KR100949758B1 - 항생제인 세파클러를 기저로 하는 키랄 고정상 및 이들로충진된 키랄컬럼 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타 락탐계에 속하는 세포벽 생합성을 억제하는 반합성의 제 2세대 Cephalosporin계 항생제인 세파클러의 유도체를 이용하여 LC용 키랄 고정상의 제조, 이들로 충진된 키랄칼럼 및 이를 이용한 라세미 화합물의 광학분할에 관한 것을 기술적 특징으로 하여, 키랄고정상 (CSP 1)으로 충진된 HPLC용 키랄컬럼을 이용하여 광학활성을 지니는 의약품을 포함한 라세미 화합물을 효과적으로 분리하는 새로운 광학분할방법을 제공하는 효과가 있으며, 또한, 항불안제나 신경안정제로 사용되는 1,4-벤조디아즈핀-2-온 유도체의 광학분할을 기준선 분리 이상으로 효과적으로 할 수 있기 때문에 키랄 의약품의 광학순도 측정 기술을 위해 반드시 필요한 분석 기술을 제공하는 효과가 있다.
LC용 키랄고정상, 키랄칼럼, 광학분할, 라세미 화합물

Description

항생제인 세파클러를 기저로 하는 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄컬럼{chiral stationary phase based on antibiotics cefaclor and chiral column}
본 발명은 키랄 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 라세미 생리활성 물질(라세미 의약품 포함)을 구성하는 두 개의 광학 이성질체를 분리하는데 아주 유용한 것으로 알려져 있는 Pirkle-형 키랄고정상 및 이것을 충진한 키랄 칼럼에 관한 것이다.
현재 많은 의약품들이 racemic(라세미) 혼합물로 사용되고 있으나, 이 racemic(라세미) 혼합 의약품의 두 enantiomer들은 투여한 후, 각기 다른 속도로 분해, 흡수 및 활성화할 수 있다.
또한, 이들 두 enantiomer들은 같은 의약기능을 하는 경우도 있으나, 한 성분은 유용한 약품으로 작용하는 반면 다른 성분은 약품으로써 작용을 하지 않거나 경에 경우에 따라서는 해로운 작용을 할 수도 있다.
예를 들면 이부프로펜(Ibuprofen)의 경우 S-(+)-형태는 소염작용을 하지만 R-(+)-형태의 경우 부작용을 일으키며, Pemicilamine의 경우 D-형태는 류마티즘 치료제로 효과적이나 L-형태는 발암성 물질인 것으로 알려져 있다.이러한 이유로 의 약품의 효능 및 안정성 향상 등을 위해 순수하게 분리된 단일 enantiomer 약품의 생산이 시급한 실정이다.
Racemic(라세미) 혼합물 의약품으로부터 단일 enantiomer 의약품으로의 전환은 1992년 FDA에 의해 발표된 '단일 enantiomer의 chiral 의약품을 생산하는 것이 적절하다'는 정책으로 기하급수적으로 수요가 증가하고 있으며, 그 중에서도 단일 enantiomer의 chiral(키랄) 약품 개발 방향은 새로운 합성방법 개발과 기존 racemic(라세미) 혼합물을 분리하는 방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
라세미 화합물을 구성하는 서로 거울상의 관계에 있는 한 쌍의 광학 이성질체는 화합물의 분자구조에 있어서 원자나 작용기의 공간적 배열의 차이에 기인하여 물리적, 화학적 성질이 동일하여 일반적인 방법으로는 구별이 불가능하며 오로지 키랄환경 하에서만 구별이 가능하다.
생체는 광학 활성을 갖는 (L)-아미노산과 (D)-탄수화물로 구성되어 있기 때문에 본질적으로 키랄으로서 키랄환경으로 작용한다. 따라서 한 쌍의 광학 이성질체(라세미 생리활성 물질)는 생체 내에서 구별이 되어 각각 서로 다른 생리활성을 나타내는 경우가 많이 알려져 있다.
특히 라세미 의약품을 구성하는 두 개의 광학이성질체 중 하나의 광학이성질체는 인체 내에서 원하는 약리 작용을 나타내나 이것의 거울상인 다른 광학이성질체는 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있기 때문에 지난 1992년에 미국의 식품 및 의약품 관리국(FDA)에서는 새로운 의약품(농약이나 식품 첨가물도 포함)을 허가하는 과정에서 그 의약품이 라세미 형태로 사용해도 좋은 충분한 근거를 제공하지 못할 경우 라세미 형태로 제조 판매를 허가하지 않는 새로운 규정을 마련하였다.
이 규정의 시행에 따라 전 세계의 제약관련 업체들은 라세미 의약품과 순수 광학 이성질체 의약품의 임상효능 차이에 관련된 연구에 많은 노력과 투자를 하고 있으며 라세미 의약품들을 구성하는 두 개의 광학 이성질체를 분리하고 한 가지 광학이성질체로 구성된 광학활성 의약품들의 광학순도를 신속하고 정확하게 측정할 수 있는 기술에 대한 요구가 화학, 의약, 약학 등의 분야에서 점점 증대되고 있다.
본 발명자가 먼저 등록한 대한민국특허청 등록특허 제 0525288 호의 광학활성인 N,N'-디(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부타디올을 기저로한 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼에서는 파이-파이 상호작용이 중요한 역할을 하여 라세미 화합물을 광학분할하는 키랄고정상에 관한 것이다.
종래의 기술에 따른 구성을 통하면 종래의 발명은 C2대칭성이며, 광학활성인 (2R, 3R)-2,3-디아미노-1,4-부타디올 혹은 (2S,3S)-2,3-디아미노-1,4-부타디올을 두 개 아미노기에 방향족 고리가 적절히 치환된 베조일 유도체로 만든 후 이것을 LC용 실리카 젤에 공유결합시킨 키랄고정상들과 이들로 충진된 LC용 키랄칼럼을 제공하여 키랄고정상과 광학분할하고자하는 라세미 화합물 사이에 입체선택적인 파이-파이 상호작용에 의하여 분자 내에 방향족기를 가지고 있는 라세미 화합물들을 광학분할하는 방법을 제공하였다.
이러한 종래의 발명은 광학활성인 키랄 의약품을 포함한 키랄 생리활성물질의 광학순도를 정확히 측정할 수 있는 여러 가지 기술 중 LC 용 키랄고정상으로 충 진된 LC 용 키랄칼럼을 이용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 기술은 두 개의 광학이성질체를 획득할 수 있는 기술을 제공할 뿐 아니라 동시에 광학활성 생리활성물질의 광학 순도를 측정할 수 있는 기술을 제공하는 장점이 있으나, 광학 순도를 보다 정확하게 측정할 수 있는 기술이 부족한 문제점이 있다.
그동안 개발되어 사용되고 있는 Pirkle-형 키랄고정상은 주로 광학활성인 아미노산의 3,5-디니트로벤조일 유도체를 적절한 방법으로 실리카 젤에 고정시켜 제조된 것들이었으나, racemate 혼합물을 고도로 분리하여 단일 enantiomer의약품으로 재개발하는 방법(racemic switches)에서 보다 효과적인 chiral separation(키랄 분할)기술이 필요한 실정이다.
본 발명의 의약품인 베타 락탐계에 속하는 Cephalosporin계 항생제인 세파클러의 유도체를 기저로 하며, 고도의 분리가 가능한 LC에 적용할 수 있는 새로운 Pirkle-형 키랄 고정상을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 새로운 키랄 고정상을 포함하는 LC 컬럼을 제공하는 것를 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 새로운 고정상을 포함하는 LC 컬럼을 이용하여 라세미 의약품을 포함하는 라세미 생리활성물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 다음의 화학식으로 표현되는 키랄고정상(CSP1):
Figure 112008007939718-pat00001
상기 식에서,
R은 수소, 하나 또는 두 개의 메틸기, 하나 또는 두 개의 메톡시기, 하나 또는 두 개의 t-부틸기, 하나 또는 두 개의 니트로기, 하나 또는 두개의 클로로기인 것을 기술적 특징으로 한다.
여기서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 키랄고정상(CSP 1)로 충진된 키랄 칼럼인 것을 특징으로 한다.
상기 구성에 의한 본 발명은, 키랄고정상 (CSP 1)으로 충진된 HPLC용 키랄컬럼을 이용하여 광학활성을 지니는 의약품을 포함한 라세미 화합물을 효과적으로 분리하는 새로운 광학분할방법을 제공하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 항불안제나 신경안정제로 사용되는 1,4-벤조디아제핀-2-온 유도체의 광학분할을 기준선 분리 이상으로 효과적으로 할 수 있기 때문에 키랄 의약품의 광학순도 측정 기술을 위해 반드시 필요한 분석 기술을 제공하는 효과가 있다.
본 발명에 따른 세파클러 벤조일 유도체 고정상은, 1,4-벤조디아제핀 유도체 및 벤조일기를 포함하는 다양한 아미노산 유도체들과 입체선택적인 π-π 상호작용이 가능하며, 이를 이용한 HPLC 분리법에 의해 개별적으로 분리시킬 수 있다. 세파클러 벤조일 유도체 고정상은 벤조일기의 π-전자 밀도에 따라 π-염기성 선택자 및 π-산성 선택자로서 사용할 수 있으며, 이러한 특성은 각각의 벤조디아제핀 유도체 및 아모노산 유도체와 고정상 사이의 π-π 상호작용의 차이로 인해 머무름 시간 차이가 발생하여, 선택적으로 분리할 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서 하기 식 (CSP 1)에서 본 발명에 따른 세파클러 벤조일 유도체 고정상의 벤조일기의 π-전지 밀도에 영향을 주는 작용기는 R은 수소, 하나 혹은 두 개의 메틸기, 하나 혹은 두 개의 메톡시기, 하나 혹은 두 개의 t-부틸기, 하나 혹은 두 개의 니트로기, 하나 혹은 두 개의 클로로기로 한정될 수 있다.
Figure 112008007939718-pat00002
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 키랄고정상 (CSP 1)이며 광학활성인 의약품 세파클러의 아미노기에 방향족 고리가 적절히 치환된 벤조일 유도체를 만든 후, 이것을 LC 용 실리카 겔에 공유결합시켜 상기 키랄고정상 (CSP 1)을 제조하는 방법, 상기 키랄고정상 (CSP 1)으로 충진된 키랄칼럼 및 이들을 사용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서 R은 수소, 하나 혹은 두 개의 메틸기, 하나 혹은 두 개의 메톡시기, 하나 혹은 두 개의 t-부틸기, 하나 혹은 두 개의 니트로기, 하나 혹은 두 개 의 클로로기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
Figure 112008007939718-pat00003
상기 반응식 1에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 대표적으로 반응식 1과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 상기 반응식 1에서 화학식 2로 표시되는 광학활성인 의약품 세파클러를 출발물질로 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응 시켜 화합물 4를 얻는다. 여기에 커플링 시약으로 EEDQ(2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린)를 사용하여 디클로로메탄 용매하에서 3-아미노프로필트리에톡시실란을 도입한 화합물 4를 얻는다. 이것을 실리카겔과 반응시켜 원하는 화학식 1로 표시되는 키랄 고정상을 얻는다.
고정상을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 실리카겔의 수분을 제거하기 위한 불변 끓음 효과(azeotrope effect)를 효과적으로 수행시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔등이 사용될 수 있다.
한편, 상기에서 커플링제로는 일반적으로 아이드 커플링제, 예를 들어 EEDQ(2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드),에틸클로로포르메이트(Ethylchloroformate)등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따르면, 상기 화합물 4를 전처리 과정을 거치지 않고 바로 실리카겔과 공유결합시킴으로 인해 화학식 1 (CSP 1)이 점성을 가지는 물리적인 특성을 지니는 바, 이를 해결하기 위해서 화학식1 (CSP 1)의 반응이 완결된 후 1N 염산 수용액을 이용한 거름방법을 이용하는 하는 것이 실리카겔의 물리적 성질을 증가시키는데 바람직하다.
한편, 최종적으로 제조된 세파클러 벤조일 유도체 고정상의 표면 농도는 실리카겔과 결합된 반응물질의 양을 나타내며, 생산되는 실리카겔의 종류에 따라 실리카겔의 표면적이 다르지만, 일반적으로 표면적이 클수록 반응물질과 많이 결합된다.
또한, 본 발명에 따른 세파클러 벤조일 유도체 고정상은 입체선택적인 π-π 상호작용이 분석질과 고정상의 광학분할에 기여하는 바, 용출액으로서 비극성 용매, 예를 들어 n-헥산, n-펜탄, n-헵탄과 극성 용매 예컨대 에탄올, 2-프로판올을 적당한 비율로 함께 사용하는 것이 바람직하다.
이상의 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 1 (CSP1)로 표시되는 키랄고정상을 메탄올에 부유시켜 슬러리 충진기를 이용하여 LC용 공컬럼에 충진시켜 키랄컬럼을 제조한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 다음의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(3',5'- 디메톡시벤조일 )-세파클러(화학식 3 ; R = OCH 3 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에서 Cefaclor(2g, 5.44mmol)를 정제된 25ml THF에 녹여 0℃로 냉각시켜 교반시키다가 Propylene oxide(1.14ml, 16.31mmol)를 syringe로 서서히 첨가시킨 후 30분 정도 교반하고 THF 20ml에 녹인 3,5-Dimethoxybenzoyl chloride(1.20g, 5.98mmol)를 syringe를 통해 천천히 dropping하여 아르곤 기류하에서 실온으로 20시간 정도 반응시켰다.
반응 종결 후 감압증발기로 용매를 제거한 후 THF와 Ethyl acetate로 재결정하면 노란빛을 띄는 흰색결정이 생긴다. 흰색 고체 화합물 2.66g(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR (Acetone-d6, ppm) : δ= 3.57(d, J=18.6Hz, 1H), 3.81(t, J=15Hz, 6H), 3.93(d, J=18.6Hz, 1H), 5.22(d, J=5.1Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 5.95(d, J=2.4Hz, 1H), 6.63(qt, J=3.9Hz, 1H) 7.10(qd, J=2.4Hz, 2H), 7.34(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.58(m, 1H), 8.42(s, 3H) ; FT-IR (KBr) : ～v = 3280, 3120, 1790, 1590, 1160, 714 ㎝-1 mp=159.7~163.9℃ [α]D 14 .5 51.29 (c=0.11, CHCl3)
실시예 2. N-(3',5'- 디메톡시벤조일 )- N' - 아미노프로필트리에톡시실란 -세파클러(화학식 4 ; R = OCH 3 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1과 같은 반응에서 얻어진 화합물(0.50g, 1.00mmol)과 EEDQ(0.27g, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 교반시키면서 needle로 정제한 THF 40ml를 넣어 20분정도 교반시켜준다. 여기에 syringe를 이용해 AMPS(3-Aminopropyl triethoxysilane) (0.26ml, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 실온으로 6시간 정도 반응시켰다. 생성된 화합물을 후처리없이 다음 반응으로 진행한다.
1H-NMR (Acetone-d6, ppm) : δ= 1.93(m, 2H), 2.89(m, 4H), 3.52(d, J=8.1Hz, 1H), 3.81(t, J=26.1Hz, 6H), 3.81(d, J=26.2Hz,1H), 5.22(d, J=23.7Hz, 1H), 5.80(m, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 6.63(qt, J=1.8Hz, 1H) 7.10(qd, J=17.7Hz, 2H), 7.38(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.60(m, 1H), 8.35(s, 3H) FT-IR (KBr) : ～v = 3280, 2970, 1600, 1070, 766 ㎝-1 mp=172.4~175.1℃ [α]D 14 .5 51.29 (c=0.11, CHCl3)
실시예 3. : 키랄고정상 (화학식 1; R = OCH 3 )의 제조
500ml 이구 둥근 바닥 플라스크에 Dean-stack trap과 환류 장치를 설치한다. 여기에 HPLC 컬럼용 실리카겔(Kromasil 5㎛ ; 100) 2.8g을 넣고 톨루엔 130ml 첨가한 후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 H2O를 Dean-stack trap으로 제거한 후 후처리 하지 않은 실시예2 화합물을 needle로 첨가한 후 72시간 동안 환류시킨다. 반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카 겔을 회수한 후, 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔, 메탄올, 1N HCl, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 헥산, 다이에틸에테르의 순으로 씻고, 진공 펌프와 oven에서 충분히 건조시킨 후, 이 CSP를 메탄올로 sonicate하고 4.6㎜×150 ㎜ 크기의 HPLC용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다. 미량 원소분석 결과 (Found : C, 13.66 : H, 1.82 : N, 3.68)에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 1g당 0.45mmol의 키랄선택자 혹은 실리카 표면 1㎡당 2.06㎛ol의 키랄선택자가 실리카 겔에 고정된 것으로 확인되었다.
실시예 4. N-(3',5'- 디니트로벤조일 )-세파클러(화학식 3 ; R = NO 2 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에서 Cefaclor(2g, 5.44mmol)를 정제된 25ml THF에 녹여 0℃로 냉각시켜 교반시키다가 Propylene oxide(1.14ml, 16.31mmol)를 syringe로 서서히 첨가시킨 후 30분 정도 교반하고 THF 20ml에 녹인 3,5-Dinitrobenzoyl chloride(1.38g, 5.98mmol)를 syringe를 통해 천천히 dropping하여 아르곤 기류하에서 실온으로 20시간 정도 반응시켰다.
반응 종결 후 감압증발기로 용매를 제거한 후 THF와 Ethyl acetate로 재결정하면 노란빛을 띄는 흰색결정이 생긴다. 흰색 고체 화합물 1.61g(수율 53%)을 얻었다.
1H -NMR (Acetone-d6, ppm): δ= 3.55(d, J=18.6Hz, 1H), 3.94(d, J=18Hz, 1H), 5.23(d, J=5.1Hz, 1H), 5.92~5.96(m, 1H), 5.98(d, J=4.8Hz, 1H), 7.36~7.39(m, 2H), 7.39~7.43(m, 1H), 7.59~7.62(m, 2H), 8.54(s, 3H), 9.08(dd, J=2.1Hz, 2H), 9.16(q, J=1.8Hz, 1H) ; FT-IR (KBr) : ～v = 3270, 3150, 1790, 1540, 1350, 727 ㎝-1 mp=212.1~216.7℃ [α]D 14 .5 42.46 (c=0.04, CHCl3)
실시예 5. N-(3',5'- 디니트로벤조일 )-세파클러(화학식 4 ; R = NO 2 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4과 같은 반응에서 얻어진 화합물 (0.50g, 1.00mmol)과 EEDQ(0.27g, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 교반시키면서 needle로 정제한 THF 40ml를 넣어 20분정도 교반시켜준다. 여기에 syringe를 이용해 AMPS(3-Aminopropyl triethoxysilane) (0.26ml, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 실온으로 6시간 정도 반응시켰다. 생성된 화합물은 후처리없이 바로 다음 반응으로 진행하였다.
1H -NMR (Acetone-d6, ppm): δ= 1.17(m, 2H), 2.08(m, 4H), 3.08(d, J=2.7Hz, 1H), 3.58(d, J=18.6Hz, 1H), 5.23(d, J=4.2Hz, 1H), 5.71~5.81(m, 1H), 5.96(d, J=3.9Hz, 1H), 7.37~7.43(m, 2H), 7.49~7.53(m, 1H), 7.58~7.63(m, 2H), 8.32(s, 3H), 8.91(dd, J=1.8Hz, 2H), 9.15(q, J=16.8Hz, 1H) FT-IR (KBr) : ～v = 3290, 2880, 1780, 1540, 787 ㎝-1 mp=182.7~184.0℃ [α]D 14 .5 47.46 (c=0.09, CHCl3)
실시예 6 : 키랄고정상 (화학식 1; R = NO 2 )의 제조
500ml 이구 둥근 바닥 플라스크에 Dean-stack trap과 환류 장치를 설치한다. 여기에 HPLC 컬럼용 실리카겔(Kromasil 5㎛ ; 100) 2.8g을 넣고 톨루엔 130ml 첨가한 후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 H2O를 Dean-stack trap으로 제거한 후 후처리 하지 않은 실시예5 화합물을 needle로 첨가한 후 72시간 동안 환류시킨다. 반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카 겔을 회수한 후, 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔, 메탄올, 1N HCl, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산, 디에틸에테르의 순으로 씻고, 진공 펌프와 오븐에서 충분히 건조시킨 후, 이 CSP를 메탄올로 sonicate하고 4.6㎜×150 ㎜ 크기의 HPLC용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다. 미량 원소분석 결과 (Found : C, 4.01 : H, 0.40 : N, 0.48)에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 1g당 0.12mmol의 키랄선 택자 혹은 실리카 표면 1㎡당 0.44㎛ol의 키랄선택자가 실리카 겔에 고정된 것으로 확인되었다.
실시예 7. N-(3',5'- 디메틸벤조일 )-세파클러(화학식 3 ; R = CH 3 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에서 Cefaclor(2g, 5.44mmol)를 정제된 25ml THF에 녹여 0℃로 냉각시켜 교반시키다가 Propylene oxide(1.14ml, 16.31mmol)를 syringe로 서서히 첨가시킨 후 30분 정도 교반하고 THF 20ml에 녹인 3,5-Dimethylbenzoyl chloride (1.01g, 5.98mmol)를 syringe를 통해 천천히 dropping하여 아르곤 기류하에서 실온으로 20시간 정도 반응시켰다.
반응 종결 후 감압증발기로 용매를 제거한 후 THF와 Ethyl acetate로 재결정하면 노란빛을 띄는 흰색결정이 생긴다. 노란빛의 흰색 고체 화합물 2.26g(수율 83%)을 얻었다.
1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : δ= 2.32(q, J=5.1Hz, 6H), 3.53(d, J=5.1Hz, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 5.93(d, J=2.7Hz, 1H), 7.17(m ,1H), 7.34(m ,2H), 7.39(m ,2H), 7.56 (m ,2H), 7.59(m ,1H), 8.43(m ,3H) FT-IR (KBr) : ～v = 3270, 1780, 1630, 698 ㎝-1 mp=154~159.3℃ [α]D 14 .6 21.87 (c=0.10, CHCl3)
실시예 8. N-(3',5'- 디메틸벤조일 )- N' - 아미노프로필트리에톡시실란 -세파클러(화학식 4 ; R = CH 3 )의 제조
100ml 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4과 같은 반응에서 얻어진 화합물 (0.50g, 1.00mmol)과 EEDQ(0.27g, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 교반시키면서 needle로 정제한 THF 40ml를 넣어 20분정도 교반시켜준다. 여기에 syringe를 이용해 AMPS(3-Aminopropyl triethoxysilane) (0.26ml, 1.10mmol)를 넣고 아르곤 기류하에서 실온으로 6시간 정도 반응시켰다. 생성된 화합물은 후처리없이 바로 다음 반응으로 진행하였다.
1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : δ= 2.32(q, J=3.3Hz, 6H), 2.91(m, 2H), 2.91(m, 4H), 3.58(d, J=5.1Hz, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 5.96(m, 1H), 5.99(d, J=2.7Hz, 1H), 7.17(m ,1H), 7.35(m ,2H), 7.38(m ,2H), 7.56(m ,2H), 7.76(m ,1H), 8.52(m ,3H) FT-IR (KBr) : ～v = 3280, 1780, 1640, 696 ㎝-1 mp=194.7~196.2℃ [α]D 14 .5 49.23 (c=0.11, CHCl3)
실시예 9 : 키랄고정상 (화학식 1; R = CH 3 )의 제조
500ml 이구 둥근 바닥 플라스크에 Dean-stack trap과 환류 장치를 설치한다. 여기에 HPLC 컬럼용 실리카겔(Kromasil 5㎛ ; 100) 2.8g을 넣고 톨루엔 130ml 첨가한 후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 H2O를 Dean-stack trap으로 제거한 후 후처리 하지 않은 실시예5 화합물을 needle로 첨가한 후 72시간 동안 환류시킨다. 반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카 겔을 회수한 후, 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔, 메탄올, 1N HCl, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산, 디에틸에테르의 순으로 씻고, 진공 펌프와 oven에서 충분히 건조시킨 후, 이 CSP를 메탄올로 sonicate하고 4.6㎜×150 ㎜ 크기의 HPLC용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다. 미량 원소분석 결과(Found : C, 11.28 : H, 1.64 : N, 1.59)에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 1g당 0.35mmol의 키랄선택자 혹은 실리카 표면 1㎡당 1.47㎛ol의 키랄선택자가 실리카 겔에 고정된 것으로 확인되었다.
실험예 1 : 키랄고정상 (화학식 1 : R = NO 2 )이 충진된 LC 용 키랄컬럼을 이용한 α- 하이드록시카르복시아닐라이드 유도체 및 1,4-벤조디아제핀-2-온 유도체의 광학분할
키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼에 전개용매는 2-프로판올/헥산=20/80 또는 에탄올/헥산=20/80, 유속은 1 mL/min, 검출기는 254 nm UV의 조건에서 미국 Waters사의 모델 515 HPLC 펌프, Rheodyne 모델 7725i 주입기 및 Waters 2487 흡광검출기로 구성된 HPLC 장비를 이용하여 α-하이드록시카르복시아닐라이드 유도체 및 1,4-벤조디아제핀-2-온 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 1과 2에 나타내었다.
<표 1> 키랄고정상 ( CSP 1: R = NO 2 )이 충진된 키랄컬럼에서 α- 하이드록시카르복시아닐라이드 유도체의 광학분할
R k1 k2 α
CH3 4.82 6.22 1.29
(CH3)2CH 3.09 4.49 1.45
(CH3)2CHCH2 2.93 6.02 2.05
CH3(CH2)3 3.09 4.11 1.33
CH3(CH2)5 2.47 3.14 1.27
CH3(CH2)7 2.14 2.66 1.24
CH3(CH2)9 1.89 2.32 1.23
C6H5 5.27 7.76 1.47
C6H5CH2 5.36 8.43 1.57
Figure 112008007939718-pat00004
 19.04 29.13 1.53
Figure 112008007939718-pat00005
이동상 : 에탄올/헥산 = 20/80
k1 : 처음에 용리되는 광학이성질체의 용량인자
k2 : 나중에 용리되는 광학이성질체의 용량인자
α : 분리인자
<표 2> 키랄고정상 ( CSP 1: R = NO 2 )이 충진된 키칼컬럼에서 1,4-벤조디아제핀-2-온 유도체의 광학분할
R k1 k2 α
CH3 1.89 2.43 1.29
CH3(CH2)2 1.33 1.81 1.36
CH3(CH2)3 1.19 1.65 1.39
CH3S(CH2)2 2.48 3.41 1.37
(CH3)2CH 1.13 1.61 1.42
(CH3)2CHCH2 1.23 1.78 1.44
C6H5CH2 2.26 3.35 1.48
Figure 112008007939718-pat00006
이동상 : 2-프로판올/헥산 = 20/80
k1 , k2 , α 는 표 1에서 정의한 바와 같다.
실험예 2 : 키랄고정상 (화학식 1 : R = CH 3 )이 충진된 LC 용 키랄컬럼을 이용한 N-(3,5- 디니트로벤조일 )-루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할
키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼에 전개용매는 2-프로판올/헥산=20/80, 유속은 1 mL/min, 검출기는 254 nm UV의 조건에서 N-(3,5-디니트로벤조일)-루이신 페닐알킬아미드 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 3에 나타내었다.
<표 3> 키랄고정상 ( CSP 1: R = CH 3 )이 충진된 키칼컬럼에서 N-(3,5- 디나이트로벤조일 )-루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할
R k1 k2 α
CH3 3.00 3.81 1.27
CH3CH2 2.78 2.93 1.06
CH3(CH2)2 2.21 2.38 1.08
CH3(CH2)3 1.81 2.16 1.19
CH3(CH2)4 1.62 1.98 1.22
CH3(CH2)5 1.49 1.84 1.23
CH3(CH2)9 1.11 1.56 1.41
k1 , k2 , α 는 표 1에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008007939718-pat00007
실험예 3 : 키랄고정상 (화학식 1 : R = OCH 3 )이 충진된 LC 용 키랄컬럼을 이용한 N-(3,5- 디니트로벤조일 )-루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할
키랄고정상을 이용한 LC용 키랄컬럼에 전개용매는 에탄올/헥산=20/80, 유속은 1 mL/min, 검출기는 254 nm UV의 조건에서 N-(3,5-디니트로벤조일)-루이신 페닐알킬아미드 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 3에 나타내었다.
<표 3> 키랄고정상 ( CSP 1: R = OCH 3 )이 충진된 키칼컬럼에서 N-(3,5- 디니트로벤조일 )-루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할
R k1 k2 α
CH3 4.18 4.75 1.13
CH3CH2 3.16 4.04 1.28
CH3(CH2)2 2.55 3.42 1.34
CH3(CH2)3 2.21 3.11 1.41
CH3(CH2)4 2.01 2.87 1.42
CH3(CH2)5 1.84 2.62 1.43
CH3(CH2)9 1.36 2.09 1.54
k1 , k2 , α 는 <표 1>에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008007939718-pat00008

Claims (2)

  1. 다음의 화학식으로 표현되는 키랄고정상(CSP1):
    Figure 112010000684711-pat00009
    상기 식에서,
    R은 수소, 하나 또는 두 개의 메틸기, 하나 또는 두 개의 메톡시기, 하나 또는 두 개의 t-부틸기, 하나 또는 두 개의 니트로기, 하나 또는 두개의 클로로기인 것을 특징으로 하는 항생제인 세파클러를 기저로 하는 키랄 고정상.
  2. 제 1항에 따른 화학식으로 표시되는 키랄고정상(CSP 1)으로 충진된 키랄 칼럼.
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