NO328561B1 - Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav. Download PDF

Info

Publication number
NO328561B1
NO328561B1 NO20040027A NO20040027A NO328561B1 NO 328561 B1 NO328561 B1 NO 328561B1 NO 20040027 A NO20040027 A NO 20040027A NO 20040027 A NO20040027 A NO 20040027A NO 328561 B1 NO328561 B1 NO 328561B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
escitalopram
stationary phase
Prior art date
Application number
NO20040027A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040027L (no
Inventor
Hans Petersen
Henrik Pedersen
Michael Bech Sommer
Ole Nielsen
Cristina Suteu
Haleh Ahmadian
Peter Brosen
Fiona Geiser
James Lee
Geoffrey Cox
Olivier DAPREMONT
Sebastian P Assenza
Shankar Hariharan
Usha Nair
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27222518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328561(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20040027L publication Critical patent/NO20040027L/no
Publication of NO328561B1 publication Critical patent/NO328561B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen escitalopram, som er S-enantiomeren av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, dvs. (S)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav som angitt i krav 1, samt intermediatforbindelser som angitt i krav 12 og 13.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2 657 013, som tilsvarer US 4 136 193. Denne patentpublikasjon skisserer blant annet en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel. Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av citalopram ved erstatning av 5-halogen eller CF3-(CF2) n-S02-0-, n er 0-8, med cyano er beskrevet i WO 0011926 og WO 0013648. Diolen med formel II, 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksy-l-butyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril, og dens anvendelse som et intermediat i fremstillingen av citalopram har blitt beskrevet f.eks. i US patent nr.
4 650 884.
Escitalopram, enantiomerene av diolen II og fremgangsmåter for deres fremstilling er brakt for dagen i US patent nr. 4 943 590. To ruter til escitalopram er beskrevet, de starter begge med den racemiske diol II. I den første ruten reageres diolen II med et enantiomert rent syrederivat, slik som (+)- eller (-)-a-metoksy-a-trifluormetyl-fenylacetylklorid for å danne en blanding av diastereomere estere, som separeres ved HPLC eller fraksjonell krystallisasjon, hvorpå esteren med den riktige stereokjemi omdannes enantioselektivt til escitalopram. I den andre ruten separeres diolen II til enantiomerene ved stereoselektiv krystallisasjon med en enantiomert ren syre slik som (+)-di-p-toluoylvinsyre, hvorpå S-enantiomeren av diolen II omdannes enantioselektivt til escitalopram. Begge disse ruter involverer forbruk av dyre, enantiomert rene reagenser og gir relativt lave utbytter som resulterer i at de er økonomisk og miljømessig ugjennomførlige for industriell produksjon. Stereoselektiviteten av den farmakologiske virkning av citalopram, dvs. 5-HT-reopptakshemmingen som innehas i S-enantiomeren, og følgelig er også den antidepressive effekt av enantiomeren brakt for dagen i US patent nr. 4 943 590. Escitalopram har nå blitt utviklet som et antidepressivt middel. Således er det et ønske om en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av escitalopram.
Det er kjent for fagmannen at to enantiomerer i visse situasjoner kan separeres ved væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase. Den kirale stasjonærfase må for det første finnes ved undersøkelse av de tilgjengelige kirale stasjonærfaser, som er effektiv i separering av enantiomerparet det dreier seg om, og det er ikke alltid en tilgjengelig kiral stasjonærfase egnet til formålet.
Konvensjonell væskekromatografi er en satsvis prosess som forbruker store mengder løsningsmidler og, således, generelt ikke er økonomisk gjennomførbar for industriell produksjon. Kromatografiske prosesser, som er fordel-aktige ved å være kontinuerlige og som generelt forbruker reduserte mengder med løsingsmidler, er kjent for fagmannen. Simulert bevegelig bed (simulated moving bed, SMB) kromatografi er en slik kontinuerlig kromatografisk prosess.
EP 563 388 beskriver en simulert bevegelig bed (SMB) kromatografisk prosess hvori enantiomerer av en optisk aktiv forbindelse separeres og stasjonærfasen omfatter silikagel belagt med et kiralt materiale slik som en celluloseester.
Således er det et ønske om en kiral stasjonærfase som er effektiv for å separere enantiomerene av citalopram, eller en forbindelse som er et intermediat i fremstillingen av citalopram.
Det er ingen fremgangsmåte som gjør en i stand til, a priori, å predikere hvilken kiral stasjonærfase som vil være effektiv for å separere et gitt enantiomerpar. Den kirale stasjonærfase for separasjon av et enantiomerpar må bli funnet ved arbeidskrevende testing av kirale stasjonærfaser valgt fra endeløse mengde av tilgjengelige kirale stasjonærfaser.
Oppfinnelsens gjenstand
Ett mål for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny og økonomisk gjennomførbar kromatografisk metode for å separere enantiomerene av citalopram, eller en forbindelse som er et intermediat i fremstillingen av citalopram.
Et annet mål for oppfinnelsen er å tilveiebringe nye optisk oppløste intermediater for fremstillingen av escitalopram.
Oppsummering av oppfinnelsen
Som anvendt heri, refererer begrepene "separasjon av enantiomerer" og "separasjon til enantiomerer" til enhver prosess som resulterer i to eller flere fraksjoner hvori forholdet mellom de to enantiomerer avviker fra 1:1. Begrepet "optisk oppløst" refererer til produktet fra enhver slik prosess.
Som anvendt heri, betyr begrepet "renhet" renheten av enantiomeren målt som prosent enantiomert overskudd (EE).
Som anvendt heri, betyr begrepet "karbohydratderivat" enhver forbindelse som prinsipielt kan avledes fra et karbohydrat ved substitusjon av en eller flere hydroksyl-grupper med en annen substituent som etterlater den stereokjemiske struktur intakt.
Som anvendt heri, betyr begrepene "intermediat for fremstillingen av escitalopram" og "intermediatforbindelser i fremstillingen av citalopram" ethvert intermediat i enhver kjent fremgangsmåte for fremstillingen av escitalopram.
Gjennom hele søknaden refererer strukturformel av kirale forbindelser til racematene hvis stereokjemien ikke er indikert.
Arbeidskrevende eksperimentering har nå resultert i en ny og oppfinnerisk fremgangsmåte for fremstillingen av escitalopram omfattende separasjon av enantiomerene av citalopram eller et intermediat i fremstillingen av citalopram ved kromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av escitalopram med formelen
eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav omfattende separasjon av enantiomerene av en forbindelse valgt fra gruppen omfattende intermediatforbindelser i fremstillingen av citalopram med formelen
karakterisert ved at separasjonen av enantiomerer utføres ved væskekromatografisk separasjon av enantiomerer ved å anvende en kiral stasjonærfase for kromatografien, og:
a) fremstilling av en forbindelse med formel
hvori X er et halogen eller enhver annen gruppe som kan omdannes til en cyanogruppe, ved optisk oppløsning ved kromatografi av en racemiske forbindelse med formel hvori X er som definert over,og etterfulgt av omdannelse av gruppen X i forbindelsen med formel (IV) til en cyanogruppe etterfulgt av isolering av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller b) optisk oppløsning ved kromatografi av en forbindelse med formel hvori X er en cyanogruppe eller halogen eller enhver annen gruppe som kan omdannes til en cyanogruppe og Z er hydroksy eller en utgående gruppe, for å danne forbindelsen med formel og hvis Z er OH omdannelse av gruppen Z til en utgående gruppe og deretter ringlukking av den resulterende forbindelse med formel (VII) hvori Z er en utgående gruppe for å danne en forbindelse med formel
hvori X er som definert over, og hvis X ikke er en cyanogruppe så omdannelse av gruppen X i forbindelsen med formel (IV) til en cyanogruppe, og
hvori når fremgangsmåte a) anvendes omfatter den kirale stasjonærfasen et silikagelbåret amylosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper;
hvori når fremgangsmåte b) anvendes omfatter den kirale stasjonærfasen et silikagelbåret cellulosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper;
etterfulgt av isolasjon av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelse separeres intermedialtdiolen II, 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksy-l-butyl]-3-(hydroskymetyl)-benzonitril, til sine enantiomerer ved kromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. Det oppnådde (S)-4-[4-(dimetyl-amino) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksy-l-butyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril kan transformeres til escitalopram ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, slik som behandling med para-toluensulfonylklorid og en base, f.eks. trietylamin, som beskrevet i US 4 943 590.
Oppfinnelse vedrører også intermediatet med formelen
hvori Z er som definert over.
I en ytterligere utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse S-enantiomeren av 5-Br-citalopram som har formelen
eller salter derav.
De racemiske forbindelser med formel (V) og (VI) kan opp-løses ved væskekromatografi eller super- eller subkritisk kromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Den kirale forbindelse, som er den kirale separasjons-faktor i stasjonærfasen, kan passende adsorberes på en bærer, slik som silikagel.
Passende er den kirale stasjonærfase Chiralpak™ AD, et silikagelbåret amylosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper, eller Chiralcel™ OD, et silikagelbåret cellulosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper. Chiral-pak™ AD og Chiralcel™ OD er begge tilgjengelig fra Daicel Chemical Industries Ltd.
Kirale stasjonærfaser omfattende amylose-fenylkarbamat-derivater er spesielt egnet for oppløsning av forbindelser med formel (VI). Mønstergyldige slike kirale stasjonærfaser er Chiralpak™ AD.
Kirale stasjonærfaser omfattende cellulose-fenylkarbamat-derivater er spesielt egnet for oppløsning av forbind-eiser med formel (V). Mønstergyldige slike kirale stasjonære faser er Chiralcel TM OD.
Naturen til substituenten X har liten innflytelse på oppløsningen av forbindelsene fordi den er fjerntliggende fra det kirale senter.
Fortrinnsvis omfatter den kromatografiske separasjons-metode en kontinuerlig kromatografiske teknologi, passende simulert bevegelig bed-teknologi.
Eluenten velges typisk fra gruppen omfattende acetonitril, alkoholer, slik som metanol, etanol eller isopropanol, og alkaner, slik som cykloheksan, heksan eller heptan, og blandinger derav. En syre slik som maursyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre og/eller en base slik som dietylamin, trietylamin, propylamin, isopropylamin og dimetyl-isopropyl-amin kan tilsettes til eluenten.
Alternativt kan super- eller subkritisk karbondioksid som inneholder en modifiseringsmiddel anvendes som eluent. Modifiseringsmidlet velges fra lavere alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og isopropanol. Et amin, slik som dietylamin, trietylamin, propylamin, isopropylamin og dimetyl-isopropyl-amin og eventuelt en syre, slik som maursyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre kan tilsettes.
Passende er den anvendt kromatografiske metode en væske-kromatograf isk metode.
En passende eluent i henhold til denne utførelse av oppfinnelsen er acetonitril.
En annen passende eluent i henhold til denne utførelse av oppfinnelsen er en blanding av isoheksan og isopropanol. En passende blanding inneholder isoheksan 98 %vol og isopropanol 2 %vol.
En annen passende eluent i henhold til oppfinnelsen er super- eller subkritisk karbondioksid inneholdende 10 %vol metanol med 0,5 %vol dietylamin og 0,5 %vol trifluoreddiksyre.
En utførelse av oppfinnelsen omfatter nye optisk oppløste intermediater for fremstillingen av escitalopram.
Når Z er OH i forbindelsen med formel (VII), kan alkohol-gruppen, Z, omdannes til en passende utgående gruppe slik som en sulfonatester eller et halid. Det førstnevnte utføres ved reaksjon med sulfonylhalider, slik som metansulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid. Det sist-nevnte oppnås ved reaksjon med halogeneringsmidler slik som tionylklorid eller fosfortribromid.
Ringlukking av forbindelsene med formel (VII), hvori Z er en utgående gruppe, slik som en sulfonatester eller halogen kan deretter utføres ved behandling med en base slik som KOC(CH3)3 eller andre alkoksider, NaH eller andre hydrider, trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin i et inert organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydro-furan, toluen, DMSO, DMF, t-butylmetyleter, dimetoksy-etan, dimetoksymetan, dioksan, acetonitril eller diklor-metan.
Ringlukkingen er analog med prosessen beskrevet i US
4 943 590.
Forbindelsen med formel (IV) kan omdannes til escitalopram med formelen
ved en rekke metoder som beskrevet under.
Som nevnt over, kan X i forbindelsen med formel (IV) være halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller enhver annen gruppe som kan omdannes til en cyanogruppe.
Slike andre grupper, X, som kan omdannes til en cyanogruppe kan velges fra gruppene med formel CF3-(CF2) n-S02-0-, hvori n er 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, - CH2C1, -CH2Br, -CH3, -NHR<1>, -COOR<2>, -CONR<2>R<3>, hvori R<1> er hydrogen eller alkylkarbonyl, og R<2> og R3 velges fra hydrogen eventuelt substituert alkyl, aralkyl eller aryl,
og en gruppe med formel
hvori Y er 0 eller S;
R<4> - R<5> er hver uavhengig valgt fra hydrogen og Ci_6 alkyl eller R<4> og R5 danner sammen en C2-5 alkylenkjede og danner derved en spiroring; R6 velges fra hydrogen og C1-6 alkyl, R<7> velges fra hydrogen, C1-6 alkyl, en karboksygruppe eller en forløpergruppe for en karboksygruppe, eller R<6> og R<7 >danner sammen en C2-5 al kyl en kjede og danner derved en spiroring.
Når X er halogen, spesielt brom eller klor, kan omdannelse av forbindelsen med formel (IV) for å danne escitalopram utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i US 4 136 193, WO 00/13648, WO 00/11926 og WO 01/02383 eller andre prosedyrer passende for slike omdannelser.
I henhold til US 4 136 193, kan omdannelse av 5-brom-gruppen utføres ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV) hvori X er brom, med CuCN.
WO 00/13648 og WO 00/11926 beskriver omdannelsen av en 5-halogen- eller en triflatgruppe til en cyanogruppe ved cyanering med en cyanidkilde i nærvær av en Pd- eller Ni-katalysator.
Cyanidkilden anvendt i henhold til den katalyserte cyanidutvekslingsreaksjon kan være enhver nyttige kilde. Foretrukne kilder er KCN, NaCN eller (R' ) 4NCN, hvor (R' ) 4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller for-skjellige og velges fra hydrogen og rettkjedet eller forgrenet Ci-6 alkyl.
Cyanidkilden anvendes i støkiometrisk mengde eller i overskudd, fortrinnsvis anvendes 1-2 ekvivalenter pr. ekvivalent utgangsmateriale. (R') 4N+ kan beleilig være (Bu)4N<+>. Cyanidkilden er fortrinnsvis NaCN eller KCN eller Zn (CN)2.
Palladiumkatalysatoren kan være enhver passende Pd(0)-eller Pd(II)-inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Pd-katalysatorer anvendes beleilig i en mengde på 1-10, fortrinnsvis 2-6, mest foretrukket ca 4-5 mol%.
I en utførelse utføres reaksjonen i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>. Katalytiske mengder av henholdsvis Cu<+> og Zn<2+>, betyr substøkiometriske mengder slik som 0,1 - 5, fortrinnsvis 1-3 mol. Beleilig anvendes ca H ekv. per ekv. Pd. Enhver passende kilde for Cu<+> og Zn<++ >kan anvendes. Cu<+> anvendes fortrinnsvis i form av Cul, og Zn<2+> anvendes beleilig som Zn(CN)2-saltet.
I en foretrukket utførelse utføres cyanering ved reaksjon med ZnCN2 i nærvær av en palladiumkatalysator, fortrinnsvis Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenylfosfin)palladium).
Nikkelkatalysatoren kan være ethvert passende Ni(0)-eller Ni(II)-inneholdende kompleks som virker som en katalysator, slik som Ni (PPh3) 3, (o-aryl)-Ni (PPh3) 2C1, etc. Nikkelkatalysatorene og deres fremstilling er beskrevet i WO 96/11906, EP-A-613720 og EP-A-384392.
I en spesielt foretrukket utførelse fremstilles nikkel(0)-komplekset in situ før cyaneringsreaksjonen ved reduksjon av en nikkel(II)-forløper slik som NiCl2 eller NiBr2 av et metall, slik som sink, magnesium eller mangan i nærvær av overskudd av kompleksligander, fortrinnsvis trifenylfosfin.
Ni-katalysatoren anvendes beleilig i en mengde på 0,5-10, fortrinnsvis 2-6, mest foretrukket ca 4-5 mol%.
I en utførelse utføres reaksjonen i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
Katalytiske mengder av henholdsvis Cu<+> og Zn<2+> betyr sub-støkiometriske mengder slik som 0,1 - 5, fortrinnsvis 1 - 3 %. Enhver beleilig kilde til Cu<+> og Zn<2+> kan anvendes. Cu<+> anvendes fortrinnsvis i form av Cul og Zn<2+> anvendes beleilig som Zn (CN)2-saltet eller dannes in situ ved reduksjon av en nikkel(II)-forbindelser ved å anvende sink.
Cyaneringsreaksjonen kan utføres ufortynnet eller i ethvert passende løsningsmiddel, slikt løsningsmiddel inkluderer DMF, NMP, acetonitril, propionitril, THF og etylacetat.
Cyanidutbyttingsreaksjonen kan også utføres i en ionisk væske med den generelle formel (R'')4N<+>, Y~, hvori R'' er alkylgrupper eller to av R''-gruppene danner sammen en ring og Y" er motionet. I en utførelse av oppfinnelsen representerer (R'')4N<+>Y~
I enda et annet alternativ utføres cyanidutbyttings-reaks jonen med apolare løsningsmidler slik som benzen, xylen eller mesitylen og under innflytelsen av mikro-bølger ved å anvende dvs. Synthewave 1000™ fra Prolabo.
Temperaturområdene er avhengig av reaksjonstypen. Hvis ingen katalysator er nærværende, er foretrukne tempera-turer i området på 100-200 °C. Når reaksjonen utføres under innflytelsen av mikrobølger, kan temperaturen i reaksjonsblandingen stige til over 300 °C. Mer foretrukne temperaturområder er mellom 120-170 °C. Det mest foretrukne område er 130-150 °C.
Hvis en katalysator er nærværende, er det foretrukne temperaturområde mellom 0 og 100 °C. Mer foretrukne er temperaturområder på 40-90 °C. Mest foretrukne temperaturområder er mellom 60-90 °C.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lette bestemmes av en fagmann.
En annen fremgangsmåte for omdannelsen av en forbindelse med formel (IV), hvori X er Br til det tilsvarende 5-cyanoderivat involverer reaksjon av 5-Br-citalopram med formel (IV) med magnesium for å danne et Grignard-reagens, etterfulgt av reaksjon med et formamid for å danne et aldehyd. Aldehydet omdannes til et oksim eller et hydrazon som omdannes til en cyanogruppe ved henholdsvis dehydrering og oksidasjon.
Alternativt kan 5-Br-citalopram med formel (IV), hvori X er brom, reageres med magnesium for å danne et Grignard-reagens, etterfulgt av reaksjon med en forbindelse inneholdende en CN-gruppe bundet til en utgående gruppe.
En detaljert beskrivelse av de to prosedyrer over kan bli funnet i WO 01/02383.
Forbindelser med formel (IV), hvori gruppen X er -CHO, kan omdannes til escitalopram ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i WO 99/30548.
Forbindelser med formel (IV), hvori gruppen X er NHR<1>, hvori R1 er hydrogen eller alkylkarbonyl kan omdannes til escitalopram ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i WO 98/19512.
Forbindelser med formel (IV), hvori gruppen X er -CONR<2>R<3>, hvori R<2> og R3 velges fra hydrogen eventuelt substituert alkyl, aralkyl eller aryl, kan omdannes til escitalopram ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i WO 98/19513 og WO 98/19511.
Forbindelser med formel (IV), hvori gruppen X er en gruppe med formel (X), kan omdannes til escitalopram ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i WO 00/23431. Forbindelser med formel (IV), hvori X er OH, -CH2OH, - CH2NH2, -CH2NO2, -CH2C1, -CH2Br, -CH3 og enhver av de andre grupper X over, kan omdannes til escitalopram ved fremgangsmåter analoge med de fremstilt i WO 01/168632.
Utgangsmaterialer med formler (V) og (VI) kan fremstilles i henhold til de ovennevnte patenter og patentsøknader eller ved analoge metoder.
Således kan syreaddisjonssaltene anvendt i henhold til oppfinnelsen oppnås ved behandling av intermediater for syntesen av escitalopram med syren i et løsningsmiddel etterfulgt av presipitasjon, isolasjon og eventuelt omkrystallisasjon ved kjente fremgangsmåter og, hvis ønsket, mikronisasjon av det krystallinske produkt ved våt eller tørr maling eller en annen beleilig prosess eller fremstilling av partikler fra en løsningsmiddel-emulgeringsprosess.
I det følgende er oppfinnelsen illustrert ved hjelp av eksempler. Imidlertid er eksemplene bare ment å illu-strere oppfinnelsen og bør ikke tolkes som begrensende.
Eksempel 1
Separasjon av enantiomerene av 4-[ 4-( dimetylamino)- 1-( 4'-fluorfenyl)- 1- hydroksy- l- butyl]- 3-( hydrok syrne ty1)-benzonitril
4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksy-l-butyl] -3- (hydroksymetyl) -benzonitril, som kan fremstilles i henhold til US patent nr. 4 650 884, ble separert til sine enantiomerer som følger.
En Novasep Licosep™ 10-50 Simulated Moving Bed Chromato-graph ble utstyrt med åtte 50 mm i.d. kolonner hver pakket til en bedlengde på 15 cm med Chiralpak™ AD (20 ym) pakkmateriale ved å anvende standardteknikker. Et SMB-system av 8 kolonner i en 2-2-2-2-konfigurasjon ble valgt for denne separasjon. Acetonitril (Baker, HPLC-kvalitet) ble anvendt som mobilfase.
SMB-driftsbetingelsene var:
Temperatur: 30 °C
Tilførselsstrømning (65 mg/ml): 10 ml/min Eluentstrømning (tilsetning): 102 ml/min
Ekstraktstrømning: 69 ml/min
Raffinatstrømning: 48 ml/min
Resirkuleringsstrømning: 210 ml/min
Vendertid: 1,18 min
Produktene ble isolert fra eluenten ved inndamping som resulterte i viskøse oljer. Begge enantiomerer ble isolert med en renhet som overstiger 99 % ee.
Det oppnådde (S)-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksy-l-butyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril kan transformeres til escitalopram ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, slik som behandling med para-toluensulfonylklorid og en base, f.eks. trietylamin, som beskrevet i US 4 943 590.
Eksempel 2
Separasjon av 1-( 4- brom- 2- hydroksymetyl- fenyl)- 4-dimetylamino- 1-( 4- fluorfenyl)- butan- l- ol.
En kolonne med dimensjonene 280 x 110 mm pakket med ChiralPak® (20 um partikkelstørrelse) ble anvendt som den kirale stasjonærfase. En blanding av 95 % acetonitril og 5 % metanol ble anvendt som mobilfasen.
Prosessbetingelsene var som følger:
Temperatur: 29 °C
Strømningshastighet: 500 ml/min
Deteksjon: UV 280 nm
500 g av et ubearbeidet citalopramprodukt inneholdende 89 % racemat ble separert på kolonnen. Den første eluerende enantiomer med en retensjonstid på 11,0 min ble isolert fra eluenten med et enantiomeroverskudd på 99,5 % i 99 % utbytte. Den andre eluerende enantiomer med en retensjonstid på 14,1 min ble isolert fra eluenten med et enantiomeroverskudd på 99,2 % i 98 % utbytte.
Eksempel 3
Separasjon av 1-( 4 '- fluorfenyl)- 1-( 3- dimetylaminopropyl)-5- bromftalan til sine enantiomerer.
En kolonne med dimensjonene 280 x 110 mm pakket med Chiralcel®OD (20 um partikkelstørrelse) ble anvendt som den kirale stasjonærfase. En blanding av 98 %vol isoheksan og 2 %vol isopropanol ble anvendt som mobilfasen.
Prosessbetingelsene var som følger:
Temperatur: Omgivelsestemperatur
Strømningshastighet: 500 ml/min
Deteksjon: UV 285 nm
500 g av et råprodukt inneholdende 89 % racemat ble separert på kolonnen. Den første eluerende enantiomer med en retensjonstid på 5,4 min ble isolert fra eluenten med et enantiomeroverskudd på 99,5 % i 96 % utbytte. [a]D= -0,81° (c = 0,99, MeOH); Den andre eluerende enantiomer med en retensjonstid på 6,7 min ble isolert fra eluenten med et enantiomeroverskudd på 99,4 % i 99 % utbytte. [a]D= +0,95° (c = 1,26, MeOH);
Eksempel 4
Separasjon av 1-( 4 '- fluorfenyl)- 1-( 3- dimetylaminopropyl)-5- bromftalan til sine enantiomerer ved å anvende superkritisk væskekromatografi.
En kolonne med dimensjonene 250 x 10 mm pakket med Chiralcel®OD (10 um partikkelstørrelse) ble anvendt som den kirale stasjonærfase. Som mobilfase ble karbondioksid og modifiseringsmiddel i et forhold på 90:10 anvendt. Modifiseringsmidlet var metanol med dietylamin (0,5 %) og trifluoreddiksyre (0,5 %).
Prosessbetingelsene var som følger:
Temperatur: Omgivelsestemperatur
Strømningshastighet: 18,9 ml/min
Trykk: 20 kPa
Deteksjon: UV 254 nm
75 mg racemisk blanding ble separert på kolonnen. Begge enantiomerer ble isolert fra eluenten. Enantiomerene ble isolert med et enatiomeroverskudd på henholdsvis 86,1 %
(RT 3,25 min) og 87,1 % (RT 3,67 min).
Eksempel 5
Cyanering av (+) - 1-( 4 '- fluorfenyl) - 1-( 3- dimetylamino-propyl) - 5- bromftalan.
5,0 g av (+)-enantiomeren ble behandlet med 3,1 g Zn(CN)2 og 0,76 g Pd(PPh3)4 under betingelsene beskrevet i WO 00/13648. Den enantiomere renhet av produktet ble analysert ved kiral elektroforese. Basert på resultatene fra kiral elektroforese og superkritisk væskekromatografi, ble produktet vist å være identisk med escitalopram. Utbytte: 80 %; ee 99,6 %.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av escitalopram med formelen eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav omfattende separasjon av enantiomerene av en forbindelse valgt fra gruppen omfattende intermediatforbindelser i fremstillingen av citalopram med formelen karakterisert ved at separasjonen av enantiomerer utføres ved væskekromatografisk separasjon av enantiomerer ved å anvende en kiral stasjonærfase for kromatografien, og: a) fremstilling av en forbindelse med formel hvori X er et halogen eller enhver annen gruppe som kan omdannes til en cyanogruppe, ved optisk oppløsning ved kromatografi av en racemisk forbindelse med formel hvori X er som definert over, og etterfulgt av omdannelse av gruppen X i forbindelsen med formel (IV) til en cyanogruppe etterfulgt av isolasjon av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller b) optisk oppløsning ved kromatografi av en forbindelse med formel hvori X er en cyanogruppe eller halogen eller enhver annen gruppe som kan omdannes til en cyanogruppe og Z er hydroksy eller en utgående gruppe, for å danne forbindelsen med formel og hvis Z er OH omdannelse av gruppen Z til en utgående gruppe og deretter ringlukking av den resulterende forbindelse med formel (VII) hvori Z er en utgående gruppe for å danne en forbindelse med formel hvori X er som definert over, og hvis X ikke er en cyanogruppe så omdannelse av gruppen X i forbindelsen med formel (IV) til en cyanogruppe, og hvori når fremgangsmåte a) anvendes omfatter den kirale stasjonærfasen et silikagelbåret amylosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper; hvori når fremgangsmåte b) anvendes omfatter den kirale stasjonærfasen et silikagelbåret cellulosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper; etterfulgt av isolasjon av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori fremgangsmåte a) anvendes og gruppen X er brom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori fremgangsmåte b) anvendes og gruppen X er cyano.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori fremgangsmåte b) anvendes og gruppen X er brom.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den kirale stasjonærfase omfattende et amylosederivat er Chiralpak™ AD fra Daicel Chemical Industries Ltd, som er et silikagelbåret amylosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper .
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den kirale stasjonærfase omfattende et cellulosederivat er Chiral-cel™ OD fra Daicel Chemical Industries Ltd, som er et silikagelbåret cellulosederivat hvori flertallet av hydroksylgruppene er substituert med 3,5-dimetylfenylkarbamatgrupper .
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at amylosederivatet eller cellulosederivatet er adsorbert på silikagel.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at den kromatografiske separasjon omfatter en kontinuerlig kromatografisk prosess, passende simulert bevegelig bed-teknologi.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 hvori en forbindelse med formel (IV), hvori X er halogen, spesielt brom, omdannes til escitalopram ved reaksjon av forbindelsen med formel (IV) med CuCN etterfulgt av rensing og isolering av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, hvori forbindelsen med formel (IV), hvori X er halogen, spesielt brom, eller CF3-(CF2) n-S02-0-, hvori n er 0-8, omdannes til escitalopram ved reaksjon av forbindelsen med formel (IV) med en cyanidkilde i nærvær av en palladiumkatalysator etterfulgt av rensing og isolering av escitalopram eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 hvori en forbindelse med formel (IV), hvori X er halogen, spesielt brom, omdannes til escitalopram ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV) med en cyanidkilde i nærvær av en nikkelkatalysator etterfulgt av rensing og isolering av escitalopram eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
12. Intermediat med formelen hvori Z er som definert i krav 1; eller et salt derav.
13. Intermediat med formelen eller et salt derav.
NO20040027A 2001-07-13 2004-01-05 Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav. NO328561B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101852 2001-12-11
DKPA200101851 2001-12-11
PCT/DK2002/000491 WO2003006449A1 (en) 2001-07-13 2002-07-12 Method for the preparation of escitalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040027L NO20040027L (no) 2004-01-05
NO328561B1 true NO328561B1 (no) 2010-03-22

Family

ID=27222518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040027A NO328561B1 (no) 2001-07-13 2004-01-05 Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20050065207A1 (no)
EP (1) EP1409472A1 (no)
JP (1) JP2004538276A (no)
KR (4) KR20100036387A (no)
CN (2) CN100457746C (no)
AR (1) AR034759A1 (no)
AU (1) AU2009200448A1 (no)
BG (1) BG108572A (no)
BR (1) BR0210817A (no)
CA (1) CA2451124C (no)
CO (1) CO5550496A2 (no)
EA (1) EA014823B1 (no)
HK (1) HK1069386A1 (no)
HR (1) HRPK20031074B3 (no)
HU (1) HUP0401451A3 (no)
IL (1) IL159183A0 (no)
IS (1) IS7064A (no)
ME (1) MEP2008A (no)
MX (1) MXPA04000205A (no)
MY (1) MY144333A (no)
NO (1) NO328561B1 (no)
PE (1) PE20030253A1 (no)
PL (1) PL366383A1 (no)
RS (1) RS1804A (no)
TW (1) TWI268926B (no)
UA (1) UA84258C2 (no)
UY (1) UY27379A1 (no)
WO (1) WO2003006449A1 (no)
ZA (1) ZA200309471B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
WO2004056754A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s- or r- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
ITMI20041872A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
WO2007053796A2 (en) 2005-10-14 2007-05-10 Forest Laboratories, Inc. Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion
EP1951726A2 (en) * 2005-11-14 2008-08-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
PT1988086E (pt) 2007-04-23 2012-02-28 Synthon Bv Processo para a resolução de citalopram via o seu composto tartarato de citalopram enriquecido em (s)
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
FI121570B (fi) 2007-09-11 2011-01-14 Lundbeck & Co As H Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi
CN106568863A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法
CN107941962A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中艾司西酞普兰药物含量的液相色谱分析方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
US5889180A (en) * 1997-11-10 1999-03-30 Uop Llc Use of small pore silicas as a support for a chiral stationary phase
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US6764200B1 (en) * 2003-01-15 2004-07-20 Hsiang Lan Wu Liu Decorative lantern

Also Published As

Publication number Publication date
CN1527825A (zh) 2004-09-08
IS7064A (is) 2003-12-04
EA014823B1 (ru) 2011-02-28
HRP20031074A2 (en) 2004-04-30
AR034759A1 (es) 2004-03-17
NO20040027L (no) 2004-01-05
RS1804A (en) 2006-12-15
CO5550496A2 (es) 2005-08-31
CA2451124A1 (en) 2003-01-23
KR20040030046A (ko) 2004-04-08
BR0210817A (pt) 2004-06-22
TWI268926B (en) 2006-12-21
IL159183A0 (en) 2004-06-01
MXPA04000205A (es) 2004-03-18
KR20080108628A (ko) 2008-12-15
CA2451124C (en) 2009-11-24
KR100956260B1 (ko) 2010-05-07
HUP0401451A2 (hu) 2004-11-29
UY27379A1 (es) 2003-02-28
HUP0401451A3 (en) 2007-05-29
EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
HRPK20031074B3 (en) 2009-10-31
US20050065207A1 (en) 2005-03-24
US20110065938A1 (en) 2011-03-17
BG108572A (bg) 2005-03-31
WO2003006449A1 (en) 2003-01-23
AU2009200448A1 (en) 2009-03-05
PL366383A1 (en) 2005-01-24
KR20080108629A (ko) 2008-12-15
KR20100036387A (ko) 2010-04-07
MEP2008A (xx) 2010-02-10
MY144333A (en) 2011-08-29
CN100457746C (zh) 2009-02-04
EP1409472A1 (en) 2004-04-21
CN101265199A (zh) 2008-09-17
UA84258C2 (en) 2008-10-10
PE20030253A1 (es) 2003-03-19
HK1069386A1 (en) 2005-05-20
ZA200309471B (en) 2004-12-06
JP2004538276A (ja) 2004-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328561B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av escitalopram, samt intermediater derav.
Kokubo et al. Chiral zinc (II) and copper (II)-catalyzed asymmetric ring-opening reactions of meso-epoxides with aniline and indole derivatives
EP1877394A1 (en) Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
Marini et al. A new stereoselective synthesis of cyclopropanes containing quaternary stereocentres via organocatalytic Michael addition to vinyl selenones
EP1458701A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
Hameršak et al. Quinine-mediated parallel kinetic resolution of racemic cyclic anhydride: Stereoselective synthesis, relative and absolute configuration of novel alicyclic β-amino acids
DK172283B1 (da) Fremgangsmåde til spaltning i de optisk aktive bestanddele af chirale lactoner, alkoholer eller phenoler samt mellemprodukter
Ooi et al. Asymmetric Synthesis of α‐Acyl‐γ‐butyrolactones Possessing All‐Carbon Quaternary Stereocenters by Phase‐Transfer‐Catalyzed Alkylation
CN101265215B (zh) 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
IL193845A (en) METHOD FOR RESOLUTION AND INSULATION OF ANTIENTOMERS MACITELOPRAM IN THE RATE OR OXYMATIC MIXTURE OF ANANTIMERS
Liu et al. Stereodivergent synthesis of all the four stereoisomers of antidepressant reboxetine
TWI744297B (zh) 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法
JP6222094B2 (ja) スルホニルアミジン化合物の製造法
AU2002354525A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
JP7185624B2 (ja) 光学活性体の製造方法、光学活性体、キラル分子の製造方法およびキラル分子
Ramanujam et al. Expeditious novel routes to enantiopure 3-amino tetrahydrofuran hydrochloride
Matsuki et al. ASYMMETRIC CONVERSION OF (Z)-N-BENZOYL-α-DEHYDRO (9-PHENANTHRYL) ALANINE N-METHYLAMIDE INTO ITS CYCLIZATION INTERMEDIATES VIA PHOTOINDUCED ELECTRON TRANSFER
DK201500520A1 (en) Crystalline forms of (R)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4&#39;-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and (S)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4&#39;-fluoro-phenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and of racemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4&#39;-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxyl-methyl)-benzonitrile toluene hemisolvate
KR100852364B1 (ko) 광학활성 플루옥세틴 또는 노르플루옥세틴의 제조방법
JP2018090521A (ja) （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MM1K Lapsed by not paying the annual fees