol.
Toppe ved 0,75-0,82 ppm, karakteristiske for hydrogenatomeme i methylgruppeme i isopropyl.
28 DK 172283 B1
Cirkulær dichroisme:
Max ved 224-225 nm Δε = -3,20 α£°= -53° ±2,5° (c = 0,42%, benzen).
5 EKSEMPEL 26 (1 R)(2S)(5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol
Man opvarmer i 2 timer til tilbagesvaling under omrøring 1 g (1 R,5S)-6,6-dimethyl-(4R)-((1'R)(2'S)(5,R)-2,-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)-3-oxabicyclo(3.10)hexan-2-on, 10 ml vand, 10 ml dioxan og 100 mg p-toluensulfonsyre. Man inddamper, fortynder med vand, uddri-10 ver maksimum af dioxan ved destillation under formindsket tryk, ekstraherer med isopropyl-ether, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk.
Der fås 430 mg olie. Man chromatograferer på silicagel og eluerer med en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat (7:3).
15 20
Man isolerer 350 mg stof, som er identisk med naturligt menthol. Smp. under 50°C, ocq = · 54,5e ±1° (c = 2%, ethanol).
EKSEMPEL 27 20 (1 S)(2R)(5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol
Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring i 2 timer 5 g (1R,5S)-6,6-dimethyl-4R-((1'S)(2'R)(5'S)-2'-isopropyl-5’-methylcydohexanoxy)-3-oxabicyclo(3.1,0)-hexan-2-on, 25 ml dioxan, 25 ml vand og 100 mg p-toluensulfonsyre. Man destillerer maksimalt dioxan under formindsket tryk, fortynder med vand og ekstraherer med isopropylether. Den organiske fase tør- 25 res og inddampes til tørhed under formindsket tryk og giver 4,8 g olie. Efter chromatografi på
2D
silicagel får man 1,7 g af det forventede stof. Smp. under 50°C, ag = +46,5° ±2,5° (c = 0,35%, ethanol).

Claims (25)

29 DK 172283 B1
1. Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive isomere af chirale kemiske forbindelser med formlerne II eller III, nemlig lactoner II: 5 / Λ r \ XO-C-K c=o ^ o' hvor A vælges blandt bicykliske carbonhydridkæder med 5-10 carbonatomer, eventuelt inde-10 holdende en umætning, er grupperne CJH V V* \ / 3 \ / c c / \ °9 / \ CH-CH CH-CH Il II 15 hvor Y og Y' hver især vælges blandt hydrogen, fluor, brom, chlor og alkyl med 2-6 carbonatomer eller sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, danner en homocyklisk carbonring med 3-7 carbonatomer, idet kæden A kan indeholde et eller flere chirale atomer, eller lactondelen kan have chiralitet som følge af den asymmetriske rumkonfiguration af hele 20 molekylet, og X betegner et hydrogenatom eller an alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og alkoholer eller phenoler III ZOH (III) 25 hvor Z betegner resten af en primær, sekundær eller tertiær alkoholgruppe omfattende i det mindste et asymmetrisk carbonatom eller en substitueret phenolisk gruppe med i det mindste et asymmetrisk carbonatom eller resten af en substitueret alkoholisk eller phenolisk gruppe, hvis chiralitet skyldes den asymmetriske rumlige konfiguration af helheden af molekylet, idet det bemærkes, at Z ikke kan betegne en a-cyan-3-phenoxybenzylgruppe, når A betegner en 30 carbonhydridgruppe med strukturen H3C CH, \ / 3 C / \ H-C-C-H (S) (H) 30 DK 172283 B1 kendetegnet ved, at man omsætter en lactonisk forbindelse med den almene formel II rΛ Λ XO-C-H C=0
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sure middel vælges blandt sulfonsyrer, perchlorsyre og 5-sulfosalicylsyre. 31 DK 172283 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vand, som dannes under kondensationen af alkoholen eller phenolen og den lactoniske forbindelse, elimineres ved azeotrop dekantering under tilbagesvaling af et opløsningsmiddel, som vælges blandt chlorere-de opløsningsmidler, aromatiske carbonhydrider, aliphatiske carbonhydrider og ethere. 5
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at adskillelsen af de diastereo-mere forbindelser lg og lø udføres ved krystallisation eller chromatografi.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II er 10 lactonen af en cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre, og forbindelsen med formlen III er 1-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on, og at adskillelsen af de diastereomere forbindelser Iq eller lø udføres ved krystallisation af et organisk opløsningsmiddel.
5 O hvor X og A har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af en syre med en alkohol eller phenol med den almene formel III ZOH (III) 10 hvorZ har samme betydning som ovenfor, idet én af forbindelserne med formlen II eller III er en veldefineret optisk aktiv isomer, til opnåelse af enten en blanding af diastereomere, betegnet lo med formlen f" 15 0.0 \ / o hvor A og Z har samme betydning som ovenfor, når lactonen er en veldefineret optisk aktiv 20 isomer, og de chirale centre af alkoholen eller phenolen ikke alle har bestemt konfiguration, eller en blanding af diastereomere, betegnet Iq med formlen r \ “5-C-H c.O \ /
25 O hvor A og Z har samme betydning som ovenfor, når alkoholen eller phenolen er en veldefineret optisk aktiv isomer, og de chirale atomer i lactonen ikke alle har entydig konfiguration, og at man ved en fysisk metode skiller de diastereomere ethere indeholdt enten i blandingerne af 30 type lg eller i blandingerne af type Iq, og at man underkaster hver af de således adskilte diastereomere en hydrolyse eller en alkoholyse i surt miljø til opnåelse af forbindelser med formlen III ud fra de adskilte diastereomere i lg eller forbindelser med formlen II ud fra de adskilte diastereomere Iq, idet disse forbindelser III og II har entydig chiral konfiguration eller sagt på en anden måde: forbindelserne er spaltet i forhold til chirale centre for udgangsalkoho-35 lerne eller -phenolerne eller i forhold til de chirale centre for de lactoniske udgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II er lactonen af en cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre, og forbindelsen med formlen III er 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolacton (eller pantolacton), og at adskillelsen af de diastereomere forbindelser lg eller lø udføres ved chromatografi.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen II er 3-hydroxy- tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on, og forbindelsen med formlen III er menthol, og at adskillelsen af de diastereomere forbindelser lg eller lø udføres ved chromatografi.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II er 25 lactonen af en cis-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre, og forbindelsen med formlen III er menthol, og at adskillelsen af de diastereomere forbindelser lg eller lø udføres ved chromatografi.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter lactonen af cis-30 2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1R-carboxylsyre med 1(RS)-hydroxy2-methyl- 3-(2-propen-1-yl)-cyclo-pent-2-en-4-on og ved krystallisation af isopropanol adskiller (1R.5S)· 6,6-dimethyl-4(R)-(1(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabi-cyclo(3.1,0)hexan-2-on fra (1 R,5S)-6,e-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, og at man underkaster denne sidste ”1S"-35 isomer en solvolyse i surt miljø til opnåelse af 1(S)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclo-pent-2-en-4-on. DK 172283 Bl 32
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at solvolysen udføres i vandigt miljø i nærværelse af saltsyre.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at solvolysen udføres i methanol 5 I nærværelse af p-toluensulfonsyre.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter lactonen af d,0-cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre med 1 (S)-hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-en-4-on og ved krystallisation af isopropylether skiller 10 (1 R,5S)-6,6-dimethyt-4(S)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxa- bicyclo(3.1 0)hexan-2-on fra (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, og at man underkaster denne sidstnævnte "4R"-isomer en solvolyse i surt miljø til opnåelse af lactonen af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxy-methyl)-cyclopropan-1R-carboxylsyre. 15
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det benyttede sure middel til solvolysen er saltsyre.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter lactonen af cis-20 2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1R-carboxylsyre med 2(R,S)-hydroxy-3,3-di- methylbutyrolacton og ved chromatografi skiller (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3',3'-dimethyl-buty-rolacton-2'-(S)-oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fra (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(3\3'-dime-thylbutyrolacton-2'-(R)-oxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, og at man underkaster den ene eller den anden af disse isomere en solvolyse i surt miljø til opnåelse af 2(S)-hydroxy-3,3-dime-25 thylbutyrolacton eller 2(R)-hydroxy-3,3-dimethylbutyrolacton alt efter den valgte isomer.
15 ZO-C-H 0=0 (0 \ / O hvor A og Z har samme betydning som ovenfor, idet Z dog ikke kan betegne en a-cyan-3-phenoxybenzylgruppe, når A betegner en carbonhydridgruppe med strukturen 20 ytJA 1 > ' 25
15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at solvolysen udføres i vandigt eller methanolisk miljø i nærværelse af p-toluensulfonsyre.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hydroxytetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on med (R,S)-men-thoi og ved chromatografi spalter (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1'R)(2'S)(5'R)-2'-isopropyl-5,-me-thylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1 -on fra (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1'S)(2'R)(5'S)-2’-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-35 on, og at man underkaster den ene eller den anden af disse isomere solvolyse i surt miljø til opnåelse af (R)- eller (S)-methol. 33 DK 172283 B1 ft
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter lactonen af cis-2,2-dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-1R-carboxylsyre med (R.S)-mentho! og ved chromatografi skiller (1 R,5S)-6,6-dimethyl-(4R)-((1 ,R)(2'S)(5'R)-2,-isopropyl-5'-methyl-cyclohex-anoxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on fra (1R,5S)-6l6-dimethyl-4R-((1,S)(2'R)(5,S)-2,-isopro- 5 pyl.5'-methyl-cyclohexanoxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, og at man underkaster den ene eller den anden af dise isomere en solvolyse i surt miljø til opnåelse af (R)- eller (S)-menthol.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 16-17, kendetegnet ved, at solvolysen udføres i vandigt miljø i nærværelse af p-toluensulfonsyre. 10
19. Mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er en diastereomer forbindelse med formlen I
20. Mellemprodukt ifølge krav 19, kendetegnet ved, at A-kæden er en bicyklisk car-bonhydridkæde med 5-10 carbonatomer med eventuelt en umættethed.
21. Mellemprodukt ifølge krav 19, kendetegnet ved, at A-kæden har strukturen II, C CH, 3\/ 3 0 35 / \ H-C-C-H 1 t 34 DK 172283 B1
22. Mellemprodukt ifølge krav 19, kendetegnet ved, at A-kæden har strukturen Y Y» \ / 5 /\ H-C-C-H i » hvor Y og Y', som er ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom eller en 10 alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, eller Y og Y' danner sammen med det mellemliggende carbonatom en homocyklisk carbonring med 3-7 carbonatomer.
23. Mellemprodukt ifølge krav 19, kendetegnet ved, at Z har strukturen CH _.
24. Mellemprodukt ifølge krav 19, kendetegnet ved, at Z har strukturen -L/Λ ” Ν.-/Λ hvor R" betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, en alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer eller en cyangruppe. 30
25. Mellemprodukt ifølge krav 19 med den almene formel I, kendetegnet ved, at det er valgt blandt: - blanding af (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent- 2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on og (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (R)-2-methyl- 35 4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, - (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-(1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)-cyclopent-2-enyloxy)-3-oxabicyclo(3.1,0)hexan-2-on, - (1R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-3’,3'-dimethylbutyrolacton-2'-2'-(S)-oxy)- 35 DK 172283 B1 3-oxabicyclo(3.1 0)hexan-2-on, - (1R,5S)-6l6-dimethyl-4(R)-(3',3’-dimethylbutyrolacton-2,-(R)-oxy)- 3-oxabicyclo(3.1,0)hexan-2-on samt blandingen af sidstnævnte to forbindelser, - (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1 ,R)(2'S)(5,R)-2'-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)- 5 tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on, - (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-((1’S)(2,R)(5,S)-2,-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1-on samt en blanding af disse to sidste forbindelser, - (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)*((1 'R)(2'S)(5'R)-2-isopropyl-5'-methyl-cyclohexanoxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on, 10 - (1 R,5S)-6,6-dimethyl-4(R)-((1 'S)(2’R)(5'S)-2'-isopropyl-5'-methylcyclohexanoxy)- 3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-on samt en blanding af disse sidstnævnte forbindelser.
DK108879A 1978-03-17 1979-03-16 Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter DK172283B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7807778 1978-03-17
FR7807778A FR2423488A1 (fr) 1978-03-17 1978-03-17 Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK108879A DK108879A (da) 1979-09-18
DK172283B1 true DK172283B1 (da) 1998-02-23

Family

ID=9205944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK108879A DK172283B1 (da) 1978-03-17 1979-03-16 Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter

Country Status (15)

Country Link
US (5) US4265817A (da)
EP (1) EP0004493B1 (da)
JP (2) JPS54130556A (da)
AT (1) AT368150B (da)
AU (1) AU531474B2 (da)
CA (1) CA1128058A (da)
DD (1) DD143908A5 (da)
DE (1) DE2960320D1 (da)
DK (1) DK172283B1 (da)
ES (1) ES478753A1 (da)
FR (1) FR2423488A1 (da)
HU (2) HU190500B (da)
IL (1) IL56813A (da)
PT (1) PT69359A (da)
ZA (1) ZA791186B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2423488A1 (fr) * 1978-03-17 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique
FR2472570A1 (fr) * 1979-07-31 1981-07-03 Roussel Uclaf Procede de preparation du (1,5) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicylo(3.1.0.)hexan-2-one et de ses ethers en position 4, sous toutes leurs formes stereoisomeres
EP0029092B1 (en) * 1979-09-06 1983-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Cis-(1r,2s)-3,3-dimethyl-2-((4s)-3-methyl-2-(2-propynyl)cyclopent-2-en-1-on-4-yloxyhydroxymethyl)-cyclopropanecarboxylic lactone and method of producing (s)-4-hydroxy-3-methyl-2-(2-propynyl)-cyclopent-2-en-1-on
FR2471377A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux composes comportant un groupement azote, leur procede de preparation et leur application au dedoublement de certains composes organiques
US5136050A (en) * 1979-12-10 1992-08-04 Roussel Uclaf Process for resolving amino acids using substituted lactones
JPS57159777A (en) * 1981-03-27 1982-10-01 Teijin Ltd 4-hydroxycyclopentenone compound and its preparation
US4665174A (en) * 1981-05-12 1987-05-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of cyclopentenone derivatives
JPS5841836A (ja) * 1981-09-08 1983-03-11 Teijin Ltd 光学活性４−ヒドロキシシクロペンテノン誘導体及びその製造法
FR2517677B1 (fr) * 1981-12-09 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools ou de certains composes de structure hemiacetalique.
US4497960A (en) * 1981-12-18 1985-02-05 Christian Noe Chiral, optically active compounds useful as protective groups for hydroxy, thiol and amino compounds
DE3474546D1 (en) * 1983-02-03 1988-11-17 Sumitomo Chemical Co Optically active 4-hydroxy-2-cyclopentenones, and their production
US4499292A (en) * 1983-05-13 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
JPS61215342A (ja) * 1985-03-19 1986-09-25 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性４−ヒドロキシ−２−置換−２−シクロペンテノンの製造法
US7857506B2 (en) * 2005-12-05 2010-12-28 Sencal Llc Disposable, pre-calibrated, pre-validated sensors for use in bio-processing applications

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884966A (en) * 1965-04-23 1975-05-20 Hoffmann La Roche Phenenthrene salts of {60 ,{65 -dihydroxy-{62 -{62 ,dimethylbutyric acid
US4014918A (en) * 1968-07-12 1977-03-29 Roussel-Uclaf Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein
SE371821B (da) * 1968-07-12 1974-12-02 Roussel Uclaf
FR1580474A (da) * 1968-07-12 1969-09-05
US3775413A (en) * 1972-06-13 1973-11-27 Tanabe Seiyaku Co Diastereoisomeric salts of 3,4-(1',3'-dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydrofuran
DE2346304A1 (de) * 1973-09-14 1975-04-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 4-oxa-5hydroxy-polycycloalkenon-(3)-en
US4011211A (en) * 1973-10-16 1977-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Steroid total synthesis process utilizing asymmetric induction
GB1470097A (en) * 1974-04-18 1977-04-14 Int Dev Res Centre Alpha-butyrolactone derivatives as germination factors
DE2510714A1 (de) * 1975-03-12 1976-09-30 Basf Ag Optisch aktive carbamate und diese enthaltende arzneimittel
US4132717A (en) * 1977-08-09 1979-01-02 Shell Oil Company Enol lactone intermediate for the preparation of (1R,cis)-caronaldehydic acid
ZA7911B (en) * 1978-01-31 1980-01-30 Roussel Uclaf Optically-active substituted benzyl alcohol and process for preparing it
FR2419939A1 (fr) * 1978-03-17 1979-10-12 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un ether d'alcool a-cyane optiquement actif
FR2423488A1 (fr) * 1978-03-17 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique

Also Published As

Publication number Publication date
JPH044314B2 (da) 1992-01-27
US4265817A (en) 1981-05-05
IL56813A (en) 1985-01-31
IL56813A0 (en) 1979-05-31
US4658043A (en) 1987-04-14
EP0004493A1 (fr) 1979-10-03
FR2423488B1 (da) 1981-12-11
US4374257A (en) 1983-02-15
CA1128058A (fr) 1982-07-20
JPH0285273A (ja) 1990-03-26
AT368150B (de) 1982-09-10
FR2423488A1 (fr) 1979-11-16
DD143908A5 (de) 1980-09-17
JPS54130556A (en) 1979-10-09
US4540797A (en) 1985-09-10
JPH0446955B2 (da) 1992-07-31
HU184194B (en) 1984-07-30
AU531474B2 (en) 1983-08-25
AU4517979A (en) 1979-09-20
US4720556A (en) 1988-01-19
EP0004493B1 (fr) 1981-05-06
ATA201679A (de) 1982-01-15
PT69359A (fr) 1979-04-01
HU190500B (en) 1986-09-29
DK108879A (da) 1979-09-18
ZA791186B (en) 1980-03-26
DE2960320D1 (en) 1981-08-13
ES478753A1 (es) 1980-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172283B1 (da) Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter
SU1128829A3 (ru) Способ получени оптически активных норпиненовых соединений
Wardrop et al. π-Face selective azaspirocyclization of ω-(methoxyphenyl)-N-methoxyalkylamides
NO328561B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav.
EP0751126A1 (en) Benzene-fused heterocyclic derivative and use of the same
JP2012092083A (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
Hameršak et al. Quinine-mediated parallel kinetic resolution of racemic cyclic anhydride: Stereoselective synthesis, relative and absolute configuration of novel alicyclic β-amino acids
Acharyya et al. Asymmetric total synthesis of naturally occurring spirocyclic tetranorsesquiterpenoid lanceolactone A
JP5502849B2 (ja) ネビボロールの調製プロセス
Pakrashi et al. (12S)-7, 12-Secoishwaran-12-ol, a new type of sesquiterpene from Aristolochia indica Linn
OKUDA et al. Corianin from Coriaria japonica A. Gray, and sesquiterpene lactones from Loranthus parasiticus Merr. used for treatment of schizophrenia
EP0082049A2 (fr) Nouveaux éthers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur préparation, leur application au dédoublement d&#39;alcools ou de certains composés hémiacétaliques et les nouveaux produits dédoublés obtenus
Allais et al. An Access to Chiral β-Benzyl-γ-butyrolactones and Its Application to the Synthesis of Enantiopure (+)-Secoisolariciresinol,(-)-Secoisolariciresinol, and (-)-Enterolactone
JPH03173880A (ja) 新規な置換テトラヒドロフラン誘導体
JP2018538360A (ja) Ａｇｅｒａｔｉｎａ ｊｏｃｏｔｅｐｅｃａｎａからのアンブロックス合成方法
Saikia et al. Diastereoselective synthesis of substituted hexahydrobenzo [de] isochromanes and evaluation of their antileishmanial activity
WO2003048147A2 (en) PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES
US4801723A (en) Intermediates for (1,5) 6,6-Dimethyl-4-Hydroxy-3-oxabicyclo (3,1,0) Hexan-2-one and its ethers
Wang et al. Asymmetric syntheses of four stereoisomers of 13‐hydroxy‐14‐methylhexadecanoic acid as potential antibacterial agents
Cahill et al. Furanyl spiroketals: thermodynamic control of remote asymmetry
KR820000850B1 (ko) 6,6-디메틸노르피넨 화합물의 제조방법
JPS6229568A (ja) メチル−９−オキソ−１１α，１６−ジヒドロキシ−１６−ビニル−５−シス−１３−トランス−プロスタジエノエ−ト類の前駆物質及び合成法
AU2003259404A1 (en) Process for preparing functionalized-butyrolactiones from mucohalic acid
EP0277052A1 (fr) Dérivés de la 4,4-diméthyl tétrahydropyr-2-one, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de produits pyréthrinoides
JPH0570631B2 (da)