KR20080108629A - 에스시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

에스시탈로프람의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080108629A
KR20080108629A KR1020087029127A KR20087029127A KR20080108629A KR 20080108629 A KR20080108629 A KR 20080108629A KR 1020087029127 A KR1020087029127 A KR 1020087029127A KR 20087029127 A KR20087029127 A KR 20087029127A KR 20080108629 A KR20080108629 A KR 20080108629A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
escitalopram
enantiomers
citalopram
group
Prior art date
Application number
KR1020087029127A
Other languages
English (en)
Inventor
소메르 미카엘 베크
올레 닐센
한스 페테르센
할레 아마디안
헨리크 페데르센
페테르 브레센
피오나 가이저
제임스 리
제프리 콕스
올리비에 다프레몽
크리스띠나 쉬뚜
세바스티안 피 어센자
샨카 하리하란
어샤 나이르
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27222518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080108629(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Publication of KR20080108629A publication Critical patent/KR20080108629A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Abstract

에스시탈로프람의 제조를 위한 신규의 방법을 제공한다. 이 방법은 ChiralpakTM AD 및 ChiralcelTM OD 와 같은 키랄고정상을 이용하는 시탈로프람의 제조시 시탈로프람의 거울상이성질체 또는 중간체의 크로마토그래피 분리를 포함한다. 상기의 방법으로 제조된 에스시탈로프람의 합성을 위한 신규의 키랄 중간체가 또한 제공된다.
에스시탈로프람, 거울상이성질체, 키랄고정상

Description

에스시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM}
본 발명은 약학적 제제를 제조하기 위한, 주지된 항우울 약물인 시탈로프람의 S-거울상이성질체, 즉, (S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴인 에스시탈로프람 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 관한 것이다.
시탈로프람은 현재 수년간 시판되고 있고, 하기의 구조를 갖는 주지된 항우울 약물이다 :
[화학식 I]
Figure 112008082034290-PAT00001
이것은 선택적인, 중추신경작용 세로토닌 (5-히드록시트리프타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서, 항우울 활성을 갖는다.
시탈로프람은 최초로 DE 2,657,013 (US 4,136,193 의 대응특허)에 개시되었 다. 이 특허 공보에는 적당한 용매에서 시안화 구리와 반응시켜 대응하는 5-브로모-유도체로부터 시탈로프람을 제조하는 방법이 개설되어 있다. 또한, 5-할로겐 또는 CF3-(CF2)n-S02-O-(n= 0-8)을 시아노로 교환하여 시탈로프람을 제조하는 방법이 WO 001 1926 및 WO 0013648 에 개시되어 있다.
화학식 II 의 디올, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴, 및 시탈로프람의 제조에서 중간체로서의 이의 용도가, 예컨대, USP No 4,650,884 에 개시되어 있다.
[화학식 II]
Figure 112008082034290-PAT00002
에스시탈로프람, 디올 II 의 거울상이성질체 및 이의 제조 방법이 USP No 4,943,590 에 개시되어 있다. 에스시탈로프람에 대한 2 가지의 경로가 개시되어 있으며, 이 둘 모두는 라세미 디올 II 로 출발한다. 제 1 경로에서, 디올 II 는 거울상이성질체적으로 순수한 산 유도체, 예컨대 (+) 또는 (-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드와 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물을 형성시키며, 이를 HPLC 또는 분획 결정화로 분리시킨 후, 우측 입체화학을 가진 에스테르를 에스시탈로프람으로 광학활성선택적으로 전환시킨다. 제 2 경로에 서는, 디올 II 를 거울상이성질체적으로 순수한 산 예컨대, (+)-디-p-톨루오일타르타르산으로 입체선택적으로 결정화시켜 거울상이성질체로 분리시킨 후, 디올 II 의 S-거울상이성질체를 에스시탈로프람으로 광학활성선택적으로 전환시킨다. 이 두 경로 모두에는 고가의 거울상이성질체적으로 순수한 시약의 소비가 수반되며, 상대적으로 수율이 낮아, 산업적으로 생산하기에는 경제적 및 환경적으로 실행불가능하다. 시탈로프람의 약리학적 작용의 입체선택성, 즉, S-거울상이성질체에 존재하는 5-HT-재흡수 억제, 및 따라서, 상기 거울상이성질체의 항우울 효과가 또한 USP No 4,943,590 에 개시되어 있다. 에스시탈로프람은 현재 항우울제로 개발되어 있다. 그러나, 에스시탈로프람의 제조에 대해 개선된 방법이 요구되고 있다.
특정 위치의 두개의 거울상이성질체는 키랄고정상을 이용하여 액체 크로마토그래피로 분리시킬 수 있음은 당업자에게는 공지되어 있다. 키랄고정상은 하나에 대한 이용가능한 키랄 고정상을 스크리닝하여 발견되어야 하며, 이는 목적하는 거울상이성질체의 쌍의 분리시 유효하며, 이러한 목적에 적합한 이용가능한 키랄고정상이 항상 존재하지 않을 수 있다.
통상의 액체 크로마토그래피는 다량의 용매를 소비하는 배취 공정이어서, 이는 통상적으로 산업적 생산에는 경제적으로 실행불가능하다. 연속적이며, 통상적으로 감소된 양의 용매가 소비된다는 점에서 유익한 크로마토그래피 공정이 당업자에게 공지되어 있다. 모사 이동상 (SMB) 크로마토그래피가 이러한 연속 크로마토그래피 공정중 하나이다.
EP 563,388 에는 광학 활성 화합물의 거울상이성질체를 분리하고, 고정상은 키랄 물질, 예컨대, 셀룰로오스 에스테르로 피복된 실리카 겔을 포함하는 모사 이동상 (SMB) 크로마토그래피 공정이 개시되어 있다.
따라서, 시탈로프람의 거울상이성질체의 분리시 효과적인 키랄고정상 또는 시탈로프람의 제조시 중간체인 화합물이 요망된다.
선험적으로 어떠한 키랄고정상이 거울상이성질체의 주어진 쌍을 분리하는데 있어서 효과적일 수 있는지에 대해서 예상하는 것을 가능케하는 방법은 없다. 한쌍의 거울상이성질체의 분리를 위한 키랄고정상은 방대한 양의 이용가능한 키랄고정상으로부터 선택된 키랄고정상의 수고스런 시험에 의해 발견되어야 한다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 시탈로프람의 거울상이성질체를 분리시키기 위한 신규하고 경제적으로 실행가능한 크로마토그래피 방법, 또는 시탈로프람의 제조시 중간체인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 에스시탈로프람의 제조를 위한 신규한 광학적으로 분할된 중간체를 제공하는 것이다
본원에서 사용하는 용어 '거울상이성질체의 분리' 및 '거울상이성질체로의 분리' 는 2 개 이상의 분획의 생성을 가져오는 임의의 공정을 의미하며, 두 거울상이성질체 사이의 비는 1:1 로부터 벗어난다. 용어 '광학적으로 분할된'은 임의의 이러한 공정의 생성물을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 '순도' 는 광학이성질체 광학순도측정 (percent enantiomeric excess) (ee) 로 측정된 거울상이성질체의 순도를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 '카르보히드레이트 유도체'는 주로 하나 이상의 히드록실기를 입체화학적 구조를 본래되로 놔두는 또 하나의 치환기로 치환하여 카르보히드레이트로부터 유도될 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어, '에스시탈로프람의 제조를 위한 중간체' 및 '시탈로프람의 제조시의 중간체 화합물'은 에스시탈로프람의 제조를 위한 임의의 공지된 공정에서의 임의의 중간체를 의미한다.
본 출원의 전반에 걸쳐, 키랄 화합물의 구조 화학식은 만일 입체화학이 표시되어있지 않으면 라세미체를 의미한다.
수고스런 실험으로 현재 시탈로프람의 거울상이성질체의 분리를 포함하는 에스시탈로프람의 새롭고 창의적인 제조 방법 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피로 시탈로프람의 제조시의 중간체에 이르게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (V) 의 라세미 화합물의 크로마토그래피에 의한 광학 분할에 의해 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 제조하고; 만일 X 가 시아노기가 아니면, X 를 시아노기로 전환시킨후, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단리하는 것을 포함하는 하기 화학식 (III)의 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법에 관한 것이다 :
[화학식 III]
Figure 112008082034290-PAT00003
[화학식 IV]
Figure 112008082034290-PAT00004
(식중, X 는 시아노기, 할로겐 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 기타기이다)
[화학식 V]
Figure 112008082034290-PAT00005
(식중, X 는 전술한 바와 같다).
본 발명의 하나의 바람직한 구현예로서, 시탈로프람은 키랄고정상을 이용한 크로마토그래피로 이의 거울상이성질체로 분리된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 크로마토그래피로 광학 분할시켜, 하기 화학식 (VII) 의 화합물을 형성시키고, 만일 Z 가 OH 이면, 기 Z 는 이탈기로 전환시킨 후, Z 가 이탈기인 하기 화학식 (VII) 의 생성된 화합물을 폐환 시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성시키고, 만일 X 가 시아노기가 아니면, 이어서 화학식 (IV)의 화합물중의 기 X 를 시아노기로 전환시킨 후, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III) 의 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법에 관한 것이다 :
[화학식 III]
Figure 112008082034290-PAT00006
[화학식 VI]
Figure 112008082034290-PAT00007
(식중, X 는 시아노기, 할로겐 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 기타기이고, Z 는 히드록시 또는 이탈기이다)
[화학식 VII]
Figure 112008082034290-PAT00008
[화학식 IV]
Figure 112008082034290-PAT00009
(X 는 상기 정의된 바와 같다)
본 발명의 또 하나의 바람직한 구현예로서, 중간체 디올 II 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴을 키랄고정상을 이용한 크로마토그래피로 이의 거울상이성질체로 분리시킨다. 수득된 (S)-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴은, US 4,943,590 에 개시되어 있는 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 파라톨루엔술포닐클로라이드 및 염기, 예컨대. 트리에틸아민에 의한 처리로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (VIII) 의 중간체에 관한 것이다 :
[화학식 VIII]
Figure 112008082034290-PAT00010
(식중, Z 는 전술한 바와 같다)
추가의 구현예로서, 본 발명은 하기 화학식 (IX) 의 5-Br-시탈로프람의 S-거울상이성질체 또는 이의 염에 관한 것이다 :
[화학식 IX]
Figure 112008082034290-PAT00011
화학식 (V) 및 (VI) 의 라세미 화합물은 액체 크로마토그래피 또는 키랄고정상을 이용한 초임계 또는 아임계 크로마토그래피로 분할시킬 수 있다.
키랄고정상은 광학활성 고분자 화합물, 예컨대, 폴리사카라이드 유도체, 예컨대 셀룰로오스 또는 아밀로오스의 에스테르 또는 카르바메이트, 폴리아크릴레이트 유도체 (예컨대, 메타크릴레이트 유도체, 예컨대 폴리(트리페닐메틸메타크릴레이트)) 또는 폴리아미드 유도체, 비대칭 또는 디시메트릭(disymmetric)사슬을 가진 단백질 (실리카에 결합된 소 혈청 알부민, 알데히드 실리카에 공유결합된 셀룰로오스), 측쇄에 비대칭 중심을 가진 중합체 등을 포함할 수 있다.
또 하나의 가능성은 광분할 능력을 가진 저분자 화합물, 예컨대, 크라운 에테르 (실리카상의 (S) 또는 (R)-18-크라운-6-에테르) 및 시클로덱스트린 유도체 (시리카에 결합된 알파 시클로덱스트린)을 포함하는 키랄고정상이다.
키랄고정상에 의해서 포함될 수 있는 기타 중요한 키랄 분리 요소는 아미노산 및 이의 유도체, 아미노산의 에스테르 또는 아미드, 아세틸화 아미노산 및 올리고펩티드이다.
또 하나의 가능성은 특정의 폴리사카라이드 물질, 예컨대, 미세결정 셀룰로오스 트리아세테이트이다.
거울상이성질체의 분리에 유용한 폴리사카라이드 유도체 및 폴리아미드를 포함하는 키랄고정상은 EP 0 147 804, EP 0 155 637, EP 0 157 365, EP 0 238 044, WO 95/18833, WO 97/04011, EP 0656 333 및 EP 718 625 에 기재되어 있다.
광학 거울상이성질체의 분리에 유용한 폴리사카라이드의 입자는 EP 0706 982 에 기재되어 있다.
바람직하게는, 키랄고정상은 카르보히드레이트 유도체, 좀더 바람직하게는 폴리사카라이드 유도체 및 가장 바람직하게는 아밀로오스 또는 셀룰로오스 유도체가 포함된다.
적합하게는, 실리카겔상에 흡착된 폴리사카라이드는 페닐카르바모일, 3,5-디메틸-페닐카르바모일, 4-클로로페닐카르바모일, 3,5-디클로로-페닐카르바모일, 아 세틸, 벤조일, 신나모일, 4-메틸-벤조일 또는 S-알파페닐에틸 카르바모일과 같은 기들을 보유한다.
바람직하게는, 카르보히드레이트 유도체는 하나 이상의 C1-4-알킬기, 바람직하게는 메틸기로 임의로 치환될 수 있는 페닐 카르바메이트 치환기를 포함한다.
고정상의 키랄 분리 요소인 키랄 화합물은 적절하게는 담체, 예컨대 실리카 겔상에 흡착시킬 수 있다.
적합하게는, 키랄고정상은 ChiralpakTMAD (히드록실기의 대부분이 3,5-디메틸페닐 카르바메이트기로 치환된 실리카겔 담지 아밀로오스 유도체임), 또는 ChiralcelTM OD (히드록실기의 대부분이 3,5-디메틸페닐 카르바메이트기로 치환된 실리카겔 담지 셀룰로오스 유도체임)이다. ChiralpakTMAD 및 ChiralcelTM OD 는 모두 Daicel Chemical Industries Ltd 사제이다.
아밀로오스 페닐 카르바메이트 유도체를 포함하는 키랄고정상이 화학식 (VI)의 화합물의 분할에 특히 적합할 수 있다. 이러한 키랄고정상의 예는 ChiralpakTMAD 이다.
셀룰로오스 페닐 카르바메이트 유도체를 포함하는 키랄고정상이 화학식 (V)의 화합물의 분할에 특히 적합할 수 있다. 이러한 키랄고정상의 예는 ChiralcelTM OD 이다.
치환기 X 의 성질은 키랄 중심으로부터 떨어져 있는 경우 화합물의 분할에 거의 영향을 미치지 않는다.
임의의 액체 크로마토그래피 분리 방법을 거울상이성질체의 분리에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 크로마토그래피 분리 방법은 연속 크로마토그래피 기술, 적합하게는 모사 이동상 기술을 포함한다.
용리액은 전형적으로 아세토니트릴, 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 알칸, 예컨대, 시클로헥산, 헥산 또는 헵탄, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택한다. 산, 예컨대, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산 및/또는 염기, 예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민 및 디메틸-이소프로필-아민을 용리액에 첨가시킬 수 있다.
대안적으로, 개질제를 함유하는 초임계 또는 아임계 이산화탄소를 용리액으로서 사용할 수 있다. 개질제는 저급 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로부터 선택한다. 아민, 예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민 및 디메틸-이소프로필-아민 및 임의로 산, 예컨대, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 첨가시킬 수 있다.
적합하게는, 사용된 크로마토그래피 방법은 액체 크로마토그래피 방법이다.
본 발명의 상기 구현예에 따른 적합한 용리액은 아세토니트릴이다.
본 발명의 상기 구현예에 따른 또다른 적합한 용리액은 이소-헥산과 이소프로판올의 혼합물이다. 적합한 혼합물은 이소-헥산 98 부피% 및 이소프로판올 2 부피% 를 함유한다.
본 발명에 따른 또다른 적합한 용리액은 0.5 부피% 디에틸아민 및 0.5 부피% 트리플루오로아세트산과 함께 10 부피% 메탄올을 함유하는 초임계 또는 아임계 이산화탄소이다.
본 발명의 한 구현예는 에스시탈로프람의 제조를 위해 새로운 광학적으로 분할되는 중간체를 포함한다.
Z 가 화학식 (VII) 의 화합물에서 OH 인 경우, 알콜기인 Z 는 적합한 이탈기, 예컨대, 술포네이트 에스테르 또는 할라이드로 전환시킬 수 있다. 전자(前者)는 술포닐 할라이드, 예컨대, 메탄술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와의 반응으로 실시된다. 후자(後者)는 할로겐화제, 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 인 트리브로마이드와의 반응으로 달성된다.
이어서, 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, DMSO, DMF, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서, 염기, 예컨대 KOC(CH3)3 또는 기타 알콕시드, NaH 또는 기타 히드리드, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘으로 처리시킴으로써, Z 가 이탈기, 예컨대 술포네이트 에스테르 또는 할로겐인 화학식 (VII) 의 화합물의 폐환(閉環)을 실시할 수 있다.
폐환은 US 4,943,590 에 기재된 방법과 유사하다.
후술된 바와 같은 다수의 방법으로 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (III) 의 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112008082034290-PAT00012
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (IV) 의 화합물에서 X 는, 시아노기, 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 혹은 시아노기로 전환될 수 있는 임의 기타 화합물일 수 있다.
시아노기로 전환될 수 있는 상기 기타 기 X 는 화학식 CF3-(CF2)n-SO2-O- (식중, n = 0 - 8 이다), -OH, -CHO, -CH20H, CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 (식중, R1 은 수소 또는 알킬카르보닐이고, R2 및 R3 은 수소, 임의 치환 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다) 의 기들, 및 하기 화학식 (X) 의 기로부터 선택될 수 있다:
[화학식 X]
Figure 112008082034290-PAT00013
[식중, Y 는 0 또는 S 이고; R4 - R5 는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, R4 와 R5 는 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성하여, 스피로 고리를 형성하고; R6 은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, R7 은 수소, C1-6 알킬, 카르복시기 또는 카르복시기에 대한 전구체 기로부터 선택되거나, R6 과 R7 은 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성하여, 스피로 고리를 형성한다].
X 가 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로인 경우, 에스시탈로프람을 형성하기 위한 화학식 (IV) 의 전환은 US 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926 및 WO 01/02383 에 기재된 공정 또는 상기 전환에 적합한 기타 공정에 따라 실시될 수 있다.
US 4,136,193 에 있어서, 5-브로모 기의 전환은 화학식 (IV) (식중 X 는 브로모이다) 의 화합물과 CuCN 의 반응으로 실시될 수 있다.
WO OO/13648 및 WO OO/11926 에는 Pd 또는 Ni 촉매의 존재 하에 시아니드 공급원을 이용한 시안화로 5-할로겐 또는 트리플레이트 기의 시아노기로의 전환이 기재되어 있다.
촉매화되는 시아니드 교환 반응에 따라 사용되는 시아니드 공급원은 임의 유용한 공급원일 수 있다. 바람직한 공급원은 KCN, NaCN 또는 (R')4NCN (식중, (R')4 는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로부터 선택되는 4 개의 기를 나타낸다) 이다.
시아니드 공급원이 화학양론적 양 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 1- 2 당량이 등가 출발 물질에 비례하여 사용된다. (R')4N+ 는 편리하게는 (Bu)4N+ 일 수 있다. 시아니드 공급원은 바람직하게는 NaCN 또는 KCN 또는 Zn(CN)2 이다.
팔라듐 촉매는 촉매를 함유하는 임의 적합한 Pd(O) 또는 Pd(II), 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 등일 수 있다. Pd 촉매는 1 - 10, 바람직하게는 2 - 6, 가장 바람직하게는 약 4 - 5 몰% 의 양으로 편리하게 사용한다.
한 구현예에서, 반응은 Cu+ 또는 Zn2+ 의 촉매량의 존재 하에 실시한다. Cu+ 및 Zn2+ 의 촉매량은, 각각, 화학양론적 이하량, 예컨대 0.1 - 5, 바람직하게는 1 - 3 몰을 의미한다. 편리하게는, 약 1/2 당량을 Pd 1 당량 당 사용한다. Cu+ 및 Zn2+ 의 임의 편리한 공급원을 사용할 수 있다. Cu+ 는 바람직하게는 CuI 의 형태로 사용되고, Zn2+ 는 편리하게는 Zn(CN)2 염으로서 사용된다.
바람직한 구현예로써, 시안화는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)의 존재 하에 ZnCN2 와의 반응으로 실시된다.
니켈 촉매는 촉매로서 작용하는 착물을 함유하는 임의 적합한 Ni(O) 또는 Ni(II), 예컨대 Ni(PPh3)3, (σ-아릴)-Ni(PPh3)2Cl 등일 수 있다. 니켈 촉매 및 이의 제조는 WO 96/11906, EP-A-613720 및 EP-A-384392 에 기재되어 있다.
특히 바람직한 구현예로써, 니켈(O) 착물은, 과량의 착물 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재 하에 금속, 예컨대, 아연, 마그네슘 또는 망간에 의한 니켈(II) 전구체, 예컨대, NiCl2 또는 NiBr2 의 환원에 의한 시안화반응전 동일 반응계에서 제조한다.
Ni-촉매는 편리하게는 0.5 - 10, 바람직하게는 2 - 6, 가장 바람직하게는 약 4 - 5 몰% 의 양으로 사용한다.
한 구현예로써, 반응은 Cu+ 또는 Zn2+ 의 촉매량의 존재 하에 실시한다.
Cu+ 및 Zn2+ 의 촉매량은, 개별적으로, 화학양론적 이하량, 예컨대 0.1 - 5, 바람직하게는 1 - 3 % 를 의미한다. Cu+ 및 Zn2+ 의 임의 편리한 공급원을 사용할 수 있다. Cu+ 는 바람직하게는 CuI 의 형태로 사용되고, Zn2+ 는 편리하게는 Zn(CN)2 염으로서 사용되거나, 아연을 이용하여 니켈(II) 화합물의 환원으로 동일 반응계에서 형성된다.
시안화 반응은 순수하게 또는 임의 편리한 용매에서 수행할 수 있으며, 이러한 용매는 DMF, NMP, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF 및 에탈아세테이트를 포함한다.
시아니드 교환 반응을 또한 화학식 (R")4N+, Y- (식중, R" 는 알킬기이거나, 2 개의 R" 기는 함께 고리를 형성하고 Y- 는 반대이온이다) 의 이온성 액체에서 수행할 수 있다. 본 발명의 한 구현예로써, (R")4N+ Y- 는 하기 화학식을 나타낸다:
Figure 112008082034290-PAT00014
또 다른 대안으로, 시아니드 교환 반응을 비극성 용매, 예컨대, 벤젠, 자일렌 또는 메시틸렌으로 그리고 예를 들어 Prolabo 에 의한 Synthewave 1OOOTM 을 이용하여 극초단파의 영향 하에서 실시한다.
온도 범위는 반응 형태에 의존한다. 만일 촉매가 존재하지 않으면, 바람직한 온도는 100 - 200 ℃ 의 범위이다. 반응이 극초단파의 영향 하에서 실시되는 경우, 반응 혼합물내 온도는 300 ℃ 초과까지 상승시킬 수 있다. 더욱 바람직한 온도 범위는 120 - 170 ℃ 이다. 가장 바람직한 범위는 130 - 150 ℃ 이다.
만일 촉매가 존재하면, 바람직한 온도 범위는 0 내지 100 ℃ 이다. 더욱 바람직하게는 40 - 90 ℃ 의 온도 범위이다. 가장 바람직한 온도 범위는 60 - 90 ℃ 이다.
기타 반응 조건, 용매 등은 상기 반응에 편리한 조건이고, 종래 기술의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
화학식 (IV) (식중, X 는 Br 이다) 의 화합물의 대응하는 5-시아노 유도체로의 전환에 대한 또다른 방법은 화학식 (IV) 의 5-Br-시탈로프람과 마그네슘을 반응시켜 그리냐르 시약을 형성시킨 후, 포름아미드와 반응시켜 알데히드를 형성하는 것을 포함한다. 알데히드는 옥심 또는 히드라존으로 전환시키고 이것을 개별적으로 탈수 및 산화로 시아노기로 전환시킨다.
대안적으로, 화학식 (IV) (식중, X 는 브로모이다) 의 5-Br-시탈로프람을 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약을 형성한 후, 이탈기에 결합된 CN 기를 포함하는 화합물과 반응시킨다.
상기 2 개의 공정의 상세한 설명은 WO 01/02383 에서 발견될 수 있다.
화학식 (IV) (식중, 기 X 는 -CHO 이다) 의 화합물은 WO 99/30548 에 기재된 것과 유사한 방법으로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IV) (식중, 기 X 는 NHR1 이다(여기에서 R1 은 수소 또는 알킬카르보닐이다)) 의 화합물을 WO 98/19512 에 기재된 것과 유사한 방법으로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IV) (식중, 기 X 는 -CONR2R3 이다(여기에서 R2 및 R3 은 수소, 임의 치환 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다)) 의 화합물을 WO 98/19511 에 기재된 것과 유사한 방법으로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IV) (식중 기 X 는 화학식 (X) 의 기이다) 의 화합물을 WO 00/23431 에 기재된 것과 유사한 방법으로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IV) (식중, X 는 OH, -CH20H, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, 및 상기 임의 기타 기 X 이다) 의 화합물을 WO 01/168632 에 기재된 것과 유사한 방법으로 에스시탈로프람으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI) 의 출발 물질을 상기 언급된 특허 및 특허 출원에 따라서 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 용매 중에서 산을 이용한 에스시탈로프람의 합성용 중간체의 처리 후, 공지된 방법에 의한 침전, 단리 및 임의로 재결정 및, 원한다면, 습식 또는 건식 분쇄 또는 또다른 편리한 방법에 의한 결정성 생성물의 미분화에 의해 혹은 용매-에멀션화 방법으로부터 입자의 제조에 의해 본 발명에 따라 사용되는 산 부가 염을 수득할 수 있다.
하기에서, 본 발명을 실시예로서 예증한다. 그러나, 실시예는 단순히 본 발명을 예증할 목적이고, 제한적으로 추정되지 않아야 한다.
본 발명에 의해 시탈로프람의 거울상이성질체를 분리시키기 위한 신규하고 경제적으로 실행가능한 크로마토그래피 방법, 또는 시탈로프람의 제조시 중간체인 화합물을 제공한다.
실시예 1
4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시 메틸)-벤조니트릴의 거울상이성질체의 분리
US 특허 No 4,650,884 에 따라 제조될 수 있는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시메틸)벤조니트릴을 하기와 같이 이의 거울상이성질체로 분리시킨다.
Novasep LicosepTM 10-50 Simulated Moving Bed Chromatograph 에 표준 기술을 이용하여 ChiralpakTM AD (20 μm) 충전 물질로 길이 15 cm 의 상길이로 각각 충전된 8 개의 내경 50 mm 칼럼을 장착시켰다. 2-2-2-2 배열로 8 개 컬럼의 SMB 시스템을 상기 분리를 위해 선택하였다. 아세토니트릴 (Baker HPLC 등급) 을 이동상으로서 이용하였다.
SMB 작동 조건은 하기이다:
온도: 30 ℃
공급유속 (65 mg/mL): 10 mL/min
용리유속 (메이크업): 102 mL/min
추출유속: 69 mL/min
라피네이트유속(Raffinate Flow): 48 mL/min
재순환유속: 210 mL/min
스위치 시간: 1.18 min
생성물을 용리액으로부터 증발로 단리시켜 점성 오일이 되었다. 양쪽 거울상이성질체를 99 % ee 초과 순도로 단리시켰다.
수득된 (S)-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시-1-부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴을, US 4,943,590 에 개시된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 파라-톨루엔술포닐클로라이드 및 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 처리로 에스시탈로프람으로 변형시킬 수 있다.
실시예 2
1-(4-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-부탄-1-올의 분리.
ChiralPak
Figure 112008082034290-PAT00015
(20 ㎛ 입자 크기) 로 충전된 치수 280 x 110 mm 의 칼럼을 키랄정지상으로서 사용하였다. 95% 아세토니트릴과 5% 메탄올의 혼합물을 이동상으로서 사용하였다.
작동 조건은 다음과 같았다:
온도: 29 ℃
유속: 500 mL/min
검출: UV 280 nm
89 % 라세미체를 함유하는 시탈로프람 조(粗) 생성물 500 g 을 칼럼 상에서 분리시켰다. 체류 시간 11.0 분의 제 1 용리 거울상이성질체를 99.5 % 의 거울상이성질체성 과량의 용리액으로부터 99 % 수율로 단리시켰다. 체류 시간 14.1 분의 제 2 용리 거울상이성질체를 99.2 % 의 거울상이성질체성 과량의 용리액으로부터 98 % 수율로 단리시켰다.
실시예 3
1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란의 이의 거울상이성질체로의 분리
Chiralcel
Figure 112008082034290-PAT00016
OD (20 ㎛ 입자 크기) 로 충전된 치수 280 x 110 mm 의 칼럼을 키랄정지상으로서 사용하였다. 98 부피% 이소헥산과 2 부피% 이소프로피온의 혼합물을 이동상으로서 사용하였다.
작동 조건은 다음과 같았다:
온도: 주위 온도
유속: 500 mL/min
검출: UV 285 nm
89 % 라세미체를 함유하는 조 생성물 500 g 을 칼럼 상에서 분리시켰다. 체류 시간 5.4 분의 제 1 용리 거울상이성질체를 99.5 % 의 거울상이성질체성 과량의 용리액으로부터 96 % 수율로 단리시켰다. [α]D = -0.81°(c = 0.99, MeOH); 체류 시간 6.7 분의 제 2 용리 거울상이성질체를 99.4 % 의 거울상이성질체성 과량의 용리액으로부터 99 % 수율로 단리시켰다. [α]D = +0.95°(c = 1.26, MeOH).
실시예 4
초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란의 이의 거울상이성질체로의 분리
Chiralcel
Figure 112008082034290-PAT00017
OD (10 ㎛ 입자 크기) 로 충전된 치수 250 x 10 mm 의 칼럼을 키랄정지상으로서 사용하였다. 이동상으로서 90:10 비율로 이산화탄소와 개질제를 사용하였다. 개질제는 디에틸아민(0.5 %) 및 트리플루오로아세트산(0.5 %)을 갖는 메탄올이었다.
작동 조건은 다음과 같았다:
온도: 주위 온도
유속: 18.9 mL/min
압력: 20 kPa
검출: UV 254 nm
75 mg 의 라세미체 혼합물을 칼럼 상에서 분리시켰다.
양쪽 거울상이성질체를 용리액으로부터 단리시켰다. 거울상이성질체를, 개별적으로, 86.1% (RT 3.25 min) 및 87.1% (RT 3.67 min) 의 거울상이성질체성 과량으로 단리시켰다.
실시예 5
(+)-1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란의 시안화.
5.0 g 의 (+)-거울상이성질체를 3.1 g 의 Zn(CN)2 및 0.76 g 의 Pd(PPh3)4 으로 WO 00/13648 에 기재된 조건 하에서 처리시켰다. 생성물의 거울상이성질체성 순도를 키랄 전기영동으로 분석하였다. 키랄 전기영동 및 초임계 유체 크로마토그래피로부터의 결과를 기초로, 생성물은 에스시탈로프람과 동일함이 밝혀졌다. 수율: 80%; ee 99.6%.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 (IX) 의 중간체 또는 이의 염 :
    [화학식 IX]
    Figure 112008082034290-PAT00018
    .
KR1020087029127A 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법 KR20080108629A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101852 2001-12-11
DKPA200101851 2001-12-11
DKPA200101851 2001-12-11
DKPA200101852 2001-12-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047000502A Division KR100956260B1 (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080108629A true KR20080108629A (ko) 2008-12-15

Family

ID=27222518

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087029126A KR20080108628A (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법
KR1020107004689A KR20100036387A (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법
KR1020047000502A KR100956260B1 (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법
KR1020087029127A KR20080108629A (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087029126A KR20080108628A (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법
KR1020107004689A KR20100036387A (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법
KR1020047000502A KR100956260B1 (ko) 2001-07-13 2002-07-12 에스시탈로프람의 제조방법

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20050065207A1 (ko)
EP (1) EP1409472A1 (ko)
JP (1) JP2004538276A (ko)
KR (4) KR20080108628A (ko)
CN (2) CN101265199A (ko)
AR (1) AR034759A1 (ko)
AU (1) AU2009200448A1 (ko)
BG (1) BG108572A (ko)
BR (1) BR0210817A (ko)
CA (1) CA2451124C (ko)
CO (1) CO5550496A2 (ko)
EA (1) EA014823B1 (ko)
HK (1) HK1069386A1 (ko)
HR (1) HRPK20031074B3 (ko)
HU (1) HUP0401451A3 (ko)
IL (1) IL159183A0 (ko)
IS (1) IS7064A (ko)
ME (1) MEP2008A (ko)
MX (1) MXPA04000205A (ko)
MY (1) MY144333A (ko)
NO (1) NO328561B1 (ko)
PE (1) PE20030253A1 (ko)
PL (1) PL366383A1 (ko)
RS (1) RS1804A (ko)
TW (1) TWI268926B (ko)
UA (1) UA84258C2 (ko)
UY (1) UY27379A1 (ko)
WO (1) WO2003006449A1 (ko)
ZA (1) ZA200309471B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
CA2511143C (en) 2002-12-23 2011-06-28 H. Lundbeck A/S Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
KR101166280B1 (ko) 2004-08-23 2013-11-27 썬 파마 글로벌 에프제트이 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법
ITMI20041872A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
CA2625835A1 (en) 2005-10-14 2007-05-10 Forest Laboratories, Inc. Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion
US20090247772A1 (en) * 2005-11-14 2009-10-01 H. Lundbeck A/S Method for the Preparation of Escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
DK1988086T4 (en) 2007-04-23 2015-03-02 Synthon Bv Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
FI121570B (fi) 2007-09-11 2011-01-14 Lundbeck & Co As H Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi
US8022232B2 (en) 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN106568863A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法
CN107941962A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中艾司西酞普兰药物含量的液相色谱分析方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
US5889180A (en) * 1997-11-10 1999-03-30 Uop Llc Use of small pore silicas as a support for a chiral stationary phase
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US6764200B1 (en) * 2003-01-15 2004-07-20 Hsiang Lan Wu Liu Decorative lantern

Also Published As

Publication number Publication date
AR034759A1 (es) 2004-03-17
CN100457746C (zh) 2009-02-04
HUP0401451A3 (en) 2007-05-29
KR20080108628A (ko) 2008-12-15
EA014823B1 (ru) 2011-02-28
US20110065938A1 (en) 2011-03-17
IL159183A0 (en) 2004-06-01
WO2003006449A1 (en) 2003-01-23
HRPK20031074B3 (en) 2009-10-31
CN101265199A (zh) 2008-09-17
HRP20031074A2 (en) 2004-04-30
US20050065207A1 (en) 2005-03-24
KR100956260B1 (ko) 2010-05-07
MY144333A (en) 2011-08-29
CA2451124C (en) 2009-11-24
UA84258C2 (en) 2008-10-10
PE20030253A1 (es) 2003-03-19
UY27379A1 (es) 2003-02-28
BR0210817A (pt) 2004-06-22
HK1069386A1 (en) 2005-05-20
CO5550496A2 (es) 2005-08-31
EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
MXPA04000205A (es) 2004-03-18
KR20040030046A (ko) 2004-04-08
ZA200309471B (en) 2004-12-06
AU2009200448A1 (en) 2009-03-05
TWI268926B (en) 2006-12-21
PL366383A1 (en) 2005-01-24
NO328561B1 (no) 2010-03-22
NO20040027L (no) 2004-01-05
BG108572A (bg) 2005-03-31
CA2451124A1 (en) 2003-01-23
MEP2008A (xx) 2010-02-10
KR20100036387A (ko) 2010-04-07
EP1409472A1 (en) 2004-04-21
JP2004538276A (ja) 2004-12-24
IS7064A (is) 2003-12-04
HUP0401451A2 (hu) 2004-11-29
RS1804A (en) 2006-12-15
CN1527825A (zh) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100956260B1 (ko) 에스시탈로프람의 제조방법
Torre et al. Lipase-catalyzed resolution of chiral 1, 3-amino alcohols: application in the asymmetric synthesis of (S)-dapoxetine
US20050154051A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
WO2008062468A2 (en) Process for the preparation of optically pure indeno [5,4-b] furan derivatives
EP1268584B1 (en) Compositions and methods for selectively binding amines or amino acid enantiomers over their counter-enantiomers
US8202417B2 (en) Chiral stationary phases for chromatography based on aromatic allyl amines
AU2002354525A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
WO2021002407A1 (ja) フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
Kim et al. An efficient synthesis of (+)-epi-cytoxazone via asymmetric organocatalysis
JP3716460B2 (ja) 不斉シクロプロパン化反応
TWI744297B (zh) 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法
KR100390765B1 (ko) (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도
US8729306B2 (en) Process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
Ramanujam et al. Expeditious novel routes to enantiopure 3-amino tetrahydrofuran hydrochloride
KR101675440B1 (ko) 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법
JPH10251244A (ja) ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類の 製造方法と光学活性なδ−ラクトン類の製造方法
JP2001213864A (ja) ラクタムの異性体混合物の異性体分離のための方法ならびにこうして得られた光学対掌体の使用
JP2000072728A (ja) 光学活性α−置換−β−アミノケトン誘導体の製造法
HRP20020571A2 (en) Method for preparation of enantiomere free atenolol using preparative chromatography on chiral static phase
JPH11292850A (ja) 光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−（２−ヒドロキシエチル）イミノイミダゾリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
WITB Written withdrawal of application