KR100525288B1 - 광학활성인ｎ,ｎ'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을기저로한 키랄고정상 및 이들로 충진된 킬랄칼럼 - Google Patents

광학활성인ｎ,ｎ'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을기저로한 키랄고정상 및 이들로 충진된 킬랄칼럼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 의약품과 같은 라세미 생리활성 물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 광학분할하는데 유용한 새로운 LC 용 키랄고정상과 상기 키랄고정상의 제조, 상기 키랄고정상으로 충진한 키랄칼럼 및 이들을 이용한 라세미 화합물의 광학분할에 관한 것이다.
즉 본 발명은 C2 대칭성이며 광학활성인 (2R,3R)-N,N'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올의 유도체 혹은 (2S,3S)-N,N'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올의 유도체를 LC 용 실리카 젤에 공유결합시킨 화학식 1로 표시되는 키랄고정상 (CSP 1)과 (2R,3R)-(+)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이올 혹은 (2S,3S)-(-)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이올을 출발물질로 사용하여 상기 (2R,3R)-N,N'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올의 유도체 혹은 (2S,3S)-N,N'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올의 유도체을 합성하고 이것을 실리카 젤에 공유결합시키는 단계를 포함하는 상기 키랄고정상 (CSP 1)의 제조 방법, 상기 키랄고정상 (CSP 1)으로 충진된 키랄칼럼 및 이들을 이용한 라세미 화합물들의 광합분할 방법을 제공함에 요지가 있다.

Description

광학활성인 Ｎ,Ｎ'-다이(치환벤조일)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을 기저로한 키랄고정상 및 이들로 충진된 킬랄칼럼 {CHIRAL STATIONARY PHASES BASED ON OPTICALLY ACTIVE N,N'-DI(SUBSTITUTED BENZOYL)-2,3-DIAMINO-1,4-BUTANRDIOL AND THE CHIRAL COLUMNS PACKED WITH THE CHIRAL STATIONARY PHASES}
본 발명은 라세미 생리활성물질(라세미 의약품 포함)을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는데 아주 유용한 것으로 알려져 있는 새로운 키랄고정상과 상기 키랄고정상의 제조, 상기 키랄고정상으로 충진된 키랄칼럼 및 이들을 이용한 생리할성 라세미 화합물의 광학분할에 관한 것이다.
라세미 화합물을 구성하는 서로 거울상의 관계에 있는 한 쌍의 광학이성질체는 물리적 성질과 화학적 성질이 동일하여 일반적인 방법으로는 구별이 불가능하며 오로지 키랄환경 하에서만 구별이 가능하다. 인체를 포함한 모든 생체는 본질적으로 키랄성으로서 키랄환경으로 작용하고 따라서 라세미 생리활성 물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체는 생체 내에서 구별이 되어 각각 서로 다른 생리활성을 나타내는 경우가 많이 알려져 있다.
특히 라세미 의약품을 구성하는 두 개의 광학이성질체 중 하나의 광학이성질체는 인체 내에서 원하는 약리 작용을 나타내나 이것의 거울상인 다른 광학이성질체는 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있다는 사실이 알려짐에 따라 라세미 의약품들을 구성하는 두 개의 광학 이성질체를 분리하고 한가지 광학이성질체로 구성된 광학활성 의약품들의 광학순도를 신속하고 정확하게 측정할 수 있는 기술에 대한 요구가 화학, 의약, 약학 등의 분야에서 점점 증대되고 있다.
광학활성인 키랄 의약품을 포함한 키랄 생리활성물질의 광학순도를 정확히 측정할 수 있는 여러가지 기술 중 LC 용 키랄고정상으로 충진된 LC 용 키랄칼럼을 이용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 기술은 두 개의 광학이성질체를 획득할 수 있는 기술을 제공할 뿐 아니라 동시에 광학활성 생리활성물질의 광학 순도를 정확하게 측정할 수 있는 기술을 제공한다는 관점에서 아주 중요한 기술이다.
라세미 생리활성물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 광학분할할 수 있는 LC 용 키랄고정상으로서는 여러 종류가 있으나 그 중 Pirkle-형 키랄고정상은 키랄고정상과 광학분할하고자 하는 라세미 화합물 사이의 파이-파이 상호작용이 중요한 역할을 하여 라세미 화합물을 광학분할하는 키랄고정상으로서 그동안 개발되어 사용되고 있는 Pirkle-형 키랄고정상은 주로 광학활성인 아미노산의 3,5-디니트로벤조일 유도체를 적절한 방법으로 실리카 젤에 고정시켜 제조된 것들이다. 그러나 C2 대칭성이며 광학활성인 2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을 방향족 유도체로 만든 후 이것을 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 Pirkle-형 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼은 알려져 있지 않다.
이에, 본 발명은 C2 대칭성이며 광학활성인 (2R,3R)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올 혹은 (2S,3S)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을 두 개 아미노기에 방향족 고리가 적절히 치환된 벤조일 유도체로 만든 후 이것을 LC 용 실리카 젤에 공유결합시킨 키랄고정상들과 이들로 충진된 LC 용 키랄칼럼을 제공함으로서 키랄고정상과 광학분할하고자 하는 라세미 화합물 사이에 입체선택적인 파이-파이 상호작용에 의하여 분자 내에 방향족기를 가지고 있는 라세미 화합물들을 광학분할하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 라세미 생리활성물질(라세미 의약품 포함)을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는데 유용한 새로운 Pirkle-형 키랄고정상을 개발하고, 이것을 충진한 키랄칼럼을 제조하고, 이들을 이용하여 라세미 생리활성물질을 광학분할 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 키랄고정상 (CSP 1), C2 대칭성이며 광학활성인 (2R,3R)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올 혹은 (2S,3S)-2,3-다이아미노-1,4-부탄다이올을 두 개 아미노기에 방향족 고리가 적절히 치환된 벤조일 유도체로 만든 후, 이것을 LC 용 실리카 젤에 공유결합시켜 상기 키랄고정상(CSP1)을 제조하는 방법, 상기 키랄고정상(CSP1)으로 충진된 키랄칼럼 및 이들을 사용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서 R은 수소, 메틸기, 메톡시기, t-부틸기, 니트로기, 또는 클로로기이며, 그 개수는 하나 또는 두개이며, X 는 NH 혹은 CH2를 나타내고, n은 1-16의 정수이고, 두 개 키랄중심의 절대배열은 (R,R) 혹은 (S,S)이다.
본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 키랄고정상(CSP 1)을 제조하고, 이것을 스텐레스-스틸 공 칼럼에 충진시켜 LC 용 키랄칼럼을 제조하고, 제조한 LC 용 키랄칼럼을 이용하여 라세미 화합물들을 광학분할하게 된다.
화학식 1로 표현되는 키랄고정상(CSP 1)의 제조 과정은 다음과 같다.
- 광학활성인 1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이올을 염화 메탄 술포닐과 반응시켜 히드록시기를 활성화하고 활성화된 히드록시기를 아자이드기로 치환한 후 아자이드기를 환원시켜 광학활성인 1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2)을 합성하는 단계,
- 합성된 광학활성 1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2)의 아미노기를 치환된 염화 벤조일과 반응시켜 치환된 벤즈아미드 화합물로 전환한 후 수소 가스 존재하에서 벤질기를 제거하고 이것을 염화 알켄오일과 반응시켜 말단에 이중 결합을 가지고 있는 화합물 3을 합성하고 이 화합물 3을 촉매존재하에 실리화제와 반응시켜 실릴화합물 4를 합성하거나, 또는 합성된 광학활성 1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2)의 아미노기를 치환된 염화 벤조일과 반응시켜 치환된 벤즈아미드 화합물로 전환한 후 수소 가스 존재하에서 벤질기를 제거하고 이것을 아이소사이아나토알킬트리에톡시실란과 반응시켜 실릴화합물 4를 합성하는 단계,
- 합성된 실릴화합물 4를 수분이 제거된 실리카 젤에 결합시켜 화학식 1로 표시되는 키랄고정상(CSP1)을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 반응식에서 R은 수소, 메틸기, 메톡시기, t-부틸기, 니트로기, 또는 클로로기이며, 그 개수는 하나 또는 두개이며, X 는 NH 혹은 CH2를 나타내고, n은 1-16의 정수이고, 두 개 키랄중심의 절대배열은 (R,R) 혹은 (S,S)이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다음의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 발명의 범위가 실시예로 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
1. 키랄고정상 (CSP 1)의 제조
본 발명에 따른 키랄고정상 (CSP 1)을 제조하는 구체적인 방법의 실시예로서 화학식 1에서 R 은 3,5-다이니트로기, X 는 CH2, n 은 7이고 절대배열은 (S,S)인 키랄고정상 (CSP 1)의 제조방법은 다음과 같다.
(1) (2S,3S)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2)의 합성
(2R,3R)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이올 (3.00 g, 9.9 mmole)을 250 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 가하고 70 ml의 메틸렌클로라이드에 용해한 후 여기에 트리에틸아민 (4.14. ml, 29.7 mmole)을 가하고 아르곤 기류하에서 0℃로 냉각한 상태로 30분간 저어준다. 여기에 10 ml의 메틸렌클로라이드에 용해한 염화 메탄술포닐 용액을 서서히 첨가하고 상온에서 10시간 동안 저어준다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 씻어주고 유기용액을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축한다. 농축혼합물을 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 (아세트산 에틸:핵산 = 1:1) 메탄술포닐유도체를 4.05 g 얻는다 (80 % 수율).
합성한 메탄술포닐 유도체 (4.05 g, 8.8 mmole)와 아지드화나트륨 (sodium azide) (2.01 g, 30.9 mmole)을 100 ㎖ 플라스크에 가하고 20 ㎖의 DMSO에 용해시킨 후 90 ℃로 유지한 상태로 18시간 동안 저어준다. 반응 후 40 ml의 소금물로 희석시킨 후 50 ml의 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고 이것을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축한다. 농축혼합물을 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 (아세트산 에틸:핵산 = 1:3) 2.90 g의 (2S,3S)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아자이드를 얻는다 (94 % 수율).
250 ml의 둥근바닥 플라스크에 LiAlH4 (0.94 g, 24.77mmole)을 가하고 70 ml의 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해한 후 0 ℃로 냉각시키고 30분간 저어준다. 여기에 상기에서 합성한 (2S,3S)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아자이드 (2.90 g, 8.24 mmole)를 10 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 용액을 서서히 첨가하고 2사간 동안 저어준다. 반응 후 30 ml의 증류수를 가하고 1시간 동안 저어준 후 반응 혼합물을 celite를 이용하여 여과한다. 물로 유기층을 씻어 준 후 이 것을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하여 (2S,3S)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2)를 2.43 g 얻는다 (98 % 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 4H, NH 2 ), 3.02-2.98 (m, 2H, NH2 CH), 3.44 (dd, 2H, OCH 2 ), 3.46 (dd, 2H, OCH 2 ), 4.50 (s, 4H, PhCH 2 ), 7.35-6.98 (m, 10H, Ph).
(2) (2S,3S)-1,4-다이(9-데센일카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 (화합물 3)의 합성
상기 (1)에서 합성한 (2S,3S)-1,4-다이벤질옥시-2,3-부탄다이아민 (화합물 2) (2.43 g, 8.10 mmole)을 250 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 가하고 아르곤 기류하에서100 ㎖의 메틸렌클로라이드에 용해한다. 여기에 트리에틸아민 (3.39 mmole, 24.31 mmole)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켜 30분간 저어준 후 염화 3,5-다이나이트로벤조일 (3,5-dinitrobenzoyl chloride) (4.20 g, 18.26 mmole)을 서서히 가하여 1시간 동안 저어준다. 1시간 후 반응 혼합물을 1.0 N HCl 수용액, 1.0 N NaOH 수용액으로 씻어주고 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. 농축물을 실리카 젤 관 크로마토그래피로 분리하여 (아세트산 에틸 : 메틸렌 클로라이드= 1:9) 3,5-다이나이트로벤조일아미드 화합물 4.46 g를 얻는다 (80 % 수율).
상기에서 얻은 3,5-다이나이트로벤조일아미드 화합물 (4.46 g, 6.48 mmole)을 10 ml의 메탄올에 용해하고 이 용액을 30 ml의 메탄올에 Pd/C (0.40 g, 10 %)를 분산시킨 용액에 가하고 여기에 수소가스를 치환한 상태에서 48시간 동안 상온에서 저어준다. 반응 후 감압 농축하고 농축액을 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 (아세트산 에틸 : 핵산 = 2:1) 벤질기가 제거된 알코올 화합물 2.67 g를 얻는다 (81 % 수율).
상기에서 합성한 알코올 화합물 (2.67 g, 5.25 mmole)을 50 ml의 메틸렌클로라이드에 용해하고 여기에 트리에틸아민 (2.73 ml, 19.59 mmole)을 첨가하여 0℃로 냉각시켜 30분간 저어준다. 여기에 염화 10-운데센오일 (10-undecenoyl chloride) (3.37 ml, 15.67 mmole)을 가하고 12 시간 동안 저어준다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl 수용액과 1.0 N NaOH 수용액으로 씻어주고 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. 농축물을 실리카 젤 관 크로마토그래피로 분리하여 (아세트산 에틸 : 핵산= 1:4) (2S,3S)-1,4-다이(9-데센일카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 화합물 (화합물 3) 4.01 g를 얻는다 (91 % 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (s, 20H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), 1.58-1.68 (m, 4H, COCH2 CH 2 ), 1.96-2.05 (m, 4H, -CH 2 CH=CH 2), 2.30-2.47 (m, 4H, -COCH 2 ), 4.36-4.60 (m, 6H, NHCH and OCH 2 ), 4.87-5.02 (m, 4H, -CH=CH 2 ), 5.68-5.88 (m, 2H, CH=CH2), 8.07 (t, 2H, NH), 8.96 (s, 4H, o-Ph), 9.13 (t, 2H, p-Ph).
(3) (2S,3S)-1,4-다이(10-트리에톡시실릴데실카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 (화합물 4)의 합성
상기 (2)에서 합성한 (2S,3S)-1,4-다이(9-데센일카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 화합물 (화합물 3) (2.00 g, 2.38 mmole)을 50 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 후 여기에 트리에톡시실란 (triethoxysilane) (1.3 ml, 7.14 mmole) 과 촉매로 사용되는 H2PtCl6 수화물 (5 mg)을 가하고 12 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 농축 혼합물을 실릴카 젤 관 크로마토그래피로 분리하여 (아세톤;핵산 = 1:8) 실릴화합물인 (2S,3S)-1,4-다이(10-트리에톡시실릴데실카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 (화합물 4)을 얻는다 (1.53 g, 55 % 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 0.52-0.60 (m, 4H, SiCH 2 ), 0.90-0.96 (m, 4H, SiCH2 CH 2 ), 1.20 (t, 18H, SiOCH2 CH 3 ), 1.12-1.23 (m, 28H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), 2.40-2.47 (m, 4H, COCH 2 ), 3.64 (q, 12H, SiOCH 2 ), 4.44-4.61(m, 6H, -OCH 2 and NHCH), 8.07 (broad s, 2H, NH), 9.14 (d, 4H, o-Ph), 9.25 (t, 2H, p-Ph).
(4) 키랄고정상 (CSP 1)의 제조
4.5 g의 실리카 젤을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 250 ml의 이구 둥근바닥플라스크에 가하고 여기에 정제된 150 ml의 톨루엔을 가하여 환류시키고 물을 제거시킴으로써 실리카 젤에 흡착되어 있는 수분을 완전히 제거시켰다.
여기에 10 ml의 톨루엔에 용해되어 있는 위 (3)의 과정에서 합성한 (2S,3S)-1,4-다이(10-트리에톡시실릴데실카르보닐옥시)-2,3-다이(3,5-다이나이트로벤조일아미노)부탄 (화합물 4) (1.50 g, 1.28 mmol)을 가하여 환류한 다음 72 시간 후 온도를 실온으로 식힌 후 유리 여과기를 이용하여 실리카 젤을 거르고 이것을 톨루엔, 아세트산 에틸, 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세톤, 핵산의 순으로 씻어주고 감압하에 건조시켜 키랄고정상 (CSP1)을 제조한다.
2. 키랄칼럼의 제조
상기에서 합성한 키랄고정상(CSP1)을 메탄올에 부유시킨 후, 슬러리 충진기(Alltech 사의 High Capacity Slurry Packer)를 이용하여 LC 용 스텐레스-스틸 공 칼럼에 충진하여 키랄칼럼을 제조한다.
3. 광학분할 실시예
본 발명에서 그 제조 방법이 알려진 화학식 1로 표시되는 키랄고정상이 충진된 키랄칼럼을 미국 Waters사의 모델 515 HPLC 펌프, Rheodyne 모델 7725i 주입기 및 YoungLin M 720 흡광검출기로 구성된 HPLC 장비에 장치하고, 키랄칼럼을 통하여 유속을 2.0 ml/min으로 유지하면서 이소프로판올-핵산 (20:80)의 혼합용매를 연속적으로 흘려준다.
온도는 20 ℃로 유지하고 검출기는 254 nm UV 조건으로 하고 메틸렌클로라이드 1 ml 당 라세미 화합물 1.0 mg을 용해한 시료 3 ㎕를 상기 HPLC 장비에 주입하여 광학분할을 실시하였다. 10 종의 라세미 화합물에 대하여 광학분할을 실시한 실시예는 다음 표 1과 같다.
표 1. 키랄고정상(CSP1: R = 3,5-다이나이트로, X = CH2, n = 7)이 충진된 키랄칼럼에서 9 종의 라세미 화합물들의 광학분할
시료번호 라세미화합물 k1 k2 α
1 12.69 19.74 1.56
2 10.32 27.65 2.68
3 4.08 12.18 1.93
4 8.99 12.12 1.35
5 9.73 13.00 1.34
6 10.63 15.14 1.42
7 21.37 25.37 1.20
8 27.60 33.63 1.22
9 1.54 2.43 1.57
표 1에서 k1 및 k2는 각각 첫 번째 피크와 두 번째 피크에 대한 머무름 상수(retention factor), α는 분리인자 (separation factor)이다.
상기 광학분할의 실시예에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서 그 제조 방법이 제공된 키랄고정상 (CSP1)으로 충진된 키랄칼럼을 LC에 응용하여 라세미 화합물들을 아주 효과적으로 광학분할할 수 있음을 알 수 있다. 상기 실시예에서 제시된 표 1에서 보는 바와 같이 아미노산 유도체 (시료번호 1, 2 및 3), 2-히드록시카복시산 유도체 (시료번호 4 및 5), 키랄 아민 유도체 (시료번호 5), 소염진통제로 사용되는 키랄 의약품인 나프록센의 유도체 (시료번호 7), 이뇨제로 사용되는 키랄 의약품인 벤드로플르메티아자이드 (bendroflumethiazide, 시료번호 8번) 및 비대칭 합성에서 유용하게 사용되는 키랄촉매를 제조할 때 중요한 광학활성 키랄물질로 사용되는 1,1'-바이-2-나프톨 (1,1'-bi-2-naphthol, 시료번호 9 번)의 광학분할을 기준선 분리 이상으로 효과적으로 할 수 있기 때문에 본 발명은 키랄 의약품을 개발하고 생산하는 과정에서 반드시 필요한 광학순도 측정 기술을 제공하는 효과가 있다.

Claims (2)

  1. 다음의 화학식으로 표현되는 키랄고정상 (CSP1):
    상기 식에서,
    R은 수소, 메틸기, 메톡시기, t-부틸기, 니트로기, 또는 클로로기이며, 그 개수는 하나 또는 두개이며,
    X는 NH 혹은 CH2를 나타내고,
    n은 1-16의 정수이고,
    두 개 키랄중심의 절대배열은 (R,R) 혹은 (S,S)이다.
  2. 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 키랄고정상 (CSP 1)으로 충진된 키랄 칼럼.
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