KR100263872B1 - 일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물의 광학분할을 위한lc용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼 - Google Patents

일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물의 광학분할을 위한lc용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1 [(2R,3R,11R,12R)-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane-2,3,11,12-
tetracarboxylic acid] 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2 [(4R,5R,15R,16R)-3,6,14,17-tetraoxa-23,24-
diazatricyclo[17,3,1,18,12]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-hexaene-4,5,15,16-tetracarboxylic acid]를 LC 용 실리카 젤에 공유 결합시킨 키랄고정상들(CSP 3 및 CSP 4)과 이들로 충진된 LC 용 키랄 칼럼에 관한 것으로, 일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물들을 구성하는 두 광학이성질체를 분리하는 광학분할방법을 제공하고자 하는 것인 바,
본 발명은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2를 아세트산 무수물과 반응시켜 제조된 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 무수물 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 무수물을 아미노프로필 실리카 젤 혹은 머캅토프로필 실리카 젤과 반응시켜 제조된 도 1과 같은 키랄고정상들(CSP 3 및 CSP 4)과 이들 키랄고정상들로 충진된 LC 용 키랄칼럼들로 된 것에 요지가 있다.

Description

일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물의 광학분할을 위한 ＬＣ용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼
본 발명은 퀴놀론계 항생제, 아미노 알코올, 아미노산 등과 같이 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물(라세미 의약품 포함)들을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는데 사용할 수 있는 LC 용 키랄고정상들과 이 키랄고정상들로 충진된 키랄칼럼의 제조에 관한 것이다.
생리활성을 나타내는 많은 의약품들이 광학활성일 뿐만 아니라 서로 다른 절대배열을 가진 의약품들이 인체내에서 서로 다른 약리작용을 나타내는 예들이 많이 알려짐에 따라 라세미 의약품들을 구성하는 두 개의 광학 이성질체를 분리하고 광학활성 의약품들의 광학순도를 측정할 수 있는 LC 용 키랄 고정상 및 키랄칼럼에 대한 관심은 화학, 의학, 약학 등의 분야에서 점점 더 커지고 있다.
많은 키랄 의약품들이 일차 아미노기를 가지고 있기 때문에 일차 아미노기를 가지는 키랄 화합물들의 두 광학이성질체를 쉽게 광학분할하고 또 광학순도를 손쉽게 측정할 수 있는 LC 용 키랄고정상과 이 키랄고정상으로 충진된 키랄칼럼은 키랄 의약품을 개발하고 연구하는데 유용하게 쓰일 수 있다.
이에 본 발명은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2를 적절한 방법으로 실리카 젤에 공유결합시켜 일차 아미노기를 가지는 라세미 의약품 등의 광학분할에 유용하게 사용할 수 있는 LC 용 키랄고정상을 제조하고 제조된 키랄고정상을 LC 용 공 칼럼에 충진시켜 LC 용 키랄칼럼을 제조하고자 하는 것이다.
도 1은 본 발명 CSP3 및 CSP4의 화학적 구조도
1. 키랄고정상의 제조 방법
LC 용 키랄고정상은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2를 아세트산 무수물과 반응시켜 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산의 무수물 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산의 무수물을 제조하고 이것을 아미노프로필 실리카 젤 혹은 머캅토프로필 실리카 젤과 반응시켜 제조된다.
구체적인 방법은 아래와 같다.
100 ㎖의 플라스크에 300 mg의 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2와 30 ㎖의 정제한 염화 아세틸을 넣고 아르곤 기류하에서 24 시간 동안 환류한다.
용액이 투명하게 됨을 확인한 후 반응을 멈추고 감압하여 용매를 완전히 제거하면 흰색 고체인 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 무수물 혹은 광학활성 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 무수물이 얻어진다.
이와 동시에 2.8 g의 아미노프로필 실리카 젤 (혹은 머캅토프로필 실리카 젤)을 Dean-Stark trap이 장치된 250 ㎖의 이구 둥근바닥 플라스크에 가하고 여기에 정제된 벤젠 100 ㎖를 가하여 2 시간 동안 환류함으로서 아미노프로필 실리카 젤 (혹은 머캅토프로필 실리카 젤)에 흡착되어 있는 수분을 완전히 제거한다.
상기 수분이 완전히 제거된 아미노프로필 실리카 젤 (혹은 머캅토프로필 실리카 젤)이 부유되어 있는 용액의 벤젠을 감압 증발기를 사용하여 제거한다.
여기에 정제한 디클로로메탄 20 ㎖와 트리에틸아민 0.23 ㎖를 가하고 반응 용기의 온도를 0 ℃로 낮춘다.
여기에 10 ㎖의 정제한 디클로로메탄에 용해된 위에서 합성한 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 무수물 혹은 광학활성 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 무수물을 저어주면서 천천히 가한 후 전체 반응 혼합물을 상온에서 2 일동안 저어준다.
이 과정에서 모든 반응은 아르곤 기류하에서 실시한다.
합성된 변형 실리카 젤은 유리 여과기를 이용하여 메탄올, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 헥산의 순으로 씻고 건조하여 키랄고정상 CSP 3 혹은 CSP 4를 얻는다.
상기 키랄고정상의 제조방법과 관련된 화합물 1과 2의 구조 및 합성된 키랄고정상들(CSP 3 및 CSP 4)의 구조와 관련된 화학식 1은 다음과 같다.
2. 키랄 칼럼의 제조
상기에서 합성한 키랄고정상 CSP 3 혹은 CSP 4를 메탄올에 부유시키고 슬러리 충진기를 이용하여 HPLC 용 스텐레스강 공 칼럼에 충진하여 키랄 칼럼을 제조한다.
3. 광학분할의 실시예
본 발명에서 그 제조 방법이 알려진 키랄고정상을 HPLC 용 공 칼럼에 충진하여 제조된 키랄 칼럼을 라세미 화합물의 광학분할에 응용한 실시예는 아래와 같다.
실시예
퀴놀론계 항생제로 쓰일 수 있는 화합물과 라세미 아미노산 및 기타 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물들을 키랄고정상, CSP 3(X=NH)이 충진된 키랄 칼럼상에서 광학분할하였을 때 광학분할의 예는 다음의 표 1과 같다.
k1, k2는 capacity factor, a는 Separation factor, RS는 Resolution factor 임.
조건 A : 용매=80 % CH3OH in H2O + 10 mM H2SO4(pH=1.6), 온도=20℃, 유속=1.2㎖/min.
조건 B : 용매=15 % CH3OH + 0.1 % HClO4in H2O (pH=1.5), 온도=18℃, 유속=0.5㎖/min. 조건 C : 용매=80 % CH3OH in H2O + 10 mM HClO4(pH=2.0), 온도=20℃, 유속=0.5㎖/min.
이상의 본 발명은 전술한 실시예에서 살펴본 바와 같이 본 발명에서 제조된 키랄고정상으로 충진된 키랄컬럼들은 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물들의 두 광학이성질체를 아주 효과적으로 광학분할함을 알 수 있으며 이러한 화합물들의 광학분할에 유용하게 응용될 수 있을 것으로 기대되는 것으로, 일차 아미노기를 가지는 키랄 화합물들의 두 광학이성질체를 쉽게 광학분할하고 또 광학순도를 쉽게 측정할 수 있게 되어 키랄 의약품을 개발하고 연구하는 데 유용하게 이용될 수 있는 등의 여러 잇점과 효과를 제공하는 것이다.

Claims (1)

  1. 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 1
    [(2R,3R,11R,12R)-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane-2,3,11,12-tetracarboxylic acid] 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 2 [(4R,5R,15R,16R)-3,6,14,17-tetraoxa-23,24-
    diazatricyclo[17,3,1,18,12]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-hexaene-4,5,15,16-tetracarboxylic acid]를 아세트산 무수물과 반응시켜 제조된 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복시산 무수물 혹은 광학활성인 비스피리디노-(18-크라운-6) 테트라카르복시산 무수물을 아미노프로필 실리카 젤 혹은 머캅토프로필 실리카 젤과 반응시켜 제조된 도 1과 같은 키랄고정상들(CSP 3 과 CSP 4)과 이들 키랄고정상들로 충진된 LC 용 키랄칼럼들을 특징으로 하는 일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물들의 광학분할을 위한 LC용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼.
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