KR100390765B1 - (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

본 발명은 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 라세믹화합물로부터 키랄화합물을 각각 분리하기 위한 모세관 전기영동법(CE) 또는 액체크로마토그래피(LC)의 고정상으로 사용하여 목적하는 키랄화합물을 원하지 않는 다른 키랄화합물보다 먼저 용출되도록 키랄화합물의 용출순서를 요구하는 바대로 바꿀 수 있어 제품의 순도와 수율을 높이게 되고, 또 분리용매의 사용을 현격히 줄이고 분리공정이 용이하므로 경제적 및 환경적 친화도가 높은 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

(-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도{Process for preparing (-)-(18-Crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid, and (-)-chiral stationary phases for resolution of racemic compounds using the same}
본 발명은 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 라세믹화합물로부터 키랄화합물을 각각 분리하기 위한 모세관 전기영동법(CE) 또는 액체크로마토그래피(LC)의 고정상으로 사용하여 목적하는 키랄화합물을 원하지 않는 다른 키랄화합물보다 먼저 용출되도록 키랄화합물의 용출순서를 요구하는 바대로 바꿀 수 있어 제품의 순도와 수율을 높이게 되고, 또 분리용매의 사용을 현격히 줄이고 분리공정이 용이하므로 경제적 및 환경적 친화도가 높은 다음 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 거울상 입체이성질체로서, 현재까지 어떠한 문헌에서도 이의 제조방법 및 이의 유용성에 대해서 언급된 바 없는 신규 화합물이다.
이에 반하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 또다른 거울상 입체이성질체인 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 경우, 히로유키 니시 등에 의해서 합성되어 라세믹화합물로부터 이에 상응하는 키랄화합물을 분리하는 데 적용된 바는 있다[Journal of Chromatography A, 757, 1997, 225∼235]. 히로유키 니시 등은 상기 활성화합물을 모세관 전기영동법(CE) 또는 액체크로마토그래피(LC)의 고정상으로 사용하므로써 기존에 분리가 어려웠던 라세믹화합물로부터 상응하는 키랄화합물의 분리할 수 있는 방법을 개발한 것이다. 라세믹화합물 중에서도 특히 아미노산 또는 아민작용기를 가지고 있는 라세믹화합물 분리에 유용하다고 보고하고 있다.
또한, 요시오 마치다 등은 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 활성화합물로 활용하고 이를 실리카 젤 표면에 공유결합하여 LC용 (+)-키랄고정상을 만들고, 이렇게 제조된 키랄고정상을 사용하여 기존에는 분리가 어려웠던 라세믹화합물로부터 그에 상응하는 키랄화합물을 분리하는 방법을 보고한 바있다[Journal of Chromatography A, 805, 1998, 85∼92].
이와 유사한 방법으로서, 최근에는 현명호 등에 의해 상기의 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 활성화합물로 사용하여 약간 다른 공정으로 제조된 키랄고정상을 사용한 LC용 키랄컬럼과, 이러한 키랄컬럼을 이용하여 라세믹화합물을 분리하는 방법이 보고된 바 있다[대한민국특허 제263872호;Journal of Chromatography A, 822, 1998, 155∼161;Journal of Chromatography A, 837, 1999, 75∼82;Bull. Korean Chem. Soc.1998, Vol. 19, No. 8, 819∼821] .
이외에도 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 활성화합물로 사용하여 아미노산 또는 아민작용기가 있는 라세믹화합물을 분리한 여러 보고 자료가 공지되어 있다[Journal of Chromatography A, 680, (1994) 253∼261;Journal of Chromatography A, 685, (1994) 321∼329;Anal. Chem.1996, 68, 2361∼2365;Journal of Chromatography A, 810 (1998) 33∼41;Journal of Chromatography A, 666 (1994) 367∼373;Electrophoresis1994, 15, 828∼834;Journal of Chromatography A, 709 (1995) 81∼88;ChromatographiaVol. 49, No. 11/12, (1999) 621-627;ChromatographiaVol. 33, No. 1/2, (1992) 32-36;Anal. Chem. 1992, 64, 2815∼2820;Journal of Chromatography A, 716 (1995) 371∼379;Journal of Chromatography A, 715 (1995) 143∼149;Journal of Chromatography A, 757 (1997) 328∼332;Electrophoresis1999, 20, 2650∼2655;Electrophoresis1999, 20, 2605∼2613]
이러한 연구 결과로 인하여, 아미노산 또는 아민작용기가 있는 화합물 또는 의약품들 예를 들면, 타이로신(tyrosine), 페닐글라이신(phenylglycine), 2-아미노-1-페닐에탄올(2-amino-1-phenylethanol), 노메탄프린(normetanephrine), 노에페드린(norephedrine), 알라닌-베타-나프틸아미드(alanine-Beta-naphthylamide), 퀴놀론계 화합물(quinolone derivatives) 등의 라세믹화합물로부터 각각의 키랄화합물의 정량적 분석이 가능해졌다.
그러나 최근에는 정확한 정량 분석 뿐만 아니라 키랄 의약제조에 있어 최근에 개발되어 사용되기 시작한 에스엠비(SMB; simulated moving bed) 기술과 같이 대량의 라세믹화합물로부터 원하는 대량의 키랄화합물을 높은 순도로 직접 분리하여 얻고자 하는 기술이 중요하게 대두되고 있다[Chemical Engineering News, 2000, June 19]. 즉, 정량 분석을 목적으로 하는 키랄화합물의 분리 방법의 개발 뿐만 아니라, 키랄 의약품 원료제조 또는 생산을 목적으로 하는 새로운 키랄고정상의 개발이 중요시되고 있다.
라세믹화합물로부터 고광학 순도를 가지는 각각의 키랄화합물을 모두 수득하고자 할 경우, 대부분의 라세믹화합물의 경우에 있어서는 먼저 용출되어 나오는 키랄화합물은 높은 순도와 높은 수율로 분리되어 나오지만 나중에 용출되는 키랄화합물은 먼저 용출된 키랄화합물의 잔류물과 혼합되어 순도와 수율이 떨어지므로 인해 높은 순도의 키랄화합물 각각을 모두 얻는데는 한계가 있다. 또한 키랄화합물을 정량 분석하여 정확한 순도를 알고자 할 경우, 라세믹화합물 중에서 주물질이 앞에 나오고 부물질이 뒤에 나오는 경우에는 먼저 나오는 키랄화합물의꼬리현상(tailing effect)에 의해 뒤에 나오는 소량의 부물질의 정확한 순도 측정이 어려운 한계가 있다. 또한 대부분의 경우, 먼저 용출되어 나오는 키랄화합물에 비해 나중에 용출되어 나오는 키랄화합물은 단위시간당 용출되는 농도가 낮고 시간이 더 걸리는 단점이 있다.
그러나 최근에 개발되는 의약품들 중 대부분의 의약품들이 키랄 의약품들이고, 이 제품들 중 많은 종류의 제품들에 있어서 약효를 나타내지 않는 거울상 입체이성질체들이 독성을 나타내거나 또는 심한 부작용을 나타내므로, 이러한 키랄 의약품들에 있어서는 매우 정확한 광학순도측정이 중요하며, 아울러 이 키랄화합물들을 보다 높은 순도로 제조하는 방법이 제약산업에 있어서 매우 중요하다.
1992년에 개정된 미국 FDA의 규정에 의해서 같은 구조의 화합물이라 하더라도 거울상 입체이성질체는 각각 다른 화합물로 간주된다는 규정 뿐만 아니라 거울상 입체이성질체가 인체내에서 야기시키는 부작용은 자주 보고되어 왔기 때문에 거울상 입체이성질체의 순도 높은 분리 및 이의 순도 측정은 정밀화학 및 의약분야에서 매우 중요한 기술분야이다.
이러한 이유들로 인해 최근에는 모세관 전기 영동법(CE)과 LC용 키랄컬럼의 급속한 개발과 사용빈도의 증가 및 에스엠비(SMB; simulated moving bed)기술이 중요시되고 있는데, 이 방법들에 있어서 키랄 분리효과의 증대를 위해서는 라세믹화합물로부터 분리되어 나오는 키랄화합물의 용출순서를 조절해 줌으로써 원하는 키랄화합물들의 분리효율을 높일 수 있다. 특히, 에스엠비 기술에 있어서는 용출 분리되는 키랄화합물의 순서가 매우 중요하며, 이 순서에 의해서 제조공정의 난이도, 제품의 순도 및 경제성에 많은 차이가 난다.
이에, 본 발명자들은 기존에 알려져 있는 여러 종류의 키랄화합물 분리를 목적으로, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 벤코마이신 등의 항생제 구조를 기본 키랄골격으로 사용하는 아스텍사의 Cyclobond, Chirobiotic V, T, R 칼럼을 사용해보았다. 이 경우, 두 가지 거울상 입체이성질체를 모두 얻을 수 있는 장점은 있으나 그 공정이 매우 복잡하여 얻어지는 장점에 비해 들어가는 노력이 너무 크므로 비효율적이다.
본 발명자들의 오랜 연구 및 경험에 비추어 볼 때, 목적하는 R 및 S체의 키랄화합물을 모세관 전기영동법 또는 키랄고정상을 이용한 LC 컬럼방법으로 정확한 순도를 분석하고자 할 때, 대량의 키랄화합물이 앞서 용출되어 나오고 소량의 키랄화합물이 뒤에 용출되어 나오는 경우, 앞서 나오는 대량의 키랄화합물의 꼬리효과에 의해서 뒤에 나오는 소량의 키랄화합물과 섞이는 경우가 종종 발생되므로, 이 경우 정확한 광학순도 분석이 어렵다. 따라서 이러한 경우 소량의 키랄화합물을 먼저 용출되게 하고 대량의 키랄화합물을 나중에 나오게 해줌으로써 이 경우 소량의 키랄화합물의 순도분석이 대량의 키랄화합물에 의해 영향받는 것을 피할 수 있으며, 소량의 키랄화합물이 꼬리효과를 나타내어 나중에 용출되는 대량의 키랄화합물과 섞인다 하더라도 이 경우, 소량의 키랄화합물의 꼬리효과에 의해 발생되는 양이 나중에 용출되는 대량의 키랄화합물의 양과 비교하여 무시할 만큼 작은 양이므로, 나중에 용출되는 키랄화합물의 순도분석에는 아무런 영향을 주지 않기 때문에 정확한 순도 측정이 가능하다. 특히 에스엠비 방법 또는 키랄고정상을 이용한 규모가 큰 액체크로마토그래피 방법을 이용하여 라세믹화합물로부터 이에 상응하는 키랄화합물을 분리할 때, 목적하는 키랄화합물이 먼저 용출되도록 해줌으로써 원하지 않는 키랄화합물의 꼬리효과에 의한 광학순도 저하를 피할 수 있으며, 용출을 위해 사용되는 용매(eluent)의 사용양을 절감시킬 수 있으며, 또한 분리에 사용되는 공정단축 및 시간을 절약할 수 있는 등의 여러 잇점들을 얻을 수 있다. 또한 키랄화합물의 분리순서를 바꾸므로써 보다 정확한 순도측정을 가능하게 하여 상기 방법의 한계를 극복할 수 있게 한다.
이에, 본 발명자들은 모세관 전기영동법 또는 LC 칼럼방법에 의해 라세믹화합물로부터 각각의 키랄화합물을 분리함에 있어 분리되어 용출되는 키랄화합물의 용출순서가 조절이 가능하도록 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 개선된 제조방법을 개발하게 되었고, 또한 상기한 화합물을 사용하여 모세관 전기영동법 또는 LC 칼럼방법을 수행하는 경우 고광학 순도의 키랄화합물을 적은 노력으로 효과적으로 분리할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법, 이 화합물을 사용한 라세믹화합물로부터 키랄화합물의 분리를 위한 새로운 (-)-키랄고정상과 이의 제조방법, 그리고 CE에서의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 라세믹화합물로부터 상응하는 키랄화합물을 분리하는데 사용되는 다음 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 1
또한, 본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 LC용 광학활성 (-)-키랄고정상과 그의 제조방법을 또다른 특징으로 한다.
상기 화학식 2에서 : R은 수소원자 또는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고; Z1, Z2, 및 Z3는 각각 CO2H 또는 다음 화학식 3으로 표시되는 바와 같이 실리카 젤과의 결합체이다.
상기 화학식 3에서 : R은 상기에서 정의한 바와 같다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 거울상 입체이성질체인 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산은 상기 종래기술 부분에서 서술한 바대로 모세관 전기영동 및 키랄고정상으로서 이미 공지되어 있다. 이에 반하여, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산은 상기한 공지의 거울상 입체이성질체와는 다른 화합물이며, 이의 적용에 있어서도 차이점이 있다. 예를들면 라세믹 아미노산을 대량으로 합성하여 에스엠비 방법 또는 키랄고정상을 이용한 규모가 큰 액체크로마토그래피 방법을 이용하여 자연계에 존재하지 않는 R체의 아미노산을 대량으로 분리하여 얻고자 할 때, 상기한 공지의 거울상 입체이성질체의 경우와는 달리 (-)-키랄고정상을 이용하면 원하는 R체의 아미노산이 대부분 먼저 용출되어 나오게 되므로써 앞서 설명한 바와 같이 R체 아미노산의 광학순도 저하를 피할 수 있으며, 분리에 사용되는 공정단축 및 시간을 절약할 수 있고, 분리비용의 대부분을 차지하는 용출을 위해 사용되는 용매(eluent)의 사용량을 획기적으로 절감시킬 수 있는 등의 여러 잇점들을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 4로 표시되는N,N,N',N'-테트라알킬-D-타타아마이드와 다음 화학식 5로 표시되는 화합물과의 축합반응에 의해 제조된 다음 화학식 6으로 표시되는 옥타알킬 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드를 가수분해하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 : R'는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고; X는 Cl, Br, I, p-톨루엔술폭사이드(TsO) 또는 메탄술폭사이드(MsO)이다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 5로 표시되는N,N,N',N'-테트라알킬-D-타타아마이드를 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매하에서 1.8 ∼ 2 당량의 소듐 하이드라이드, 탈륨 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등의 염기와 반응시킨 후 1 ∼ 20 당량의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응온도 50 ∼ 100 ℃에서 축합반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 옥타알킬 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드를 제조한다. 얻어진 상기 화학식 6으로 표시되는 옥타알킬 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드를 산(acid) 수용액에서 50 ∼ 100 ℃로 가수분해 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 제조한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 이용한 LC용 (-)-키랄고정상과 이의 제조방법을 포함한다. 상기 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상의 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 다음 화학식 7로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실릭 언하이드라이드로 전환시키거나 결합보조제를 이용하여 아미노프로필 실리카 젤 혹은 모노알킬아미노프로필 실리카 젤과 축합반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에서 : R, Z1, Z2및 Z3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 유기용매없이 아세틸 클로라이드 또는 아세틱 언하이드라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시키거나, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 에테르, 초산에틸 등의 유기용매와 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀 존재하에 2,2'-디피리딜 디설파이드 또는 4,4'-디피리딜 디설파이드 혹은 동용매하에서 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로 전환시킨 후, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠 등의 유기용매와 트리에틸아민 혹은 피리딘 존재하에 아미노프로필 실리카 젤 혹은 모노알킬아미노프로필 실리카 젤과 축합반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상을 제조한다.
또는 유사한 방법으로, 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 에테르, 초산에틸 등의 유기용매와 결합보조제인 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 혹은N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 2 당량 존재하에서 아미노프로필 실리카 젤 혹은 모노알킬아미노프로필 실리카 젤과 축합반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상을 제조할 수도 있다.
이상의 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상을 메탄올에 부유시키고 슬러리 충진기를 이용하여 HPLC용 공컬럼에 충진시켜 (-)-키랄컬럼을 제조한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다음의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 옥타메틸 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드의 제조
질소환경하에서 8.02 g의 소듐 하이드라이드(95%)를 디메틸 포름아마이드에 넣고 0 ℃에서 교반하면서 35 g의N,N,N',N'-테트라메틸-D-타타아마이드를 조금씩 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 디메틸포름아마이드에 녹인 71.05 g의 디(에틸렌글리콜) 디-p-토실레이트를 가하였다. 80 ℃에서 8시간 교반 후 디메틸포름아마이드를 감압증류 제거하였다. 농축액에 클로로포름을 가한 후 생성된 고체를 여과하고 여과액을 감압증류하여 클로로포름을 제거하였다. 농축액을 알루미나와 디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피하고 용매를 제거하여 6.5 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.92(s, 12H), 3.16(s, 12H), 3.65∼3.96(m, 16H), 4.80(s, 4H); [α]D= -110°(c=1.5, CHCl3)
실시예 2 : 옥타메틸 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드의 제조
질소환경하에서 디메틸 포름아마이드에 17.5 g의N,N,N',N'-테트라메틸-D-타타아마이드를 넣고 0 ℃에서 교반하면서 42.5 g의 탈륨 에톡사이드를 조금씩 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 200 g의 브로모에틸 에테르를 가하였다. 80 ℃에서 8시간 교반 후 여과하고 디메틸포름아마이드와 과량의 브로모에틸 에테르를 감압증류 제거하였다. 농축액을 디클로로메탄에 녹이고 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압증류 제거하였다. 농축액을 알루미나와 디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피하고 용매를 제거하여 얻어진 오일상의 화합물을 소량의 디메틸포름아마이드에 녹였다. 또다른 플라스크에 디메틸 포름아마이드와 8.8 g의N,N,N',N'-테트라메틸-D-타타아마이드를 넣고 0 ℃에서 교반하면서 21.2 g의 탈륨 에톡사이드를 조금씩 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 소량의 디메틸포름아마이드에 녹인 오일상의 화합물을 가하였다. 80 ℃에서 8시간 교반 후 여과하고 디메틸포름아마이드를 감압증류 제거하였다. 농축액을 알루미나와 디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피하고 용매를 제거하여 6.0 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.92(s, 12H), 3.16(s, 12H), 3.65∼3.96(m, 16H), 4.80(s, 4H); [α]D= -108°(c=1.5, CHCl3)
실시예 3 : (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조
6 g의 옥타메틸 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드에 60 ㎖의 2.5N 염산 수용액을 가하고 80 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류 제거한 농축액을 물을 이용하여 이온교환수지를 통과시켰다. 물을 감압증류 제거하고 최소량의 물을 이용하여 재결정하여 3.9 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
1H NMR(CD3OD)δ(ppm) : 3.63∼3.91(m, 16H), 4.65(s, 4H); [α]D= -63°(c=1, MeOH)
실시예 4 : (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실릭 언하이드라이드의 제조
질소환경하에서 969 mg의 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산에 24 ㎖의 아세틸 클로라이드를 가하고 18시간동안 가열 환류시켰다. 과량의 아세틸 클로라이드를 감압증류 제거하여 890 mg의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.62∼4.17(m, 16H), 4.83(s, 4H)
실시예 5 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=H)의 제조
질소환경하에서 8.08 g의 아미노프로필 실리카 젤에 33 ㎖의 정제된 디클로로메탄과 0.77 ㎖의 트리에틸아민을 가하였다. 0 ℃에서 교반하면서 17 ㎖의 정제된 디클로로메탄에 녹인 실시예 4에서 제조한 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실릭 언하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 24시간동안 교반 후 여과하고 메탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 헥산의 순서로 세척하고 건조하여 8.8 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
실시예 6 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=Me)의 제조
상기 실시예 5와 같은 방법으로 실시하되 아미노프로필 실리카 젤 대신에 모노메틸아미노프로필 실리카 젤을 사용하여 8.8 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
실시예 7 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=H)의 제조
질소환경하에서 969 mg의 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산과 908 mg의 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 8.08 g의 아미노프로필 실리카 젤에 33 ㎖의 벤젠을 가하였다. 4시간동안 환류 후 실온에서 여과하고 메탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 헥산의 순서로 세척하고 건조하여 8.8 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
실시예 8 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=Me)의 제조
상기 실시예 7과 같은 방법으로 실시하되 아미노프로필 실리카 젤 대신에 모노메틸아미노프로필 실리카 젤을 사용하여 8.8 g의 원하는 표제화합물을 고체상으로 얻었다.
실험예 1 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=H)이 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼을 이용한 광학분할
상기 실시예 5에서 제조한 2.5 g의 키랄고정상을 메탄올 20 ㎖에 부유시키고 슬러리 충진기를 이용하여 HPLC용 공컬럼(150mm × 4.6mm I.D.)에 충진시켜 (-)-키랄컬럼을 제조하였다.
그리고, 제조한 (-)-키랄고정상을 이용한 LC용 (-)-키랄컬럼에 전개용매는 메탄올/물=80/20 + 황산(10 mM), 유속은 0.5 ㎖/mim(퀴놀론 A, B는 1.2 ㎖), 검출기는 210 nm UV(퀴놀론 A, B는 294 nm UV), 온도는 20 ℃의 조건으로 다음에 나타낸 퀴놀론 A 및 퀴놀론 B 화합물들을 각각 광학분할하여 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 이용하여 만든 키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼과 비교하여 다음 표 1에 나타내었다.
라세믹화합물 (-)-키랄컬럼 (+)-키랄컬럼
첫번째 용출물 두번째 용출물 첫번째 용출물 두번째 용출물
용량인자 k1 절대배열 용량인자 k2 절대배열 용량인자 k1 절대배열 용량인자 k2 절대배열
알라닌 1.36 R 1.76 S 1.37 S 1.76 R
타이로신 0.85 R 1.21 S 0.84 S 1.21 R
쓰레오닌 0.24 2S,3R 0.35 2R,3S 0.24 2R,3S 0.34 2S,3R
토카이니드 1.91 R 2.21 S 1.90 S 2.22 R
1-아미노인단 1.17 S 1.80 R 1.16 R 1.79 S
2-페닐글리시놀 1.43 R 1.95 S 1.44 S 1.95 R
퀴놀론 A 9.50 R 10.95 S 9.50 S 10.94 R
퀴놀론 B 14.02 R 14.74 S 14.01 S 14.76 R
실험예 2 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=Me)이 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼의 광학분할의 예
상기 실시예 6에서 제조한 2.5 g의 키랄고정상을 메탄올 20 ㎖에 부유시키고 슬러리 충진기를 이용하여 HPLC용 공컬럼(150mm × 4.6mm I.D.)에 충진시켜 (-)-키랄컬럼을 제조하였다.
그리고, 제조한 (-)-키랄고정상을 이용한 LC용 (-)-키랄컬럼에 전개용매는 메탄올/물=80/20 + 황산(10 mM), 유속은 1.2 ㎖/mim, 검출기는 210 nm UV(퀴놀론 B는 294 nm UV), 온도는 20 ℃의 조건으로 아래의 화합물들을 광학분할하여 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 이용하여 만든 키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼과 비교하여 다음 표 2에 나타내었다.
라세믹화합물 (-)-키랄컬럼 (+)-키랄컬럼
첫번째 용출물 두번째 용출물 첫번째 용출물 두번째 용출물
용량인자 k1 절대배열 용량인자 k2 절대배열 용량인자 k1 절대배열 용량인자 k2 절대배열
루이신 5.98 R 7.42 S 5.99 S 7.43 R
페닐글리신 11.13 R 19.61 S 11.14 S 19.61 R
토카이니드 1.52 R 1.81 S 1.52 S 1.82 R
1-아미노인단 8.31 S 20.13 R 8.32 R 20.13 S
2-페닐글리시놀 14.71 R 17.94 S 14.70 S 17.93 R
퀴놀론 B 12.80 R 20.94 S 12.81 S 20.92 R
실험예 3 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=H)이 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼을 사용한 라세믹화합물 분리
(-)-키랄고정상(화학식 2; R=H)으로 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼(250 mm × 10mm I.D.)에 전개용매는 메탄올/물=80/20 + 황산(10 mM), 유속은 1 ㎖/mim(퀴놀론 1, 2는 2 ㎖), 검출기는 210 nm UV(퀴놀론 2는 294 nm UV), 온도는 20 ℃의 조건으로 아래의 라세믹화합물 20 mg들을 컬럼 분리하여 각각의 첫 번째 용출되는키랄화합물을 수득하고 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 이용하여 만든 키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼과 비교하여 다음 표 3에 나타내었다.
구 분 (-)-키랄컬럼 (+)-키랄컬럼
수득량(mg) 광학순도(% ee) 절대배열 수득량(mg) 광학순도(% ee) 절대배열
타이로신 9.7 99.9 R 7.3 99.7 R
1-아미노인단 9.7 99.9 S 7.4 99.7 S
2-페닐글리시놀 9.7 99.9 R 7.1 98.8 R
퀴놀론 A 9.3 99.8 R 5.5 98.0 R
실험예 4 : (-)-키랄고정상(화학식 2; R=Me)이 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼을 사용한 라세믹화합물 분리
(-)-키랄고정상(화학식 2; R=Me)으로 충진된 LC용 (-)-키랄컬럼(250mm × 10mm I.D.)에 전개용매는 메탄올/물= 80/20 + 황산(10 mM), 유속은 2.5 ㎖/min, 검출기는 210 nm UV(퀴놀론 1은 294 nm UV), 온도는 20 ℃의 조건으로 아래의 라세믹화합물 20 mg들을 컬럼 분리하여 각각의 첫 번째 용출되는 키랄화합물을 수득하고 (+)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 이용하여 만든 키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼과 비교하여 다음 표 4에 나타내었다.
구 분 (-)-키랄컬럼 (+)-키랄컬럼
수득량(mg) 수율(%) 광학순도(% ee) 절대배열 수득량(mg) 수율(%) 광학순도(% ee) 절대배열
루이신 9.7 97 99.9 R 8.2 82 99.0 R
1-아미노인단 9.9 99 99.9 S 9.7 97 99.8 S
2-페닐글리시놀 9.7 97 99.9 R 8.5 85 98.8 R
퀴놀론 B 9.9 99 99.8 R 9.7 97 99.5 R
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 광학 입체이성질체를 합성함으로써, 모세관 전기영동에서의 키랄화합물의 분리에 유용하고 새로운 LC용 (-)-키랄고정상의 제조가 가능하게 되었다. 즉 용출순서를 바꾸어 줌으로써 라세믹화합물을 분리하여 얻고자 할 경우에는 원하지 않는 다른 키랄화합물보다 먼저 나오게 해줄 수 있게 되므로써 제품을 높은 순도와 수율로 얻게 되어 분리공정을 용이하게 해 줄 수 있게 되었고, 또한 키랄화합물의 분리순서를 바꾸므로써 보다 정확한 순도측정을 가능하게 하여 종전 방법의 한계를 극복할 수 있게 되었다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 다음 화학식 4로 표시되는N,N,N',N'-테트라알킬-D-타타아마이드와 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 축합반응시켜 다음 화학식 6으로 표시되는 옥타알킬 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복사마이드를 제조하고, 제조한 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 가수분해하여 다음 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기에서 : R'는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고; X는 Cl, Br, I, p-톨루엔술폭사이드(TsO) 또는 메탄술폭사이드(MsO)이다.
  3. 라세믹화합물에 상응하는 키랄화합물의 분리에 사용되는 것임을 특징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 LC용 광학활성 (-)-키랄고정상.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서 : R은 수소원자 또는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고; Z1, Z2, 및 Z3는 각각 CO2H 또는 다음 화학식 3으로 표시되는 바와 같이 실리카 젤과의 결합체이다.
    화학식 3
    상기 화학식 3에서 : R은 수소원자 또는 C1∼C4의 저급알킬기를 나타낸다.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 다음 화학식 7로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실릭 언하이드라이드로 전환시킨 다음 아미노프로필 실리카 젤 또는 모노알킬아미노프로필 실리카 젤과 축합반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상의 제조방법.
    상기에서 : R, Z1, Z2및 Z3는 각각 상기 청구항 3에서 정의한 바와 같다.
  5. 결합보조제를 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산을 아미노프로필 실리카 젤 또는 모노알킬아미노프로필 실리카 젤과 축합반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상의 제조방법.
    상기에서 : R, Z1, Z2및 Z3는 각각 상기 청구항 3에서 정의한 바와 같다.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 (-)-키랄고정상을 충진물로 사용하여 제조된 것임을 특징으로 하는 LC용 (-)-키랄컬럼.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서 : R, Z1, Z2및 Z3는 각각 상기 청구항 3에서 정의한 바와 같다.
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