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Optisch-aktive Carbamate und diese.enthaltende Arzneimittel Das Racemat
des 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6] dec-8-en-3-on ist bereits
wegen seiner pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel vorgeschlagen worden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft die optischen Antipoden.dieser
Verbindung, die dem Racemat zugrundeliegen, das d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
und das 1-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en 3-on, ihre
Herstellung und ihre Verwendung als Arnzeimittel.
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Die genannten Verbindungen werden durch das folgende Formelbild I
veranschaulicht:
optisch aktive d- bzw. l-Form Das optisch aktive d- bzw. 1-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
3-on:kann auf-dem folgenden Weg hergestellt werden: Ausgehend von dem bekannten
d,l-4-Oxa-5-hydroxytricyclo [5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on der Formel II
erhält man durch Umsetzung mit dem optisch aktiven d- oder 1-3-Aminomethylpinan
ein Gemisch von Diastereomeren der Formel III,
aus dem sich durch fraktioniertes Umkristallisieren die jeweiligen Diastereomeren
rein oder weitgehend angereichert isolieren lassen.
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Das d- und 1-3-Aminomethylpinan kann gemäß der deutschen Patentanmeldung
P 24 04 306.9 vom 30.1.1974 hergestellt werden. Dabei entspricht das d-3-Aminomethylpinan
dem (+)-3-Aminomethylpinan und das 1-3-Aminomethylpinan dem (-)-3-Aminomethylpinan.
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Das jeweilige gereinigte Diastereomere der Formel.IIl wird mit Hilfe
von Säuren zum optisch aktiven d- bzw. 1-4-Oxa-5-hydroxytricyclo[5.2.1.02,6]cec-8-en-3-on,
dem Hydroxylacton-der Formel IV, gespalten.
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d- bzw. l-Form Das optisch aktive d- bzw. 1-Hydroxylacton der Formel
IV wird umgesetzt mit Methylisocyanat oder mit Methylcarbamoylchlorid, wobei das
optisch reine d- bzw. 1-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
der Formel I erhalten-wird.
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Die Umsetzung der racemischen.Yerbindung der -Formel II.mit dem d-
oder 1-3-Aminomethylpinan zu den Diastereomeren der Formel III erfolgt zweckmäßig
in einem unter den -Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in heterogener
oder' homogener Phase. Geeignet sind z.B. Äther, Dioxan, Tetrahdrofuran, Benzol,
Methylenchlorid, tert.-Butanol oder auch Äthanol, wobei Temperaturen von etwa -200C
bis etwa +60°C bevorzugt werden.
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In der Regel werden Raumtemperatur und d.e darunter liegende Temperaturen
bevorzugt. Es ist zweckmäßig, die Konzentrationen, die Temperaturen und das Lösungsmittel
so zu-wählen, daß die Ausgangsverbindungen weitgehend gelöst vorliegen und eines
der Diastereomeren direkt aus der Lösung kristallin ausfällt.
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Die Trennung und Reinigung des jeweiligen Diastereomerenpaars der
Formel III durchKristallisatirn wird zweckmäßigerweise in inerten organischen Lösungsmitteln
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan,
Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Essigester der Gemische dieser Lösungsmittel
gegebenenfalls unter Mitverwendung -von weniger polaren Solventien, wie Cyclohexan,
Pentane Octan oder Petroläther. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Essigester, Tetrahydrofuran,
Tetrahydrofuran-, Hexan- oder Essigester-Tetrahydrofuran-Mischungen. Es ist zweckmäßig,
beim Umkristallisieren eine längerwährende Anwendung von Temperaturen oberhalb etwa
60°C zu vermeiden.
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Der Erfolg der.Diastereomerentrennung kann anhand der spezifischen
Drehwerte, der Schmelzpunkt sowie der Löslichkeit, beispielsweise in Essigester
oder.Tetrahydrofuran, beurteilt werden.
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Die vollständige Trennung ist erreicht, wenn der Drehwert konstant
bleibt.
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Die Umwandlung der- getrennten -Diastereomeren der Formel III in das
d- oder l-Hydroxylacton der^Formel IV gelingt durch Behandeln mit wässrigen starken
anorganischen Säuren, die in etwa äquivalenter Menge verwendet werden. Ein großer
Säureüberschuß ist nicht zweckmäßig. Geeignete Säuren sind wGssrige 0,1 bis 8 n
Salz- oder Schwefelsäure. Bei der Spaltung liegt das Diastereomere der Formel III
gelöst oder in Suspension vor-. Die Spaltung wird gegebenenfalls unter Verwendung
von Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, niederen Alkoholenoder Toluol,
durchgefUhrt. Dabei sind Temperaturen von -20°C bis +3O0C'zweckmäßig.
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Bei höheren Temperaturen ist mit Substanzverlust infolge von Sekundärreaktionen
zu rechnen.
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Aus dem Reaktonsgemisch wird das d--bzw. 1-Hydroxylact m der Formel
IV vom entstandenen Salz des verwendeten Aminomethylpinans
abgetrennt.
Dazu kann die stark unterschiedliche Löslichkeit'beider Verbindungen in Essigester
oder Tetrahydrofuran ausgenutzt werden, in denen das d- und l-Hydroxylacton IV verglei-chsweise
gut löslich ist. Durch das Umkristallisieren aus Essigester oder einem Essigester-Hexan-Gemisch
wird eine weitere Reinigung bezüglich des optischen Antipodens erreicht, wobei geringe
Verunreinigungen des jeweiligen optischen Antipoden-bei dieser Umkristallisation
entfernt werden.
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Die Umsetzung des optisch aktiven d- oder-l-Hydroxylactons der Formel
IV mit Methylisocyanat nimmt man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel
vor, z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, n-Hexan, Chloroform oder Methylisobutylketon,
bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, zweckmäßig bei 15 bis 1200C. Gegebenenfalls
ist die Gegenwart eines hierfUr geeigneten Katalysators, wie Dibutylzinnacetat,
Zinnoctanoat, Triäthylamin oder 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, in Mengen von 0,1
bis 10 , bezogen auf das Gewicht der Ausgangsverbindung der Formel IV, vorteilhaft.
Die Umsetzung kann auch in Suspension oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgerührt
werden.
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Die Umsetzung des d- oder l-Hydroxylactons IV mit Methylcarbamoylchlorid
wird zweckmäßig in einem der obengenannten Lösungsmittel vorgenommen. Die Zugabe
einessäurebindenden Mittels, einer tert.
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organischen Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, oder von Alkalicarbonat
oder -hydroxyd,.wie Kaliumhydroxyd oder-einer wässrigen Suspension von Calciumoxyd
oder von Calciumcarbonat, ist zweckmäßig. Die Umsetzung kann auch in zweiphasigen
oder heterogenen Systemen durehgefUhrt werden.
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Die optischen Antipoden des 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo
.2.1.02' dec-8-en-3-on besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie-wirken
dämpfend auf bestimmte Punktionen des Zentralnervensystems. So kann bei der experimentellen
pharmakologischen Untersuchung an Ratten.und Mäusen eine ausgeprägte antinoceptive
Wirkung, beispielsweise im Hot-Plate-Test,- Brennstrahl-Test, Writhing-Test oder
im Randall Selitto-Test, gezeigt werden. Die wirksamen Dosen liegen dabei weit unter
den toxischen Dosen.
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Die antinociceptive Wirkung des d- und l--0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
im Vergleich mit dem Racemat des 4-0xa-5-(-methylcarbamoyloxy)-tricycloL5.2.1,ge
gebni dec-8-en-3-on, kann der Tabelle 1 entnommen werden. Die Ergebnisse wurden
im Writhing-Test an der Maus erhalten. Dabei wird zur Schmerzauslösung Phenylchinon
in einer 0,02 %-igen wässrigen Lösung in einem Volumen von 10 ml/kg dem Versuchstier
intraperiteneal injiziert. Als Parameter dient die Summe der Streckreaktionen innerhalb
15 Minuten nach der Phenylchinonapplikation.
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Eine Herabsetzung.der Writhing-Häufigkeit ist als antinociceptive
Wirkung zu werten. Die .erfindungsgemäßen Substanzen werden oral appliziert.
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Tabelle 1 Antinociceptive Wirkung im Writhing-Test an der Maus (Applikation
per os) Dosis Hemmung + ED 50 Regression mg/kg % mg/kg y = b0+b1 logx 10 1,52 21,5
57,1 Racemat 31,6 67,0 21.6 y = -63.6+85.2 logx 46,4 75,9 r = 0.98 68,1 97,9 100
100 4,64 0 d-Form 10 31,8 14.4 y = -66.5+100.5 logx 21,5 73,5 r = 0.995 46,4 97,8
46,4 0 100 25,4 l-Form 215 49,9 232 y t -104.8+65.4 logx 464 84,3 -r = o.96 1000
79,6 ED 50 = diejenige Dosis, bei der die Häufigkeit der Streckreaktion um 50 reduziert
ist.
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Aus den gefundenen ED 50-Werten ist zu entnehmen, daß die d-Form zum
überwiegenden Teil Träger der antinociceptiven Wirkung des Racemats ist. Die d-Form
besitzt die 1,5-fache Wirkung des Racemats. Die l-Form hat eine geringere Wirkung.
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Therapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an d-oder
1-4-Oxa-4-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec 8-en-3-on als Wirkstoff
können mit üblichenTrägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten
pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart
mit einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit in an sich üblicher Weise hergestellt
werden. Diese Mittel können Anwendung finden als Analgetikum für mittelstarke und
starke Schmerzen. Für eine Schmerzbehandlung kommen Einzeldosen von 20 bis 200 mg,
bevorzugt 50 bis 100 mg, in Betracht.
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Die bevorzugten phamazezeutischen Zubereitungen bestehen in einer
Darreichungsform, die zur oralen oder parenteralen Applikation geeignet sind. Zu
solchen-Darreichungsformen gehören insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien und Zubereitungen, die den -Wirkstoff,- insbesondere ein
pharmakologisch verträgliches Salz, in wässrigen Suspensionen, sterilisiertem Wasser,
isotonischen Salzlösungen oder sonstigen Lösungen enthalten.
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Die Zubereitungen bestehen in -der-Regel aus dem erfindungsgemäß zu
verwendenden Wirkstoff mit einem Trägerstoff, oder verdünnt mit einem Trägerstoff,
oder eingefüllt oder eingekapselttdurch einen Träger in Form einer Kapsel, eines
Beutels, einer--Arzneikapsel oder eines anderen Behälnisses als Trägerstoff, weicher
als Vermittler, als Geschmacksmittel oder als Verdtlnnungsmittel für den therapeutisch
aktiven Bestandteil:dienen kann. Dieser Träger kann ein fester, ein -halbfes-ter
oder ein flüssiger Stoff sein.
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Als Träger können beispielsweise Lactose, Dextrose Sucrose, Sorbit,
Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokosbutter, Kakaobutter,
klginate, Traganth, Gelatine, Invertzuckersirup, Methyllcellulose, Polyoxäthylensorbitanmonolaurat,
Methyl- und.Propylhydroxybenzoate verwendet werden. Im
Falle der
Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel beigefügt werden, um ein Stecken
und Hängenbleiben der gepulverten Bestandteile in den Tablettenformen und -stempeln
zu verhindern.
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Ais Gleitmittel werden beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium-oder
Cacliumstearat verwendet.
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Beispiel für Tabletten 1. d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo
5.2.1.02,6 dec-8-en-3-on 25 mg 2. Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25.000) 20 mg
3. Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4.000) 14 mg 4. Hydroxypropylmethylcellulose 40
mg 5. Talkum 4 mg 6. Magnesiumstearat 2 mg 105 mg Der Wirkstoff rird mit Polyvinylpyrroldion
in 10 %-iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite
1,0 mm getrieben und bei 50C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthyenglykrl
(mittl. M.G. 4.000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt
und zu Tabeletten à 110 mg verpreßt.
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Beispiel für Dragees 1. d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoxyloxy)-tricyclo-5.2.1.02,6
dec-8-en-3-on 50 mg 2. Lactose 8o mg 3. Maisstärke 30 mg 4. Polyvinylpyrrolidon
4 mg 5. Magnesiumstearat 1 mg 165 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose
und Maisstärke wird mit einer 8 %-igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durch Siebe 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm
gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen
verpreßt Die
erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit
einer HUile überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
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Beispiel für Gelatine-Kapseln Eine Gelatine-Kapsel enthält 1. d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo
[5.2.1.02,6]undec-8-en-3-on 100 mg 2. Maisstärke 210 mg 3. Aerosil 6 mg 4. Magnesiumstearat
4 mg 320 mg Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln abgefüllt.
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Beispiel für Suppositorien Ein Zäpfchen enthält 1. d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo
[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on 200 mg 2. Supposttorienmasse, z.B. Stadimol 1650 mg 1850
mg Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
-in die geschmolzene.und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse
wird.bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
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Beispiele Die Verbindungen sind in ihrer Struktur durch Analysen und
spektrale Daten gesichert. Alle Drehwerte wurden in 1 gew.%-iger Lösung in Essigester
gemessen.
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Beispiel 1 4-Oxa-5-(d-3'-pinanyl-methylenamino)tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on.
Eine Lösung von 440 g (2,65 Mol) racemischem 4-Oxa-5-hydroxytricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
in 590 ml Tetrahydrofuran wird
bei 0°C mit einer Mischung von 442
g (2,65 Mol) d-3-Aminomethylpinan, [α]D25 = 47,6° und 40 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise versetzt. Die schwach exotherme Reaktion führt zu einem Kristallbrei,
der nach 3 Stunden abgesaugt und mit kaltem Essigester nachgewaschen wird. Die Ausbeute
an Kristallisat beträgt 313 g, der Schmelzpunkt 119 bis 1210C und die spezifische
Drehung [α] 25° -41,0° Aus der Mutterlauge wird nach Zugabe von 400 ml Essigester
und nach weiterem Einengen am Rotationsverdampfer auf- etwa ein, Drittel des Volumens
als zweite Fraktion 295 g Kristallisat vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C; [α]D25°
= -52,7° erhalten.
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D Aus dieser Mutterlauge werden mit 100 ml Essigester.und nach weiterem
Einengen auf ein Drittel des Volumens als dritte Kristallfraktion weitere 54 g erhalten;
Schmelzpunkt: 127 bis 129°C; [α]D25° = -46,2°C.
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Die Gesamtausbeute an Kristallisat liegt bei 662 g, d.h. 79,11 % d,
Th. Durch mehrmaliges fraktioniertes Umfällen der jeweiligen Kristallfraktion mit
Tetrahydrofuran/Essigester werden am Ende zwei Fraktionen mit folgenden Kenndaten
isoliert: a) 304 g Diastereomeres A mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133°C und
einer spezifischen Drehung [α]D25 = -49,1°.
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Elementaranalyse (C20H29NO2): C H N O ber.: 76,2 9,2 4,4 10,2% gef.:
76,4 9,2 4,5 10,3% b) 214 g Diastereomeres B mit einem Schmelzpunkt von 127 bis
129°C und einer spezifischen Drehung [α]D25° = -62,7°.
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Elementaranalyse (C20H29NO2): H H ber.: 76,2 9,2 4,4 10,2% gef.:
76,2 9,9 4,5 10,8%
Bei beiden Produkten handelt es sich nach den
IR-(CHCl3) und NMR-Spektren (CDCl3) sowie den Elementaranalysen und -die angegebenen
Produkte.
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Beispiel 2 1-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on.
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Eine Lösung von 31,5 g (0,1 Mol) des'Diastereomeren.B in 220 ml Tetrahydrofuran
wird bei O bis 5°C so mit einer Mischung aus 50 ml 2n H2S04 und 50 ml Tetrahydrofuran
versetzt, daß ein pH-Wert von 5 bestehen bleibt. Nach Zusatz von Toluol wird die
Lösung am-Rotationsverdampfer eingeengt. Das zurückbleibende zähe Öl bildet beim
Vermischen mit Essigester einen' Kristallbrei; Das ausgefallene Salz wird abgesaugt,
die Mutterlage eingeengt und zur Xristalli sation gebracht. Die Ausbeute beträgt
10,0 g, d.h. 66,7 % d. Th.
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Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan schmilzt das 1-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
bei 133 bis 134°C; [α]D25° = -33,1°.
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Elementaranalyse (C9H1003): C H O ber.: 65,1 6,0- 28,9% gef.: 65,3
6,4 -28,8% Analog läßt sich das Diastereomere A in d-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
überführen. Schmelzpunkt: 133 bis 135°C; [α]D25° = +33,2° bei einer Ausbeute
von 72 % d. Th.
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Elementaranalyse (C9H10O3): C H O ber.: 65,1 6,0 28,9% gef.: 65,2
6,4 29,0% Die Struktur der beiden-Enantiomeren der Formel IV ist durch IR- und NMR-Spektren
sowie Elementaranalysen'belegt6 Der Mischschmelzpunkt der beiden optischen.-Ahtipoden
liegt bei 100 bis 102°C und stimmt mit dem bekannten Wert des Racemats (99 bis 1010C)
überein,
Bei der Verwendung von 1-3-Aminomethylpinan unter den
gleichen Bedingungen erhält man mit vergleichbaren Ausbeuten die Diastereomeren
C und D mit jeweils umgekehrtem Vorzeichen des Drehwertes.
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Das l-Hydroxylacton IV kann dementsprechend auf die folgende Weise
hergestellt werden: Eine Lösung von 20,7 g des Diastereomeren C-mit [α]D25°
= +49,10 in 145 ml Tetrahydrofuran wird bei 0' bis 5 0C so mit einer Mischung aus
33 ml 2n 112504 und 33 ml Tetrahydrofuran versetzt, daß ein pH von etwa 4 bestehten
bleibt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand
unter Zugabe von Benzol anzeotrop entwässert. Der Rückstand wird -mit Essigester
extrahiert und der Extrakt eingeengt. Es werden 8,3 g l-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Hexan schmilzt die Verbindung
bei 135 bis 136°C; [α]D25° = -33,1°.
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Beispiel 3 d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo.2.1. o2 Cdec-8-en-3-on.
Eine Lösung von 13,8 g (0(083 Mol) l-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
in 25 ml Tetrahydrofuran und 140 mg Dibutylzinn-diacetat wird bei 220C,mit- 5>2
g Methylisocyanat versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die
Lösung 10 Minuten bei 30°C gehalten, auf 0°C abgekühlt und das ausgefallene Festprodukt
abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 17,2 e; d.h. 94 % d.Th. Nach dem Umkristallisieren
aus Essigester werden -12,8 g d-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]-dec-8-en
3-on in Form farbloser Blättchen erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 136 bis 1380C,
die spezifische Drehung [α]D25° +36,30.
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Das IR- und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigen
die Struktur.
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Elementaranalyse (C11H13NO4): C .H N O ber.: 59,2 5,8 6,3; 28,7 gef.:
59,3 5,9 6,6 28,8S
Beispiel 4 1-4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
Eine Lösung von 13,1 g (0,0789 Mol) 1-4-Oxa-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
und 130 mg Dibutylzinndiacetat in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei 22 bis 280C mit
einer Mischung von 4,96 g Methylisocyanat versetzt. Nach Abklingen der exothermen
Reaktion wird die Lösung 30 Minuten auf 50°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und
das abgeschiedene Kristallisat abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 13,4 g, d.h. 77 %
d.-Th. Nach wiederholtem Umkristallisieren von.Kristallisat und Mutterlauge aus
Essigester werden 13,7 g 1-4-Oxa-5-(N-methylcarbonyloxy)-tricyclo [5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
in Form farbloser Blättchen erhalten.
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Der Schmelzpunkt beträgt 136 bis 138°C. die spezifische Drehung [α]D25°
= -36,2°.
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Der Mischschmelzpunkt mit dem im Beispiel 3 beschriebenen.optischen
Antipoden liegt bei 163 bis 1640C, Das racemische Carbamat schmilzt bei 163 bis
1650C.
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Elementaranalyse (C11H13N04): C H N O ber.: 59,2 5,8 6,3 28,7% gef.:
59,2 5,9 6>4 28,6%