HU190500B - Process for the resoluvation of alcohols, phenoles and lactones - Google Patents

Process for the resoluvation of alcohols, phenoles and lactones Download PDF

Info

Publication number
HU190500B
HU190500B HU833087A HU308783A HU190500B HU 190500 B HU190500 B HU 190500B HU 833087 A HU833087 A HU 833087A HU 308783 A HU308783 A HU 308783A HU 190500 B HU190500 B HU 190500B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
formula
methyl
ppm
lactone
Prior art date
Application number
HU833087A
Other languages
English (en)
Inventor
Martel
Tessier
Teche
Original Assignee
Roussel Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf,Fr filed Critical Roussel Uclaf,Fr
Publication of HU190500B publication Critical patent/HU190500B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű laktonok - a képletben
- X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos metilcsoport;
- A jelentése 3-5 szénatomos monociklusos vagy 5-7 szénatomos biciklusos telített vagy egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogéngyürű - a spiro és endo típusú gyürürendszereket is beleértve amely helyettesítőként egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazhat, és amely egy vagy több királis atomot tartalmazhat vagy a lakton váz
- a teljes molekula aszimmetrikus térbeli szerkezete következtében - királis lehet vagy (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékok rezolválására - a képletben
- Z jelentése olyan legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazd vagy a teljes molekula aszimmetrikus térbeli szerkezete következtében kiralitást mutató csoport, amely 4-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanol maradéka; egy
- négy 1-5 szénatomos alkílcsoporttal helyettesített
4—8 szénatomos cíkloalkanol maradéka; (4) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2—4 szénatomos alkinilcsoport vagy cianocsoport, (7) általános képletű csoport, amelynek képletében R' jelentése metil- vagy etilcsoport; vagy (8) általános képletű csoport, amelynek képletében R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ry jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport.
A (II) vagy (III) általános képletű, optikailag tiszta vegyületeket a találmány szerint a (I) általános képletű - A és Z jelentése az előzőekben megadott - vegyületekből állítjuk elő.
A (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű, (9) általános képletű éterek előállítására alkalmas eljárások szerepelnek az 1 580 474. számú francia, a 158 925. és a 158 926. számú magyar szabadalmi leírásokban.
A (9) képletben R' rövidszénláncú alkilcsoportot, példában ismertetve metilcsoportot jelent. Ezen az egy példán kívül a leírás nem tartalmaz más rövidszénláncú alkilcsoportokra vonatkozó ismertetést, így tehát ebből következtetve R' helyettesítőnek csak metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport jelentését tekinthetjük valószínűnek. A találmányunk szerinti eljárásban szereplő (I) általános képletű vegyületek a fenti R' csoportnak megfelelő Z csoportban legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az aszimmetrikus szénatom jelenléte és az A és Z csoportok jelentése alapján a (I) általános képletű vegyületek új vegyületeknek tekinthetők. A (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomjuk következtében királis alkoholok és laktonok szétválasztására használhatóak.
Korábban már ismertettek néhány általánosan alkalmazható eljárást aszimmetrikus szénatomot tartalmazó alkoholok rezolválására. Az egyik ismert módszer szerint például a racém (R, S) alkoholokat optikailag aktív szerves savval reagáltatták, az (S)-konfigurációjú alkohol észterét fizikai módszerrel elválasztották az (R)-konfigurációjú alkohol észterétől, majd a kapott észterek hidrolizálásával elkülönítették az (R)- és (S)-konfigurációjú alkoholt.
Egy további, az előzőnél bonyolultabb ismert rezolválási eljárás során a racém (RS) alkoholokat szerves dikarbonsavakkal reagáltatták, a kapott félésztereket optikailag aktív bázisokkal kezelték, a kialakult diasztereoizomer sókat elválasztották egymástól, majd a sókból savval felszabadítok az (S)-konfigurációjú alkohol, illetve az (R)-tónfigurációjú alkohol félészterét, végül az egyes félészterek hidrolizálásával elkülönítették az (S)-eS (R)konfigurációjú alkoholt.
Ez az eljárásmód csak olyan alkoholok rezolválására alkalmas, amelyek megfelelően stabilak, azaz az észter- vagy félészter-hidrolízis körülményeire nem érzékenyek vagy csak kevéssé érzékenyek.
A találmány új, igen széles körben alkalmazható eljárást biztosít a (III) általános képletű, egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó alkohol- vagy fenolszármazékok rezolválására. A találmány szerinti új eljárás mentes az ismert módszerek hátrányaitól.
Laktonok rezolválására alkalmas eljárást a szakirodalomban mindeddig nem ismertettek.
Az optikailag tiszta, (II) általános képletű laktonok és (III) általános képletű alkohol- és fenolszármazékok előállítása során köztitermékként jelentkező (I) általános képletű vegyületek külön csoportját képezik azok a származékok, amelyekben az A szénlánc egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Ezekben a vegyületekben az aszimmetrikus szénatomokhoz kapcsolódó két különböző szubsztituens hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.
A (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően fontosak azok a származékok, amelyekben
- az A szénlánc (1) képletű csoportot jelent;
-az A szénlánc olyan (2) általános képletű csoportot jelent, amelyben Y és Y' egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy Y és Y' a közbezárt szénatommal együtt 3-5 szénatomos karbociklusos csoportot képez;
- a Z szubsztituens (3) képletű csoportot jelent; vagy
- a Z szubsztituens (4) általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy cianocsoport.
A (I) általános képletű vegyületekben Z alkoholmaradékként valamely 4-7 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alifás, 4-8 szénatomos, egy négy 1-5 szénatomos alkílcsoporttal helyettesített cikloalifás vagy aromás, monociklusos vagy policiklusos alkoholból levezethető csoportot jelenthet. Kiemelkedően előnyösek a ciánhidrinek, amelyek a primer szénatomon -CN csoportot hordozó alkoholok.
A (I) általános képletű vegyületekben Z továbbá olyan szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet, amelynek a szubsztituense(i) legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz(nak).
Az (I) általános képletű vegyületek közül példaként a következő tiszta izomereket, illetve izomerelegyeket említjük meg:
190 500 (1R, 5S)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen- 1-il/-ciklopent-2-eni 1 -oxi)- 3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on és (1 R,5S)-6,6-dimetiI-4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]-hexan-2-on elegye, (1 S,5R)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.J.0]hexan-2-on és (1 S,5R)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on elegye, (1 R,5S)-6,6-dimetil-4-(R)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on, (1 S,5R)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on,(lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'dimetil-butirolakton-2'/S/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on, (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butiroIakton-2'/R/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on, a két utóbbi vegyület elegye, (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'R/ /2'S/ /5'R/-2'izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-1 -on, (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'S/ /2'R/ /5'S/-2'izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-1 -on, a két utóbbi vegyült elegye, (lR,5S)-6,6-dimetrl-4(R)-(/l'R/ /2'S/ /5'R/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on,( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/1 'S/ /2'R/ /5'S/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-3oxa-biciklo[3.l.0]hexan-2-on és a két utóbbi vegyület elegye.
A (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű laktonokat A jelentése a fenti, X pedig hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent - sav jelenlétében (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékokkal reagáltatjuk - Z jelentése a fenti. A reakcióban termékként a következő vegyületeket kaphatjuk:
a) a (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (1Λ) általános képletű vegyületek, amelyekben a királis atomok előre meghatározott konfigurációval rendelkeznek (ezeket a vegyületeket meghatározott térbeli konfigurációjú királis atomo(ka)t tartalmazó laktonok és alkoholok vagy fenolok reakciója útján állítjuk elő);
b) (1„) általános képletű diasztereomer elegyek (ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű laktonok egy előre meghatározott optikailag aktív izomerjét olyan alkoholokkal vagy fenolokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmaznak); és
c) (Ic) általános képletű diasztereomer elegyek (ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű alkoholok vagy fenolok egy előre meghatározott optikailag aktív izomerjét olyan (II) általános képletű laktonokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmaznak).
A kapott diasztereomer elegyekből fizikai módszerekkel elkülönítjük az egyedi optikailag aktív izomereket.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során savként például szulfonsavakat, perklorsavat vagy 5-szulfo-szalicilsavat használhatunk fel.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióban képződő vizet vagy alkoholt azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolítjuk a reakcióelegyböl. Ebben az esetben a reakcióban oldószerként klórozott vegyületeket, aromás vagy alifás szénhidrogéneket vagy étereket használunk fel, és a reakciót az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
Előnyösnek bizonyult az az eJjárásváltozat is, amikor a reakciót csökkentett nyomáson, oldószer távollétében hajtjuk végre.
A diasztereomer elegyek formájában kapott termékekből előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el az egyedi izomereket.
Ha kiindulási anyagokként olyan (II) általános képletű laktonokat, valamint (III) általános képletű alkoholokat vagy szubsztituált fenolokat használunk fel, amelyek előre meghatározott térbeli konfigurációjú (/R/ vagy /S/) királis atomokat tartalmaznak, termékként a (IA) általános képletű külön külön előállított optikailag aktív izomereket kapjuk, amelyekben a királis atomok megtartják eredeti térbeli konfigurációjukat.
Amennyiben a (II) általános képletű laktonok külön-külön előállított optikailag aktív izomerjeit (tehát az előre meghatározott térbeli konfigurációjú királis atomokat tartalmazó vegyületeket) olyan (III; általános képletű alkoholokkal vagy fenolokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a reakció termékeként (IB) általános képletű diasztereomer elegyeket kapunk. Ezekből a diasztereomer elegye! bői fizikai módszerekkel, elsősorban kromatográfiás úton vagy oldószerből végzett kristályosítással különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket.
Az utóbbi eljárásváltozat különösen jelentős.
A (IB) általános képletű diasztereomer elegy egyedi komponenseinek elkülönítése - például a (ΙΛ) általános képletű egyedi optikai izomer elválasztása - után az egyedi optikai izomerekből hidrolízissel vagy alkoholízissel visszanyerjük a kiindulási anyagként felhasznált optikailag tiszta (II) általános képletű laktont, és ugyanakkor tiszta optikai izomerek formájában kapjuk a (IÍI) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékot. Megjegyezzük, hogy ha kiindulási anyagként m számú rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmazó (III) általános képletű alkoholt vagy fenolt használtunk fel, az optikailag tiszta (II) általános képletű laktonnal végzett reakcióban 2m számú egyedi izomer képződik. Kívánt esetben valamennyi egyedi izomert elválaszthatjuk, és valamennyi egyedi izomerből felszabadíthatjuk a megfelelő, optikailag tiszta (III) általános képletű alkoholt vagy fenolt.
Abban az esetben, ha előre meghatározott térbeli
190 500 konfigurációjú (/R/ vagy /S/) királis atomokat tartalmazó (III) általános képletű alkoholokból vagy fenolokból indulunk ki, és ezeket a vegyületeket szintén előre meghatározott térbeli konfigurációjú (/R/ vagy /S/) királis atomokat tartalmazó (II) általános képletű laktonokkal reagáltatjuk, termékként ugyancsak a (IA) általános képletű egyedi, optikailag aktív izomereket kapjuk, amelyekben a királis atomok megtartják eredeti térbeli konfigurációjukat.
Ha az utóbbi eljárásban olyan (II) általános képletű laktonokat használunk fel, amelyek legalább egy rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a reakció termékeként (Ic) általános képletű diasztereomer elegyeket kapunk. Ezekből a diasztereomer elegyekből fizikai módszerekkel, elsősorban kromatográfiás úton vagy oldószerből végzett kristályosítással különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket.
Az utóbbi eljárásváltozat különösen jelentős.
A (Ic) általános képletű diasztereomer elegy egyedi komponenseinek elkülönítése - például az (IA) általános képletű egyedi optikai izomer elválasztása - után az egyedi optikai izomerekből hidrolízissel vagy alkoholízissel visszanyerjük a kiindulási anyagként felhasznált, optikailag tiszta (III) általános képletű alkoholt vagy fenolt, és ugyanakkor tiszta optikai izomerek formájában kapjuk a (II) általános képletű laktonokat. Megjegyezzük, hogy ha kiindulási anyagként n számú rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmazó (II) általános képletű laktont használtunk fel, az optikailag tiszta (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékkal való reakcióban 2 számú egyedi izomer képződik. Kívánt esetben valamennyi egyedi izomert elválaszthatjuk, és valamennyi egyedi izomerből felszabadíthatjuk a megfelelő, optikailag tiszta (II) általános képletű laktont.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásakor - a kiindulási anyagok optikai tisztaságától függően - a következő termékek képződhetnek :
a) amennyiben a kiindulási anyagok egyetlen királis centruma sem rendelkezik előre meghatározott (/R/ vagy /S/) konfigurációjú termékként racém enantiomerek elegye képződik;
b) amennyiben a kiindulási anyagok egyes királis centrumai előre meghatározott (/R/ vagy /S/) konfigurációjúak, mások azonban nem, termékként diasztereo-izomerek elegye képződik; illetve
c) amennyiben a kiindulási anyagok valamennyi királis centruma előre meghatározott (/R/ vagy /S/) konfigurációjú termékként egyetlen tiszta optikai izomer képződik.
A (I) általános képletű vegyületek a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokban lévő királis centrumok konfigurációiból adódó izomereken túlmenően egyéb izomereket is képezhetnek. A kettős kötés(eke)t tartalmazó (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerek (azaz /Z/ és /E/ izomerek) formájában képződhetnek. További izoméria-lehetőség adódik abból, ha a teljes molekula térbeli felépítése aszimmetrikus; így például ha a molekulát felépítő atomok két ortogonális síkban helyezkedhetnek el.
A találmány értelmében azokat a racém (I) általános képletű étereket is rezolválhatjuk, amelyekben az egyik molekularész aszimmetrikus térbeli felépítése következtében jelenik meg aszimmetriacentrum a másik molekularészben,
A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja értelmében (II) általános képletű vegyületként racém vagy optikailag aktív cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroximetil)-ciklopropán-l-karbonsav-laktont, (III) általános képletű vegyületként pedig racém vagy optikailag aktív l-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)ciklopent-2-en-4-ont használunk fel, és adott esetben a (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjeit szerves oldószerből végzett kristályosítással különítjük el egymástól; vagy (II) általános képletű vegyületként racém vagy optikailag aktív cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroximetil)-ciklopropán-l-’karbonsav-laktont, (III) általános képletű vegyületként pedig racém vagy optikailag aktív 2-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktont (vagy pantolaktont) használunk fel, és adott esetben az (1) általános képletű vegyületek egyedi izomerjeit kromatográfiás úton különítjük el egymástól; vagy (II) általános képletű vegyületként racém vagy optikailag aktív 3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metanoizobenzofuran-l-ont, (III) általános képletű vegyületként pedig racém vagy optikailag aktív mentolt használunk fel, és adott esetben a (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjeit kromatográfiás úton különítjük el egymástól; vagy (II) általános képletű vegyületként racém vagy optikailag aktív cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroximetil)-ciklopropán-l-karbonsav-laktont, (III) általános képletű vegyületként pedig racém vagy optikailag aktív mentolt használunk fel, és adott esetben a (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjeit kromatográfiás úton különítjük el egymástól.
A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek rezolválását (I) általános képletű vegyületek kialakításán keresztül végezzük. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (II) általános képletű laktont - X és A jelentése az előzőekben megadott sav jelenlétében (III) általános képletű alkoholvagy fenolszármazékkal reagáltatunk - Z jelentése az előzőekben megadott majd a kapott (IB) általános képletű diasztereomer elegyből (amely a (II) általános képletű lakton egy meghatározott optikailag aktív izomerjének legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmazó (III) általános képletű alkohollal vagy fenollal végrehajtott reakciójában képződik) vagy (Ic) általános képletű diasztereomer elegyből (amely a (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazék egy meghatározott optikailag aktív izomerjének legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmazó (II) általános képletű laktonnal lejátszódó reakciójában képződik) fizikai módszerrel elkülönítjük az egyedi, optikailag tiszta (IA) általános képletű izomereket, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik, a kapott optikailag tiszta egyedi izomerekből
190 500 savas közegben végrehajtott - hidrolízissel vagy alkoholízissel felszabadítjuk az optikailag tiszta (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik, és az optikailag tiszta vegyületeket elkülönítjük.
Amennyiben a fenti eljárásban egyetlen királis centrumot tartalmazó (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazék racemátjából indulunk ki, és a racemátot optikailag tiszta (II) általános képletű laktonnal reagáltatjuk, termékként két (IA) típusú étert kapunk, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik. Ezeket az étereket - amelyeket a továbbiakban (ID) és (IE) általános képletű vegyületeknek nevezünk - fizikai módszerekkel, elsősorban kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól, majd a kapott vegyületekből savas szolvolizálással visszanyerjük az optikailag tiszta (II) általános képletű kiindulási laktont, és ugyanakkor megkapjuk a (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazék két optikailag aktív izomerjét.
Amennyiben a fenti eljárásban racém (II) általános képletű laktonból indulunk ki, és ezt a vegyületet optikailag tiszta (III) általános képletű alkoholvagy fenolszármazékkal reagáltatjuk, termékként szintén két (IA) típusú étert kapunk, amelyekben minden egyes királis atom meghatározott térbeli konfigurációjú. Ezeket az étereket - amelyeket a továbbiakban (IF) és (IG) általános képletű vegyületeknek nevezünk - fizikai módszerekkel, elsősorban kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól, majd a kapott vegyületből savas szolvolizálással visszanyerjük az optikailag tiszta (III) általános képletű kiindulási alkoholvagy fenolszármazékot, és ugyanakkor megkapjuk a (II) általános képletű lakton két optikailag aktív izomerjét.
Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metiI)-cikIopropán-lR-karbonsav-laktont sav jelenlétében 1(RS)hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4onnal reagáltatunk, az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/
R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-ont izopropanolos kristályosítással elválasztjuk az (lR,5S)-6,6dimetil-4(R)-( I /S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2ontól, és az utóbbi l(S)-izomerből savas szolvolizálással felszabadítjuk az l(S)-hidroxi-2-metil-3-(2propen-l-il)-ciklopent-2-en-4-ont. Az l(R)-izomer szolvolizálásával a megfelelő l(R)-hidroxi-2-metil3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4-ont kapjuk.
Ebben az esetben előnyösen vizes közegben, sósavjelenlétében, vagy metanolos közegben, p-toluolszulfonsav jelenlétében szolvolizálunk.
Egy további előnyös eljárásváltozat értelmében d 1 -cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-l-karbonsav-laktont sav jelenlétében 1(S)hidroxi-2-metil-3-(2-propen-1 -il)-ciklopent-2-en-4onnal reagáltatunk, majd az (lR,5S)-6,6-dimetil4(S)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]-hexan-2-ont izopropiléteres kristályosítással elválasztjuk az (I R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-( I /S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-1 -ilZ-ciklopent-Z-enil-oxij-S-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ontól. Az utóbbi (4S)-izomerből savas közegben végrehajtott szolvolizálással szabadítjuk fel a cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)ciklopropán-lR-karbonsav-laktont.
Ebben az esetben savként előnyösen sósavat használunk fel.
Előnyösnek bizonyult az az eljárásváltozat is, amely szerint cisz-2,2-dimetil-3(S)-dihidroxi-metilciklopropán-lR-karbonsav-laktont sav jelenlétében 2(R,S)-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktonnal reagáltatunk, majd az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)(3,3'-dimetil-butirolakton-2'(S)-oxi)-3-oxa-biciklo[3 I.0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butirolakton-2'(R)-oxi)-3-oxa-bíciklo[3.1,0]hexan-2ortól, és egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként 2(S)-hidroxi-3,3dimetil-butirolaktont, illetve 2(R)-hidroxi-3,3di netil-butirolaktont kapunk.
Az éter 2'R-izomerjébőI a 2(R)-hidroxi-3,3dimetil-butirolaktont, míg a 2'S-izomerböl a 2(S)hidroxi-3,3-dimetil-butirolak1ont állíthatjuk elő.
Ebben az esetben a szolvclizálást például p-toluolszulfonsav jelenlétében, vizes közegben vagy metanolban hajthatjuk végre.
Egy további eljárásváltozat értelmében (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont sav jelenlétében (RS)mentollal reagáltatunk, majd a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/rR//2'S/-/5'R/-2'-izopropil-5'-metílciklohexanoil)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont kromatográfiás úton elválasztjuk a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'S//2'R//5'S/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexanoilj-tetrahidro-4,7-metane-izobenzofuran-1 -óntól. Ezután egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként (R)- vagy (S)-mentolt kapunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy cisz-2,2-dimetil-3S(dihidroxi-metil)-ciklopropán-lR-karbonsavlaktont sav jelenlétében (RS)-mentollal reagáltatunk, majd az (lR,5S)-6,6-dimetil-(4R)-(/l'R//2'S// /5’R/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexanoiI)-3-oxabiciklo[3.1.0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetiI-(4R)-(/l'S//2'R// /5'S/-2'-izopropiI-5'-metil-ciklohexanoil)-3-oxabiciklo[3.1.0]hexan-2-ontól. Ezután az egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként (R)- vagy (S)-mcntolt kapunk.
A szolvolizálást mindkét esetben vizes közegben például p-toluolszulfonsav jelenlétében hajthatjuk végre.
Miként az előzőekben már részletesen ismertettük, a találmány értelmében a legalább egy királis centrumot tartalmazó, racém (R,S) (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékokat optikailag tiszta (II) általános képletű laktonokkal reagáltatjuk sav jelenlétében. Az „optikailag tiszta” megjelölésen azt értjük, hogy az adott vegyület minden egyes királis centruma egyetlen meghatározott (R vagy S) térbeli konfigurációval rendelkezik. A reakció során (IA) típusú diasztereoizomerek ekvimoláris arányú elegyét kapjuk. Az egyedi diasztereoizomereket fizikai módszerekkel, például oldósze5
190 500 rés kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztjuk egymástól, majd az elkülönített (IA) típusú izomereket - amelyekben minden egyes királis centrum egyetlen meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik - savas közegben szolvolizáljuk. A szolvolizálás során optikailag tiszta (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékokat kapunk.
A találmány szerinti eljárás előnye az ismert rezolválási módszerekkel összehasonlítva az, hogy rendkívül egyszerűen végrehajtható, mert az eljárás mindössze a következő három műveleti lépésből áll:
- (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékok reakciója optikailag tiszta (II) általános képletű laktonokkal,
- az (IB) típusú diasztereoizomer elegy egyedi komponenseinek fizikai úton végzett elválasztása, és
- a kapott (ΙΛ) típusú optikailag tiszta vegyületek szolvolizise.
A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy rendkívül széles körben alkalmazható. A (III) általános képletű vegyületek és az optikailag tiszta (II) általános képletű laktonok reakciója jó hozammal megy végbe, és olyan szerkezetű termékeket szolgáltat, amelyek fizikai módszerekkel igen egyszerűen elválaszthatók egymástól. Az elválasztás sok esetben egyszerű oldószeres kristályosítással is végrehajtható. A kapott (IA) típusú, optikailag tiszta izomerek savas szolvolizálása egyszerűen végrehajtható, és jó hozammal szolgáltatja a kívánt rezolvált alkoholokat vagy fenolokat.
A szolvolizálás során a (III) általános képletű vegyületek nem károsodnak észrevehető mértékben. A (II) általános képletű vegyületek a szolvolizálás során akkor tartják meg eredeti térbeli helyzetüket, ha a (II) általános képletű vegyületek molekulaszerkezete a hidroxilcsoportnak egyértelmű térállást biztosít.
A találmány szerinti rezolválási eljárás különösen előnyösen alkalmazható instabil alkoholok (például ciánhidrinek) rezolválására.
Az alkoholok, illetve szubsztituált fenolok rezolválására alkalmas eljárások a gyógyszeripar szempontjából rendkívül jelentősek. Ezekkel az eljárásokkal a szintetikus úton előállított racém vegyületekből előnyös módszerrel különíthetjük el azokat az optikailag aktív izomereket, amelyek lényegében a teljes biológiai aktivitást hordozzák. A találmány szerinti rezolválási módszer különösen előnyösen alkalmazható a természetben előforduló, optikailag aktív, biológiai hatással rendelkező vegyületek szintetikus előállításának kiegészítő lépéseként.
A találmány továbbá új eljárást biztosít egy vagy több királis centrumot tartalmazó racém laktonok rezolválására. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a legalább egy racém (R,S) királis centrumot tartalmazó (II) általános képletű laktont valamely optikailag tiszta, (III) általános képletű fenol- vagy alkoholszármazékkal reagáltatjuk sav jelenlétében, majd a kapott (Ic) típusú diasztereoizomer-elegyből fizikai módszerrel - például kristályosítással vagy kromatográfiás úton - elkülönítjük az egyedi (IA) típusú, optikailag tiszta izomereket, végül az optikailag tiszta izomerek savas közegben végrehajtott hidrolízisével elválasztjuk az optikailag tiszta (II) általános képletű laktonokat.
Laktonok rezolválására alkalmas eljárást a szakirodalomban mindeddig még nem ismertettek.
Az utóbbi eljárásváltozat szintén rendkívül egyszerűen hajtható végre, és további előnyei megegyeznek az alkoholok, illetve fenolok rezolválásánál felsoroltakkal.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. V
1. példa (IR,5S)-6,6-Dimetil-4( R)-( llSI~2-metil~4-oxo-3-j2-propen-l-ill-ciklopent-2-enil-oxi)-3~oxa-biciklo[3.1,0]hexan~2-on és (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(llR/-2-metil-4-oxo-3-l2-propen-l-il)-ciklopent-2~enil-oxi)-3-oxa-biciklof3. l.O/hexan-2-on elegyének előállítása
1(R) -hidroxi-2~metil~3-( 2’-propen-I-il)-ciklopent-2-en-4-onból kiindulva
1000 ml benzolhoz 152 g l(RS)-hidroxi-2-metiI3-(2-propen-l-il)-ciklcpent-2-en-4-ont, 152 g cisz2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metiI)-ciklopropán-1Rkarbonsav-laktont és 3,5 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a reakció során képződő vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. Ezután az elegyet 20 °C-ra hagyjuk hűlni, trietil-aminnal pH = 7-8 értékre lúgosítjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Termékként (lR,5S)-6,6-dimetil-4-(R)-(l/S/-2-metil-4oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxabiciklo[3.1.0]hexan-2-on és (lR,5S)-6,6-dimetil4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa biciklo[3.1 .ojhexan-2-οη elegyét kapjuk.
2. példa (1 R,5S)-6,6-Dimetil-4( R)-( llSj-2-metil-4-oxo-3-f2-propen-I-ilj-ciklopent-2-enil-oxi) -3-oxa-biciklof3.1.0]hexán-2-on elkülönítése (1R.5S)-6,6-dimetil-4( R)-( ljSI-2-metil-4-oxo-3-j2-propen-l-ill-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on és (IR,5S)-6,6-dimetil-4( R)-( IjRI-2-metil-4-oxo-3-l2-propen-l-dj~ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxo-biciklol3.1 .OJheχαη-2-οη elegyéből (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/ /2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on és (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ci klopen t-2enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on elegyét (az 1. példa szerint kapott termék) 300 ml izopropanolból kristályosítjuk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, keverjük, majd a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 82,6 g (lR,5S)-6,6dimetil-4(R)-( 1 /S/-2-nrietil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo{3.1,0]hexan-2ont kapunk; op.: 104 °C, [α]/θ = —66,5° (c = 1,1%, benzolban).
190 500
Elemzés a C16H20O4 képlet alapján (M = 276): számított: C: 69,54%, H: 7,3 t%; talált: C: 69,3 t%, H: 7,4 t%.
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 222 nm (max., Δε = —26,4), 321 nm (max., Δε = +2,80), 332 nm (max., Δε = +2,50).
NMR spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,22 ppm (a geminális metilcsoport protonjai), 1,97-2,33 ppm (a ciklopropángyürű protonjai), 2,1 ppm (az alletrolon 2-es helyzetű metilcsoportjának protonjai), 2,92-3,02 ppm (az alletrolon allil-láncának 1-es helyzetében lévő metíléncsoport protonjai), 4,63 ppm (az alletrolon 1-es helyzetében lévő proton), 4,75-5,17 ppm (az alletrolon allilláncának 3-as helyzetében lévő terminális metiléncsoport protonjai), 5,33 ppm (az endociklusos oxigénatomhoz viszonyított α-helyzetü szénatomhoz kapcsolódó proton), 5,47-6,16 ppm (az alletrolon allil-láncának 2-es helyzetében lévő protonok).
3. példa (lR,5S)-6,6-Dimetil-4(R)-( llSI-2-metil-4-oxo-3-j2-propen-l-ill-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[ 3.1.0]hexan-2-on előállítása dl-cisz-2,2-dimetil-3-( dihidroxi-metil) -ciklopropán-I-karbonsav-laktonból
Vízelválasztó feltéttel ellátott lombikba 25,2 g I(S)-hidroxi-3-(2-propen-l-il)-2-metil-ciklopent-2en-4-ont (/S/-alletrolont), 250 ml benzolt, 23,5 g dl-cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroxi-metiI)-ciklopropán-l-karbonsav-laktont és 0,25 g p-toluolszulfonsavat mérünk be. A reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és a reakció során képződő vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, trietil-aminnal semlegesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz 5 ml izopropil-étert adunk. A kapott elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk, majd szárítjuk. 15,1 g (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil4-oxo-3-/2-propen-1 -iI/-ciklopent-2-eniI-oxi)-3oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont kapunk; op.: 104 °C.
4. példa
Cisz-2,2-dimetil-3S- ( dihidroximetil)-ciklopropán-1 R-karbonsav-lakton előállítása (1 R,5S)-6,6-dimetil-4 (R)-( l ISI-2-metil-4-oxo-3-l2-propen- I-ill-ciklopent-2-enil-oxi) -3-oxa-bicik/of 3.1.0 J hexan-2-onból
100 ml víz és 1 ml 22 Bé°-os vizes sósavoldat elegyéhez 2,76 g, a 3. példa szerint előállított (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont (op.: 104 °C) adunk. A kapott szuszpenziót 72 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10 értékre lúgosítjuk. A lúgos vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,39 g (S)-alletrolont kapunk. A vizes fázist ammónium-szulfáttal telítjük, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és 1 órán át keverjük. A kivált gumiszerű terméket vákuumban leszűrjük, etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,32 g cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-l R-karbonsav-laktont kapunk.
5. példa (3R,3aR, 4S, 7R. 7aS)-3-(l/R/-2-MetiI-4-oxo-3-12-propen-1 -ilj-ciklopent-2-enil-oxi) -tetrah idro-4,7-me tano-izobenzofuran -l-on előállítása ml vízmentes benzolhoz 4,3 g (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-hidroxi-tetrahidiO-4,7-metano-izobenzofuran-1-ont (a 17. példa szerint előállított termék), 3,9 g l(R,S)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-lil;-ciklopent-2-en-4-ont és 40 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 100:2,5 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. 2,4 g (3R, 3tR, 4S, 7R, 7aS)-3-(l/R/-2-metiI-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidrc-4,7metano-izobenzofuran-1-ont kapunk sűrű, olajos aryag formájában.
6. példa (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(llSI-2-metil-4-oxo-3-l2-propen-l-ilj-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on előállítása
Az 5. példában ismertetett kromatográfiás művelettel 2,7 g cím szerinti terméket különítünk el 148 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában.
7. példa (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(llSI-2-metil-4-oxo-3-l2-propen~l-ill~cikiopent-2-enil~oxi)-;etrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1 -on („A” izomer) és (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-( 1 /S/-2-metil~4-oxo-3-j 2-propen-1-ilf ciklopent-2-enil-oxi)-fetrahidro-4,7-metanoizobenzofuran-1 -on („B” izomer) előállítása
200 ml benzolhoz 33 g racém 3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1-ont, 30 g 1(S)hidroxi-2-metil-3-(2-propen-1 -il)-ciklopent-2-en-4ont (/S/-alletrolont) és 0,18 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 60,3 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 100 : 5 térfogatarányú kloroform : aceton elegyet használunk. 17,4g(3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(l/S/-2-metil4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont („A” izomer) és 13,6 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-(l/S/-2raetil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-eniloxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1-ont („B” izomer) kapunk.
-7190 500
Az „A izomer fizikai jellemzői a következők:
Olvadáspont: 148 ’C; [a]p = -8° (c = 1,5%, benzolban).
Elemzés a C,gH2oO4 képlet alapján (M = 300,36) :[t%J számított: C: 71,98 t%, H: 6,71 t%; talált: C: 72,0 t%, H: 6,8 t%.
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 1775 cm1 (lakton), 1700 cm1 (karbonil), 1657 és 1640 cm1 (konjugált etilénszerű kettős kötés), 981-918 cm1 (vinil).
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 225 nm (max., Δε = - 18,3), 321 nm (max., Δε = 2,29), 332 nm (max., Δε - + 2,59).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,25-6,28 ppm (a lakton 5,6-helyzetű, etilénszerű protonjai), 5,1 ppm (a lakton 3-as helyzetében lévő proton), 1,33-1,75 ppm (a lakton 8-as helyzetű metiléncsoportjának protonjai), 4,58 ppm (az alletrolongyűrű 1-es helyzetű protonja), 2,07 ppm (az alletrolongyűrű 2-es helyzetű metilcsoportjának protonjai), 5,17—6,33 ppm (a propehillánc 2'-helyzetéhez kapcsolódó protonok), 4,83-5,13 ppm (a propenil-lánc 3'-helyzetéhez kapcsolódó protonok).
A „B” izomer fizikai jellemzői a következők:
[a]™ = +42,5° (c = 1%, benzolban).
Elemzés a C18H20O4 képlet alapján (M = 300,36) [t%] számított: C: 71,98 t%; H: 6,71 t%; talált: C: 71,8 t%; H: 6,7 t%.
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 226 nm (max., Δε = - 18,4), 319 nm (max., Δε = +2,9), 331 nm (max., Δε = +2,63).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,25-6,28 ppm (a lakton 5,6-helyzetű, etilénszerű protonjai), 5,00 ppm (a lakton 3-as helyzetű protonja), 1,33-1,75 ppm (a lakton 8-as helyzetű metiléncsoportjának protonjai), 4,73 ppm (az alletrolon-gyűrü 1-es helyzetű protonja), 2,03 ppm (az alletrolon 2-es helyzetű metilcsoportjának protonjai), 5,33-6,33 ppm (a propenil-lánc 2'-helyzetű protonja), 4,83-5,13 ppm (a propenil-lánc 3'-helyzetű protonjai).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-hidroxitetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont a következőképpen állítjuk elő:
g 5-hidroxi-2(5H)-furanon, 150 ml kloroform, 50 mg hidrokinon és 25 ml frissen desztillált ciklopentadién elegyét 17 órán át közömbös gázatmoszférában, 20 ’C és 45 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 46,6 g 3-hidroxi-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont kapunk; op.: 103 ’C.
Elemzés a C9H,0O3 képlet alapján (M = 166,17) [t%] számított: C: 65,05 t%, H: 6,06 t%; talált: C: 65,3 t%, H: 6,2 t%.
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 3580 cm 1 (OH), 1770 cm1 (C=O).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,2-6,22 ppm (etiléncsoport protonjai), 5,18-5,27 ppm (az 1-es helyzetű proton), 4,87-4,95 ppm (az 1-es helyzetű hidroxil-csoport protonja), 1,33-1,75 ppm (a metiléncsoportok protonjai).
í’. példa (3S, 3aS, 4R, 7S. 7aR)-3-( l/R/-2-metil-4-oxo-3-/2~propen-I-il/-ciklopent-2-enil-oxi )-tetrahidro~4,7-metano-izobenzojúran-l-on („D” izomer) és (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-( ÍjRI-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-illciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metanoizobenzofuran-l-on („C izomer) előállítása
100 ml vízmentes benzolhoz 18,4 g, a 7. példa szerint előállított racém 3-hidroxi-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont, 16 g I(R)-hidroxi-2metil-3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4-ont (/R/alletrolont) és 0,10 g p-toluolszulfonsav-mónohidrátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 31,4 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 100:5 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. 9,4 g fehér, kristályos, 148 °C-on olvadó (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-(/IR/-2-metil-4-oxo-3/2-propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont („D” izomer) és 11,7 g gumiszerű, kristályos (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3(/lR/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-lont („C izomert) kapunk.
A „D” izomer fizikai jellemzői a következők:
[αβ° = +11,5’ ± Γ (c = 1%, benzolban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,23 ppm (a lakton 5,6-helyzetű, etiléncsoportjának protonjai), 1,33-1,75 ppm (a lakton 8-as helyzetű metiléncsoportjának protonjai), 5,0 ppm (a lakton 3-as helyzetű protonja), 4,5-4,58 ppm (az alletrolongyűrű 1-es helyzetű protonja), 2,06 ppm (az alletrolon metil-csoportjának protonjai).
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 1775 cm1 (lakton C=O), 1700 cm1 (C=O konjugáció), 1657-1640 cm 1 (C=C + konjugáció).
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): A görbe megegyezik az R-alletrolon-éter görbéjével, és a 11. példa szerint előállított „A” izomer görbéjének gyakorlatilag az antipódja. 225 nm (max., Δε = +23,0), 320 nm (max., Δε = —3,0), 332 nm (max., Δε = —2,69).
A „C” izomer fizikai jellemzői a következők:
[a]p = -51° ± Γ (c = 1%, benzolban).
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): A görbe megfelel az R-alletrolon-éter görbéjének, és gyakorlatilag a 7. példa szerint előállított „B” izomer antipódjának tekinthető. 224 nm (max., Δε = + 19,1), 318 nm (max., Δε = -2,88),330nm (max., Δε = -2,59).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,26 ppm (a lakton-váz etilénszerű protonjai), 1,33-1,75 ppm (a lakton-váz metiléncsoportjának protonjai), 5,0 ppm (a lakton-váz 1-es helyzetű protonja), 4,7 ppm (az alletrolongyűrű 1-es helyzetű protonja), 2,0 ppm (az alletrolon metilcsoportjá-81
190 500 nak protonjai), 5,33 6,33 ppm (a propenil-lánc 2'helyzetű protonja), 4,83-5,1 ppm (a propenil-lánc 3'-helyzetű protonja).
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 1770cm-' (lakton C=O), 1706 cm'1 (C=O konjugáció), 1656-1640 cm'1 (C=C + konjugáció).
9. példa (1 R,5S)-6,6-Dimetil-4( R)~( 3' ,3'-dimetil-butirolakton~2'-/S/-oxi) -3-oxa-biciklo[ 3. J .0 Jhexan2-on („A vegyület) és (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3' ,3'-dimetil-butirolakton-2'-/R/-oxi)-3-oxa-biciklo[ 3.1.0]hexan-2-on („B” vegyület) előállítása g pantolakton, 7,1 g 2,2-dimetil-3S-(dihidroximetil)-ciklopropán-lR-karbonsav-lakton, 140 mg p-toluolszulfonsav és 50 ml benzol elegyét közömbös atmoszférában, keverés közben 7,25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A benzolt csökkentett nyomáson, 40 ’C-on lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 85:15 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk. 2,956 g 102-104 ’C-on olvadó (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butiroIakton-2'/S/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont („A” vegyület), 547 mg 134 ’C-on olvadó (1R,5S)6,6-dimetil-4(S)-(3',3'-dimetil-butirolakton-2'/R/oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont, végül 1,654 g 120 ’C-on olvadó (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'dimetil-butirolakton-2'/R/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont („B” vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban):
„A” vegyület:
4,0 ppm (a pantolakton 4'-helyzetű protonjai), 4,2 ppm (a pantolakton 2'-helyzetü protonja), ~
5,7 ppm (a biciklo[3.1.0]hexanon-váz 4-es helyzetű protonja), 2-2,1 és 2,22-2,31 ppm (a ciklopropilgyűrű 1-es és 3-as helyzetű protonjai), 1,1-1,22 ppm (a metilcsoportok protonjai).
„B” vegyület:
4,0 ppm (a pantolakton 4'-helyzetű protonjai),
4,23 ppm (a pantolakton 2'-helyzetű protonja),
5,47 ppm (a bíciklo[3.I.0]hexanon-váz 4-es helyzetű protonja), 2,06-2,15 és 2,36-2,45 ppm (a ciklopropilgyürü 1-es és 3-as helyzetű protonjai), 1,12-1,2-1,24 ppm (a metilcsoportok protonjai).
10. példa (3S, 3aR, 4S. 7R, 7aS)-3-(llSI-2-metil-4-oxo-3-l2-propen-l-ill-ciklopent-2-enil-oxi) -tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-I-on és (3R 3aS, 4R, 7S',
7aR)-3-( /l Sj-2-metil~4~oxo-3-j 2-propen- l-iljcik!opent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metanoizobenzofuran-1 -on előállítása racém elegy formájában g, a 7. példa szerint előállított racém 3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on, 60 g (S)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-1 -iI)-ciklopent-2en-4-on, 600 ml benzol és 300 mg p-toluolszulfonsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk A reakcióelegyet 4 ml trietil-aminnal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etiléterben felvesszük, és a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. Kristályos termékként 23 g 148 ’C-on olvadó (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(/lS/-2-metil-4oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont kapunk, ami azonos a 7. példa szerint előállított „A” vegyülettel. Az anyalúgokat egyesítjük, szilikagélen kromatografáljuk, és az adszorbenst 100 : 5 térfogatarányú kloroform : aceton eleggyel eluáljuk. Egymás után a következő vegyületeket különítjük el:
28,8 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-(/l S/-2-metiI-4-oxo3- 2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro4,7-metano-izobenzofuran-l-on (azonos a 7. példa szerint előállított „B” vegyülettel), 26 g „A” vegyület. végül 16 g cím szerinti endo-diasztereoizomerelegy.
'nfravörös spektrum sávjai (kloroform): 1764 cm'’ (γ-lakton), 1708, 1655 és 1639 cm 1 (alletrolon); a vázra jellemző sávok nagymértékben eltérnek az „A” és „B” vegyület megfelelő sávjaitól.
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroform):
6,17 ppm (5-ös és 6-os helyzetű etiléncsoportok protonjai), 2,92-3,42 ppm (3a, 4, 7 és 7a-helyzetű protonok), 1,33-1,48 és 1,55—1,7 ppm (8-as helyzetű protonok), 5,58-5,75 ppm (3-as helyzetű proton), 4,5-4,83 ppm (az alletrolon 1'-helyzetű protonja), 2,07 ppm (az alletrolor 2'-helyzetü metilcsopcTtjának protonjai), 5,52-6.17 ppm (a propenillánc 2-es helyzetű protonja), 4,83-5,17 ppm (a propenil-lánc 3-as helyzetű protonjai).
A kapott termékek nem azonosak az „A és „B” vegyülettel.
11. példa (l R,5S)-6,6-DimetiI-4( R) - (/ Rj-etinil-l 3' -fenoxifenilj-metoxi) -3-oxa-biciklo[3.1.0 Jhexan-2-on (R-izomer) előállítása g cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-lR-karbonsav, 200 ml benzol, 30 g racém etinil-(3'-fenoxi-fenil)-metil-alkohoI és 200 mg p-toluolszulfonsav elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és a reakció során képződő vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. A reakcióelegyet 20 ’C-ra hagyjuk hűlni, majd trietil-amínnal semlegesítjük. A. kapott elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 51 g barna, olajos maradékot kapunk, amit atmoszferikusnál nagyobb nyomáson kromatografálunk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos termékként 10,7 g Rizómért kapunk.
Az R-izomer fizikai jellemzői a következők:
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,16-1,25 ppm (a geminális metilcsoportok protonjai), 5,65 ppm (a 4-es helyzetű proton), 2,68-2,7 ppm (az etinilcsoport protonjai), 5,50-5,52 ppm (az etinílcsoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó további proton), 6,83-7,50
190 500 ppm (az aromás gyűrűk protonjai), 1,95-2,03 és 2,1-2,18 ppm (a ciklopropilcsoport protonjai).
12. példa (lR,5S)-6,6-Dimetil-4(R)-( fSI-etinil-j3'-fenoxifenilj-metoxi) -3-oxa-biciklo[ 3.1.0 ]hexan-2~on (/Sj-izomer) előállítása
All. példában ismertetett, atmoszferikusnál nagyobb nyomáson végrehajtott kromatográfiával olajos termékként 10,4 g S-izomert, majd 8,4 g R,S-izomer-elegyet különítünk el.
Az S-izomer fizikai jellemzői a következők:
NM R-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,11 ppm (a geminális metilcsoportok protonjai), 5,05 ppm (a 4-es helyzetű proton), 2,65-2,68 ppm (az etinilcsoport protonjai), 5,41-5,45 ppm (az etinilcsoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó további proton), 2,05 ppm (a ciklopropilcsoport protonjai).
13. példa (I R,5S)-6,6-Dimetil-4( R)-(3' -metil-2' jRj-butoxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on előállítása g cisz-2,2-dimetiI-3S-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-lR-karbonsav-lakton, 100 ml benzol, 100 mg p-toluolszulfonsav és 25 ml racém 3-metil-2butanol elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során képződő vizet __azeotrop desztillálással eltávolítjuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd trietil-aminnal semlegesítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a 44 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 33 g diasztereoízomer-elegyet kapunk. Az izomer-elegy 360 mg-os mintáját atmoszferikusnál nagyobb nyomáson szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 2 térf.% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 160 mg R-izomert különítünk el; op.: 19-21 C. [a]p = - 143’ ± 3,5° (c = 0,5%, benzolban).
NM R-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,15-1,17 ppm (a geminális metilcsoportok protonjai), 5,25 ppm (a 4-es helyzetű proton), 1,07-1,17 ppm (a propil-oxi-csoport T-helyzetü metilcsoportjának protonjai), 3,45-3,87 ppm (a propil-oxi-csoport T-helyzetü protonja), 0,83-0,93 ppm (a propiloxi-csoport 2'- és 3'-helyzetű metilcsoportjainak protonjai).
14. példa (1R.5S) -6,6-Dimetil-4 (R)-( 3'-metil-2'ISI-butoxi)-3-oxa~biciklo[3.1.0]hexan-2-on előállítása
Miután az R-izomert a 13. példában ismertetett módon elkülönítettük, folytatjuk az eluálást. 57 mg
S-izomert kapunk; op.: ~ 35 °C, [a]p = — 121 ± 3,5° (c = 0,5%, benzolban).
NM R-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,17-1,19 ppm (a geminális metilcsoportok protonjai), 5,2 ppm (a 4-es helyzetű proton),
3,38-3,46 ppm (a propil-oxi-csoport T-helyzetü protonja), 0,83-0,95 ppm (a propil-oxi-csoport 2'és 3'-helyzetű metilcsoportjainak protonjai), 1,15-1,25 ppm (az 1 '-helyzetű metilcsoport proton5 jai)·
15. példa
I(S)-Hidroxi-2-metil-3- ( 2-propen-I-il)-ciklopent2-en-4-on (/S/alletrolon) előállítása ml dioxánhoz 2,7 g (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3(/lS/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1 ont (a 7. példa szerint előállított tennék), 30 ml vizet és 0,25 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot trietil-aminnal pH 7 értékre semlegesítjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 2,8 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 1 % trietil-amint tartalmazó 1 : 1 térfogatarányú benzol: etil-acetát elegyet használunk. 1 g (S)-alletrolont, 0,4 g laktont, továbbá 0,7 g lakion, 25 alletrolon elegyet különítünk el.
Az (S)-alletrolon fizikai jellemzői a következők:
[α]^ = +6,5 ± T (c = 1,5%, benzolban).
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 228 nm (max., Δε = -15,7), 318-319 nm (max.,
Δε = + 2,46), 330 nm (max., Δε = + 2,26).
16. példa 35 1 ( R)-Hidroxi-2~metil-2-( 2-propen-1-il) -ciklopent2-en-4-on (/Rj-alletrolon) előállítása
A 15. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(/lR/-2-metil-4-oxo-3-/20 propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont (a 8. példa szerint előállított termék) használunk fel. Az (R)-alletrolont a 15. példában közölttel azonos hozammal kapjuk. Md = -6,5 ± Γ (c - 0,8%, benzolban).
45 Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 228 nm (max., Δε = + 17,3), 318 nm (max., Δε = - 2,92), 330 nm (max., Δε = -2,68).
:’θ 17. példa (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3~Hidroxi~tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on előállítása ml dioxánhoz 12,8 g (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3(/1 S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ciklopent-2enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-lont (a 7. példa szerint előállított termék), 120 ml vizet és 1,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet trietil-aminnal pH = 7 értékre semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként l%o trietilamint tartalmazó 1:1 térfogatarányú benzol.
-101
190 500 etil-acetát elegyet használunk. 120 ’C-on olvadó fehér kristályok formájában 5,3 g terméket kapunk.
Elemzés a C9H10O3 képlet alapján (M = 166,17):
számított: C: 65,05 t%, H: 6,07 t%; talált: C: 65,0 t%, H: 6,1 t%.
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 218 nm (max., Δε = +2,57), 292 nm (max.,
Δε = —0,015), 333 nm (max., Δε = +0,011), 345 nm (max., Δε = +0,006).
Md = +49,5° (c = 1%, kloroformban).
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 3580 cm'1 (OH), 1769-1740 cm(C=O).
NMR-spektrum vonalai: 6,2 ppm (etiléncsoport protonjai), 5,22-5,23 ppm (a 3-as helyzetű proton), 4,75 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 1,33-1,73 ppm (a 8-as helyzetű metiléncsoport protonjai), 2,75-3,52 ppm (további protonok).
18. példa (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-Hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on előállítása ml dioxánhoz 1,9 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3(/1 R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -iI/-ciklopent-2enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1 ont (a 8. példa szerint előállított tennék), 20 ml vizet és 0,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet trietil-aminnal pH = 7 értékre semlegesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljúk; eluálószerként 1 %o trietil-amint tartalmazó 1:1 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk. 650 mg, 120 °C-on olvadó terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők :
[α],θ = —47,5 ± 2,5° (c = 1%, kloroformban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,23 ppm (etiléncsoport protonjai), 5,25 ppm (a 3-as helyzetű proton), 4,9 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 1,35-1,5 és 1,6—1,75 ppm (a 8-as helyzetű metiléncsoport protonjai), 2,83-3,58 ppm (további protonok).
19. példa (3S, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-Hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-1 -on és (3R, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on racém elegyének előállítása g (3S, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-(/lS/-2-metil-4oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ónból és (3R, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-(/lS/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-1 -ónból álló racém elegy (a
10. példa szerint kapott termék), 75 ml dioxán, 150 ml víz és 1,5 g p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az elegy pH-ját trietil-aminnal 7 és 8 közötti értékre állítjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljúk; eluálószerként 1 %o trietilamint tartalmazó 1:1 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk. 4,85 g terméket kapunk; op.: 103 ’C.
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 6,2 ppm (etiléncsoport protonjai), 5,22 ppm (a 3-as helyzetű proton), 1,33-1,48 és 1,55-1,7 ppm (a 8-as helyzetű metiléncsoport protonjai), 4,67 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 2,75-3,5 ppm (további protonok).
A vegyület cirkuláris dikroizmus-görbéjén 218 nm-nél nem észlelhető a kromofór laktonra jellemző maximum; ennek megfelelően a termék racém elegy.
20. példa (S )-1-( 3-Fenoxi-fenil)-prop-2-in-l-ol előállítása ml dioxán és 80 ml víz elegyéhez 10,4 g (1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/S/-etiniI-/3'-fenoxifenil/-metoxi)-3-oxa-biciklo[3 1.0]hexan-2-ont (a 12 példa szerint előállított termék) és 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csőkké ített nyomáson csaknem teljes egészében lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a kapott elegyet keverjük, majd izopropiléterrel extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott 6 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 7:3 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk. 5,1 g (S)-l-(3feroxi-fenil)-prop-2-in-l-olt kapunk;
[α]ρ = + 10,5° (c = 0,63%, benzolban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformbaa): 2,30 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 2,61-2,66 ppm (az etiléncsoport protonjai), 5,44-5,50 ppm (az etinilcsoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó további proton), 6,91-7,0 pp:n (az aromás gyűrűk protonjai).
Cirkuláris dikroizmus (dioxánban): 215 nm (max., Δε = + 1,9), 272 nm (max., Δε = +0,02), 276 nm (max., Δε = -0,01), 278 nm (max., Δε = +0,04), 283 nm (max., Δε = —0,03).
21. példa (R)-l-(3-Fenoxi-fenil) -prop-2-in-1 -ol előállítása
A 20. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10,6 g (1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/R/-etinil-/3'-fenoxi-feriil/-metoxi)-3-oxabic klo[3.1.0]-hexan-2-onból (a 16. példa szerint előállított termék) indulunk ki. 5,6 g (R)-l-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-in-1 -olt kapunk;
[a]” = - 16’ (c = 1%, benzolban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformbari): 2,58-2,62 ppm (acetiléncsoport protonja),
2,66 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 5,36-5,40 ppm (az etinilcsoportot hordoíú szénatomhoz kapcsolódó további proton), 6,83—7,50 ppm (az aromás gyűrűk protonjai).
-111
190 500
22. példa
3-Metil-2(S) -butanol előállítása
16,9 g (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3-metil-2/S/butoxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on (a 14. példa szerint előállított termék), 70 ml 2 n vizes sósavoldat és 8,5 ml aceton elegyét 16 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2 n vizes ammóniaoldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot desztillálással tisztítjuk. 1,7 g terméket kapunk; fp.: 108 ’C /105 Pa; [a]™ = +3 ± 1° (c = 1 %. etanolban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,5 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 1,08-1,2 ppm (az 1-es helyzetű metilcsoport protonjai), 3,58 ppm (a 2-es helyzetű proton), 1,58 ppm (a 3-as helyzetű proton), 0,85-0,95 ppm (a
3-as és 4-es helyzetű metilcsoportok protonjai).
23. példa
3-Metil-2(R)-butanol előállítása g (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3'-metil-27R/butoxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on (a 13. példa szerint kapott termék), 70 ml 2 n vizes sósavoldat és 10 ml aceton elegyét 16 órán át 50 °C-on keverjük. Az elegyet 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2 n vizes ammóniaoldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 7 g nyers terméket desztilláljuk. 1,5 g olajos terméket kapunk; fp.: 110 ’C /105 Pa; fa]™ = -4,5 ± 1° (c = 1,3%, etanolban).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,1-1,2 ppm (az 1-es helyzetű metilcsoport protonjai), 1,67 ppm (a hidroxi-csoport protonja),
3,58 ppm (a 2-es helyzetű proton), 1,67 ppm (a 3-as helyzetű proton), 0,85-0,97 ppm (a 3-as és 4-es helyzetű metilcsoportok protonjai).
24. példa
2(S)-Hidroxi-3,3-dimetil-butirólak ion (jSfpantolakton) előállítása g (1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3/-dimetil-butirolakton-27S/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on (a 9. példa szerint kapott termék), 100 ml víz, 100 ml dioxán és 1 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson körülbelül 50 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot nátrium-kloriddal telítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 40 °C-on bepároljuk. Fehér maradékot kapunk, amely (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-hidroxi-3oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on („A” vegyület) és (S)pantolakton elegye. Ezt az elegyet 40 ml forrásban lévő vízben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, néhány oltókristály hozzáadásával megindítjuk az „A” vegyület kiválását, és az elegyet 16 órán át keverjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot a fent ismertetett módon kezeljük azzal a különbséggel, hogy az elegyet 2 órán át 0-5 ’C-on tartjuk. További „A” vegyületet különítünk el. A kapott szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6:4 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 7 g fehér, kristályos anyagot kapunk, ami még mindig tartalmaz „A” vegyületet.
g így kapott kristályos anyagot 50 ml víz és 2 ml etanol elegyében oldunk, az oldathoz 25 ml nátrium-hidrogénszulfit-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át erélyesen keverjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40 ’Con szárazra pároljuk. 4,5 g maradékot kapunk, amit 90 ’C-on, 13,3 Pa nyomáson szublimálunk.
2,7 g (S)-pantolaktont kapunk; op.: ~90 ’C. [a]™ = +47,5± 1° (c == 2%, vízben).
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 1,08-1,22 ppm (a geminális metilcsoportok protonjai), ~ 3,77 ppm (a hidroxilcsoport protonja), 3,98 ppm (a ciklopentilcsoport 4-es helyzetű metilén-csoportjának protonjai), 4,18 ppm (a cíklopentilcsoport 2-es helyzetű protonja).
25. példa
2( R) -Hidroxi-2,2-dimetil-butirolakton (jRj-pántolok tón) előállítása g (1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butirolakton-27R/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2on (a 9. példa szerint előállított termék), 90 ml metanol és 85 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6:4 arányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 1,3 g sárga, kristályos anyagot kapunk, amit 13,3 Pa nyomáson 90-100 ’C-on szublimálunk. 1 g (R)-pantolaktont kapunk fehér, higroszkópos, 89 ’C-on olvadó kristályok formájában, [a]™ = -50 ± 1° (c = 1,96%, vízben).
26. példa (3R)(3aR)(4S)(7R)( 7aS) -3-(irRH2'SH5'RI-2'-Izopropil~5'-metil~ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-I-on (R izomer) és (3R)(3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-(trSII2’RII5’SI-2'-izopropil-5'-metil-áklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-i-on (S izomer) előállítása
6,65 g (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on, 9,37 g racém mentol, 200 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 170 ml benzol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 40 ’C-on, csök-121
190 500 kentett nyomáson szárazra pároljuk. 16,17 g barna, olajos maradékot kapunk.
A nyers termékből atmoszferikusnál nagyobb nyomáson és atmoszferikus nyomáson végzett kromatografálással különítjük el az egyedi komponen- 5 seket. Az első esetben eluálószerként 95:5 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet, míg a második esetben eluálószerként 98:2 térfogatarányú benzol : etil-acetát elegyet használunk fel. A következő termékeket kapjuk: 3,58 g R-izomer (fehér, kristályos, 53 °C-on olvadó anyag), 4,25 g S-izomer (sűrű, olajos anyag) és 0,57 g R,S-izomer-elegy (fehér viasz).
Az R-izomer fizikai állandói a következők:
NMR-spektrum (deuterokloroformban): 15
0,7-0,82-0,93 ppm (az izopropilcsoport metilcsoportjainak protonjai), 0,88-0,97 ppm (a metilcsoport protonjai), 5,05-5,07 ppm (a lakion 3-as helyzetű protonja), 6,23 ppm (az etiléncsoport protonjai), 2,67-3,67 ppm (a mentol l-es helyzetű és a lakton 4-es, 3a, 7 és 7a-helyzetű protonjai).
[a]p = -113,5 ± 3° (c = 0,66%, benzolban).
Az S-izomer fizikai állandói a következők:
NMR-spektrum (deuterokloroformban):
0,75-0,87-0,98 ppm (az izopropilcsoport metilcsoportjainak protonjai), 0,92-0,87 ppm (a metilcsoport protonjai), 4,92-4,95 ppm (a lakton 3-as helyzetű protonja), 6,23 ppm (az etiléncsoport protonjai).
[a]p = - 74 ± 3° (c = 0,3, benzolban).
27. példa (I R)(2S)(5R)-2-Izopropil-S-metil-ciklohexanol előállítása
1,78 g (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'R//2'S/ /5'R/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-on, 25 ml víz, 300 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 40 ml dioxán elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és a dioxán főtömegét 40 °C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,12 g nyers, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 95: 5 térfogatarányú benzol: etil-acetát elegyet használunk. 750 mg cím szerinti terméket kapunk; op.: < 50 °C.
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 1370 cm_l (geminálismetilcsoportok), 3595 és 3610 cm1 (alkoholos —OH csoport).
[a]“ = -49 ± 2,5° (c = 0,7%, etanolban).
28. példa (lR,5S)-6,6-Dimetil-(4R)(irRÍI2'SII5'Rl-2’-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi) -3-oxa-biciklo[3.1.0Jhexan-2-on (R-izomer) és (lR,5S)-6,6-dimetil-(4R)-(irSH2'Rtl5’SI-2'izopropil-5' -metil-ciklohexan-oxi) -3-oxa-hiciklof3.1,0]hexan-2-on (S-izomer) előállítása
7,3 g (lR,5S)-6,6-dimeti!l-4(R)-hidroxi-3-oxabiciklo[3.1.Ö]hexan-2-on, 100 ml benzol, 7,8 g racém mentol és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét
1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2 ml trietil-aminnal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 15,7 g színtelen, olajos maradékot kapunk, amit atmoszferikusnál nagyobb nyomáson szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilénklorid : acetonitril elegyet használunk.
5,74 g kristályos, 83 °C-on olvadó R-izomert és
5,87 g olajos S-izomert kapunk.
Az R-izomer fizikai állandói a következők:
[a]“ = -180±2,5° (c = 1,1%, benzolban).
Infravörös spektrum vonalai (kloroformban): 1795 cm-1 (max.) és 1748 ctn’ (infl) (γ-lakton karbonil), 1385 cm'1 (geminális metilcsoportok); OH-sáv nem észlelhető.
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformbari): 2,0 ppm (a lakton 1-es és 5-ös helyzetű protonjai), 1,15-1,18 ppm (a lakton metilcsoportjainak protonjai), 5,35 ppm (a lakton 4-es helyzetű protonja), 3,58 ppm (a mentol 1-es helyzetű protonja), 0,82-0,99 ppm (a mentol 5-ös helyzetű metilcsoportjának protonjai), 0,75-0,99 ppm (az izopropilcsoport metilcsoportjainak protonjai).
Cirkuláris dikroizmus: 224 nm (max., Δε = -3,65).
Az S-izomer fizikai állandói a következők:
Md = ~ 53 ±2,5° (c = 0,42%, benzolban).
Infravörös spektrum sávjai (kloroformban): 1795 és 1748 cm1 (γ-lakton karbonil), 1385 cm”1 (geminális metilcsoportok), hidroxil-sáv nem észlelhető.
NMR-spektrum vonalai (deuterokloroformban): 2,0 ppm (a lakton 1-es és 5-ös helyzetű protonjai), 1,17-1,18 ppm (a lakton metilcsoportjainak protonjai), 5,18 ppm (a lakton 4-es helyzetű protonja), 3,43 ppm (a mentol 1-es helyzetű protonja), 0,75-0,98 ppm (a mentol 5-ös helyzetű metilcsoportjának protonjai), 0,75-0,82 ppm (az izopropilcsoport metilcsoportjainak protonjai).
Cirkuláris dikroizmus: 224—225 nm (max., Δε = - 3,20).
-131
190 500
29. példa (IR) (2S) (5R) -2-Izopropil-5-tnetil-ciklohexanol előállítása g (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/l'R//2'S//5'R/2'-izopropiI-5'-metiI-ciklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0)hexan-2-on, 10 ml víz, 10 ml dioxán és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, vízzel hígítjuk, majd a dioxán főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 430 mg olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 7:3 térfogatarányú ciklohexán : etil-acetát elegyet használunk. 350 mg 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten olvadó terméket kapunk, amely azonos a természetes mentollal, [a];/ = - 54,5 ± 1° (c = 2%, etanolban).
30. példa (IS) (2R) (5S) -2~Izopropil-5-metil-ciklohexanol előállítása g (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/l'S//2'R//5'S/-2'izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo[3.I.0]hexan-2-on, 25 ml dioxán, 25 ml víz és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A dioxán főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk, majd izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 4,8 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1,7 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 50 °C, = +46,5 ± 2,5° (c = 0,35%, etanolban).

Claims (11)

1. Eljárás (II) általános képletű laktonok - a képletben
- X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- A jelentése olyan, 3-5 szénatomos monociklusos vagy 5-7 szénatomos biciklusos telített vagy egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogéngyűrű - a spiro és endo típusú gyűrűrendszereket is beleértve -, amely helyettesítőként egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazhat, és amely egy vagy több királis atomot tartalmazhat vagy a laktonváz - a teljes molekula aszimmetrikus térbeli szerkezete következtében - királis lehet vagy (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékok rezolválására - a képletben
- Z jelentése olyan, legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vagy a teljes molekula aszimmetrikus térbeli szerkezete következtében kiraütást mutató csoport, amely 4-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanol maradéka; egy - négy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített
4-8 szénatomos cikloalkanol maradéka; (4) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy cianocsoport, (7) általános képletű csoport, amelynek képletében R' jelentése metil- vagy etilcsoport; vagy (8) általános képletű csoport, amelynek képletében Rx jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ry jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű laktont - X és A jelentése a tárgyi körben megadott ásványi sav, karbonsav vagy szulfonsav jelenlétében (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékkal reagáltatunk - Z jelentése a tárgyi körben megadott -, majd a kapott (IB) általános képletű diasztereomereket tartalmazó elegyből - amely a (II) általános képletű lakion egy meghatározott optikailag aktív izornerjének legalább egy, előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmazó (III) általános képletű alkoholvagy fenolszármazékkal végrehajtott reakciójában képződik - vagy (Ic) általános képletű diasztereomereket tartalmazó elegyből - amely a (III) általános képletű alkohol vagy fenol egy meghatározott optikailag aktív izornerjének legalább egy, előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmazó (II) általános képletű laktonnal valós reakciójában képződik - fizikai módszerrel elkülönítjük az egyedi, optikailag tiszta, (IA) általános képletű izomereket, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációjú; a kapott optikailag tiszta egyedi izomerekből ásványi savval vagy szulfonsavval végrehajtott hidrolizálással vagy alkoholizálással - vagyis szolvolizálással - felszabadítjuk az optikailag tiszta (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben minden egyes királis atom meghatározott térbeli konfigurációjú, és az optikailag tiszta vegyületeket kristályosítással vagy kromatografálással elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroximetil)ciklopropán-lR-karbonsav-laktont sav jelenlétében l(RS)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4-onnal reagáltatunk, az (lR,5S)-6,6dimetil-4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2ont izopropanolos kristályosítással elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ontól, és az utóbbi l(S)-izomerből ásványi savval vagy szulfonsavval végzett hidrolizálással vagy alkoholizálással felszabadítjuk az l (S)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-1 -il)-ciklopent-2en-4-ont.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szolvolizál ást vizes közegben, sósav jelenlétében hajtjuk végre.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szolvolizákist metanolban, p-toluolszulfonsav jelenlétében hsijtjuk végre.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dl-cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroxi-metil)ciklopropán-l-karbonsav-laktont sav jelenlétében 1 (S)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-1 -il)-ciklopent-2en-4-onnal reagáltatunk, az (lR,5S)-6,6-dimetil4(S)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -i I/-ci k I o14
-141
190 500 pent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont izopropiléterből kristályosítva elválasztjuk az (1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2propen-1 -il/-ciklopent-2-eniíoxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ontól, és az utóbbi (4S)-izomerből 5 savas közegben szolvolizálással felszabadítjuk a cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroximetil)-ciklopropán1 R-karbonsav-laktont.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat használunk fel.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cisz-2,2-dimetil-3(S)-dihidroximetilciklopropán-1 R-karbonsav-laktont sav jelenlétében 2(R,S)-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktonnal reagáltatunk, az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'dimetil-butirolakton-2'/S/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butirolakton-2'/R/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2ontól és egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizálva 2(S)-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktont, illetve 2(R)-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktont kapunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szolvolizálást vizes vagy metanolos közegben, p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont sav jelenlétében (RS)-mentollal reagáltatunk, a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'R//2'S//5'R/-2'izopropil-5'-metiI-cikIohexil-oxi)-tetrahidro-4,7metano-izobenzofuran-l-ont kromatográfiás úton elválasztjuk a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/l'S/ /2'R//5'S/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxitetrahidro-4,7-metano-izoberizofuran-l-óntól, és egyik vagy mindkét izomer savas szolvolizálásával felszabadítjuk az R- vagy S-mentolt.
10. Az 1. igénypont szerin ti eljárás, azzal jellemezve, hogy cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)ciklopropán-1 R-karbonsav-laktont sav jelenlétében (RS)-mentollal reagáltatunk, az (lR,5S)-6,6dimetil-4(R)-(/l'R//2'S//5'R/-2'-izopropil-5'-metileiklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (IR,5S)-6,6dimetil-4(R)-(/l'S//2'R//5'S/-2'-izopropil-5'-metilciklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-ontól, és egyik vagy mindkét izomer savas szolvolizálásával felszabadítjuk az R- vagy S-mentolt.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szolvolizálást vizes közegben, p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.
HU833087A 1978-03-17 1979-03-16 Process for the resoluvation of alcohols, phenoles and lactones HU190500B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7807778A FR2423488A1 (fr) 1978-03-17 1978-03-17 Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190500B true HU190500B (en) 1986-09-29

Family

ID=9205944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833087A HU190500B (en) 1978-03-17 1979-03-16 Process for the resoluvation of alcohols, phenoles and lactones
HU79RO1014A HU184194B (en) 1978-03-17 1979-03-16 Process for producing new ethers containing chiralic carbon atoms

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RO1014A HU184194B (en) 1978-03-17 1979-03-16 Process for producing new ethers containing chiralic carbon atoms

Country Status (15)

Country Link
US (5) US4265817A (hu)
EP (1) EP0004493B1 (hu)
JP (2) JPS54130556A (hu)
AT (1) AT368150B (hu)
AU (1) AU531474B2 (hu)
CA (1) CA1128058A (hu)
DD (1) DD143908A5 (hu)
DE (1) DE2960320D1 (hu)
DK (1) DK172283B1 (hu)
ES (1) ES478753A1 (hu)
FR (1) FR2423488A1 (hu)
HU (2) HU190500B (hu)
IL (1) IL56813A (hu)
PT (1) PT69359A (hu)
ZA (1) ZA791186B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2423488A1 (fr) * 1978-03-17 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique
FR2472570A1 (fr) * 1979-07-31 1981-07-03 Roussel Uclaf Procede de preparation du (1,5) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicylo(3.1.0.)hexan-2-one et de ses ethers en position 4, sous toutes leurs formes stereoisomeres
EP0029092B1 (en) * 1979-09-06 1983-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Cis-(1r,2s)-3,3-dimethyl-2-((4s)-3-methyl-2-(2-propynyl)cyclopent-2-en-1-on-4-yloxyhydroxymethyl)-cyclopropanecarboxylic lactone and method of producing (s)-4-hydroxy-3-methyl-2-(2-propynyl)-cyclopent-2-en-1-on
FR2471377A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux composes comportant un groupement azote, leur procede de preparation et leur application au dedoublement de certains composes organiques
US5136050A (en) * 1979-12-10 1992-08-04 Roussel Uclaf Process for resolving amino acids using substituted lactones
JPS57159777A (en) * 1981-03-27 1982-10-01 Teijin Ltd 4-hydroxycyclopentenone compound and its preparation
US4665174A (en) * 1981-05-12 1987-05-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of cyclopentenone derivatives
JPS5841836A (ja) * 1981-09-08 1983-03-11 Teijin Ltd 光学活性４−ヒドロキシシクロペンテノン誘導体及びその製造法
FR2517677B1 (fr) * 1981-12-09 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools ou de certains composes de structure hemiacetalique.
US4497960A (en) * 1981-12-18 1985-02-05 Christian Noe Chiral, optically active compounds useful as protective groups for hydroxy, thiol and amino compounds
DE3474546D1 (en) * 1983-02-03 1988-11-17 Sumitomo Chemical Co Optically active 4-hydroxy-2-cyclopentenones, and their production
US4499292A (en) * 1983-05-13 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
JPS61215342A (ja) * 1985-03-19 1986-09-25 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性４−ヒドロキシ−２−置換−２−シクロペンテノンの製造法
US7857506B2 (en) * 2005-12-05 2010-12-28 Sencal Llc Disposable, pre-calibrated, pre-validated sensors for use in bio-processing applications

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884966A (en) * 1965-04-23 1975-05-20 Hoffmann La Roche Phenenthrene salts of {60 ,{65 -dihydroxy-{62 -{62 ,dimethylbutyric acid
FR1580474A (hu) * 1968-07-12 1969-09-05
SE371821B (hu) * 1968-07-12 1974-12-02 Roussel Uclaf
US4014918A (en) * 1968-07-12 1977-03-29 Roussel-Uclaf Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein
US3775413A (en) * 1972-06-13 1973-11-27 Tanabe Seiyaku Co Diastereoisomeric salts of 3,4-(1',3'-dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydrofuran
DE2346304A1 (de) * 1973-09-14 1975-04-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 4-oxa-5hydroxy-polycycloalkenon-(3)-en
US4011211A (en) * 1973-10-16 1977-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Steroid total synthesis process utilizing asymmetric induction
GB1470097A (en) * 1974-04-18 1977-04-14 Int Dev Res Centre Alpha-butyrolactone derivatives as germination factors
DE2510714A1 (de) * 1975-03-12 1976-09-30 Basf Ag Optisch aktive carbamate und diese enthaltende arzneimittel
US4132717A (en) * 1977-08-09 1979-01-02 Shell Oil Company Enol lactone intermediate for the preparation of (1R,cis)-caronaldehydic acid
ZA7911B (en) * 1978-01-31 1980-01-30 Roussel Uclaf Optically-active substituted benzyl alcohol and process for preparing it
FR2419939A1 (fr) * 1978-03-17 1979-10-12 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un ether d'alcool a-cyane optiquement actif
FR2423488A1 (fr) * 1978-03-17 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0285273A (ja) 1990-03-26
IL56813A (en) 1985-01-31
US4374257A (en) 1983-02-15
ZA791186B (en) 1980-03-26
DK108879A (da) 1979-09-18
JPS54130556A (en) 1979-10-09
JPH044314B2 (hu) 1992-01-27
PT69359A (fr) 1979-04-01
US4658043A (en) 1987-04-14
DK172283B1 (da) 1998-02-23
ES478753A1 (es) 1980-01-16
US4720556A (en) 1988-01-19
IL56813A0 (en) 1979-05-31
FR2423488A1 (fr) 1979-11-16
AT368150B (de) 1982-09-10
DD143908A5 (de) 1980-09-17
AU531474B2 (en) 1983-08-25
US4540797A (en) 1985-09-10
EP0004493B1 (fr) 1981-05-06
AU4517979A (en) 1979-09-20
CA1128058A (fr) 1982-07-20
HU184194B (en) 1984-07-30
JPH0446955B2 (hu) 1992-07-31
FR2423488B1 (hu) 1981-12-11
ATA201679A (de) 1982-01-15
US4265817A (en) 1981-05-05
DE2960320D1 (en) 1981-08-13
EP0004493A1 (fr) 1979-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kobayashi et al. Amphidinolides G and H: new potent cytotoxic macrolides from the cultured symbiotic dinoflagellate Amphidinium sp
US4102902A (en) Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
HU190500B (en) Process for the resoluvation of alcohols, phenoles and lactones
US4208351A (en) Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
IE47910B1 (en) Optically-active ethers of -cyano-3-phenoxybenzyl alcohol
OKUDA et al. Corianin from Coriaria japonica A. Gray, and sesquiterpene lactones from Loranthus parasiticus Merr. used for treatment of schizophrenia
HU190824B (en) Process for resolving alkohols and semiacetals
Sato et al. New Synthesis of the Both Enantiomers of (Z)-5-(l-Decenyl)-oxacyclopentan-2-one, the Pheromone of the Japanese Beetle
US3562312A (en) Manufacture of 2-substituted resorcinol derivatives
Saito et al. Enantioselective total synthesis of enokipodins A–D, antimicrobial sesquiterpenes produced by the mushroom, Flammulina velutipes
US4568757A (en) Configurationally locked retinoids
IE47819B1 (en) Process for the preparation of an optically active alpha-cyano alcohol ether
Schulz Absolute Configuration and Synthesis of 2‐Hydroxy‐2‐(1‐hydroxyethyl)‐3‐methyl‐γ‐butyrolactone, a Presumed Pheromone of Ithomiine Butterflies
Matsumoto et al. Pyrrolizidine alkaloids. The synthesis and absolute configuration of all stereoisomers of monocrotalic acid.
Maurer et al. Synthesis and Absolute Configuration of Naturally Occurring Dactyloxene‐B and‐C
Watanabe et al. Stereoselective syntheses of all the possible stereoisomers of coronafacic acid
KR100340761B1 (ko) 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법
Leppard et al. Preparation of 4‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐pentan‐1‐ol and Derivatives of 3‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐butan‐1‐ol
KR101146777B1 (ko) 헥사하이드로칸나비올 유도체의 신규 제조방법
US4350637A (en) Substituted lactones of amino acids
US5292902A (en) Process for the manufacture of odorants and intermediates used therein
US5136050A (en) Process for resolving amino acids using substituted lactones
Toshima et al. Syntheses and potato tuber-inducing activity of coronafacic acid analogues
US4801723A (en) Intermediates for (1,5) 6,6-Dimethyl-4-Hydroxy-3-oxabicyclo (3,1,0) Hexan-2-one and its ethers
CA1190230A (en) Process for the resolution of pyrano[3,4-b]indole- 1-acetic acids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee