KR100387932B1 - 키랄 의약품의 광학분할을 위한 lc 용 키랄 크라운 에테르 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼 - Google Patents

키랄 의약품의 광학분할을 위한 lc 용 키랄 크라운 에테르 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산을 LC 용 실리카 젤에 공유 결합시켜 합성된 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼을 개량하여 광학분할 성능을 향상시킨 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼의 제조에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산 [(2R,3R,11R,12R)-과, (2S,3S,11S,12S)-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane- 2,3,11,12-tetracarboxylic acid] 의 무수물 중 선택된 어느 하나와, N-페닐아미노알킬 실리카 젤과, N-벤질아미노알킬 실리카 젤과, N-알킬아미노알킬 실리카 젤 중 선택된 어느 하나와 반응시킨 키랄 고정상(CSP 1)과, 이들 키랄 고정상(CSP 1)들로 충진된 LC 용 키랄 칼럼의 제조에 관한 것으로서, 일차 아미노기를 가지고 있는 키랄 의약품들을 제조하고 생산하는 과정에서 필수적으로 요구되는 광학활성 물질의 획득 및 광학활성 물질의 광학순도 측정 기술을 제공함에 요지가 있다.

Description

키랄 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄 크라운 에테르 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼{Crown Ether Chiral Statioary Phases and Chiral Columns for the Liquid Chromatographic Resolution of Chiral Drugs}
본 발명은 키랄 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄 크라운 에테르 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품을 구성하는 두 개의 광학 이성질체를 분리하는데 아주 유용한 것으로 알려져 있는 크라운 에테르 키랄고정상 및 이것을 충진한 키랄 칼럼의 제조에 관한 것으로 본 발명자가 선 등록한 특허 제 0263872호의 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산을 LC 용 실리카 젤에 공유 결합시켜 합성된 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼을 개량하여 광학분할 성능을 더욱향상시킨 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼의 제조가 가능하게 한 것이다.
생리활성을 나타내는 많은 의약품들이 광학활성일 뿐만 아니라 라세미 의약품을 구성하는 서로 거울상의 관계에 있는 두 개의 광학이성질체가 인체 내에서 서로 다른 생리활성을 나타내는 예들이 많이 알려짐에 따라 라세미 의약품을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하고 광학활성 의약품들의 광학순도를 측정할 수 있는 LC 용 키랄 고정상 및 키랄 칼럼에 관한 필요성이 키랄 의약품을 개발하고 생산하는 과정에서 크게 요구되고 있다.
많은 키랄 의약품들이 일차 아미노기를 가지고 있기 때문에 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품을 광학분할할 수 있는 LC 용 키랄고정상과 이 키랄고정상으로 충진된 키랄 칼럼의 필요성은 아주 크며 이에 따라 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물을 아미노프로필 실리카 젤에 공유결합시켜 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품을 효율적으로 광학분할 할 수 있는 크라운 에테르 키랄고정상이 합성되었고 이것을 충진하여 키랄 칼럼을 제조하는 과정이 이미 본 발명자가 개발하여 등록 받은 바 있다.(특허 제 0263872 호)
그러나 기존에 특허 등록된, (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물을 아미노프로필 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 키랄고정상은 아미드 N-H 수소가 18-크라운-6 고리의 산소 원자들과 수소결합을 형성하기 때문에 이와 같은 수소결합은 라세미 화합물의 일차 아미노기가 양성자화하여 생기는 일차 암모늄기가 18-크라운-6 고리의 산소 원자들과 수소결합함으로서 광학분할이 이루어지는 과정을 방해하여 광학분할이 효율적으로 이루어지는 것을 방해한다고 생각할 수 있다.
이에 본 발명은 기존에 특허 등록(특허 제 0263872호)된, 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물을 아미노프로필 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 키랄고정상의 아미드 N-H 수소를 적절한 방법으로 제거함으로서 기존의 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼보다 광학분할에서 더욱 우수한 성능을 나타내는 개량된 키랄 고정상 및 키랄 컬럼을 제조하고자 한다.
도 1은 본 발명인 CSP1의 화학적 구조도
본 발명은 본 발명자가 개발하여 선 등록(특허 제 0263872호)한 광학활성 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물과 아미노프로필 실리카 젤을 반응시켜 제조된 키랄고정상의 아미드 N-H 수소 자리에 페닐기 혹은 벤질기 혹은 알킬기를 도입함으로서, 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼을 개량하여 더욱 우수한 광학분할 성능을 나타내는 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼을 제공하고자 하는 것으로서, 이하 제조방법 등에 관한 것을 상세히 설명하기로 한다.
1. 키랄고정상 및 키랄 칼럼의 제조 방법
LC 용 키랄고정상(CSP1)은 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물과 N-페닐아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-벤질아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-알킬아미노알킬 실리카 젤을 반응시켜 제조되었으며 구체적인 방법은 다음과 같다. 모든 반응은 질소 기류하에서 실시하였다.
(1) N-페닐아미노알킬 실리카 젤과, N-벤질아미노알킬 실리카 젤과, N-알킬아미노알킬 실리카 젤 중 선택된 어느 하나와의 합성
알킬기의 끝에 이중결합을 가지고 있는 알켄일아민 [예 : 알릴아민(allylamine)]1.0 당량을 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해한다.
상기에서 얻어진 용액을 0oC 로 유지한 후 여기에 염화 벤조일 1.2 당량 혹은 염화 알칸산 [(예 : 염화 프로판오일 (proanoyl chloride)] 1.2 당량 및 트리에틸아민(triethylamine) 1.2 당량을 가하고 한시간 동안 저어준다.
혹은 아닐린 1.0 당량을 메틸렌클로라이드에 용해하고 이 용액을 0oC 로 유지한 후 여기에 알킬기의 끝에 이중 결합을 가지고 있는 염화 알켄산 (예 : 염화4-펜텐오일(4-pentenoyl chloride)] 1.2 당량 및 트리에틸아민(triethylamine)1.2 당량을 가하고 한시간 동안 저어준다.
위의 용액을 0.6 N의 HCl 용액, 0.6 N NaOH 용액 및 포화 소금물로 차례로 씻어준 후 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 유기용매를 감압하에서 제거한다.
상기와 같이 유기용매를 제거 후 남은 잔여물을 실리카 젤 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고 아미드 화합물을 얻는다.
위에서 합성된 아미드 화합물 1.0 당량을 THF에 용해한다. 동시에 LiAlH44.0 당량을 THF에 용해하고 온도를 0oC 로 유지하고 이 용액을 저어주면서 여기에 아미드 화합물을 용해한 THF 용액을 천천히 가한다.
이 과정이 끝난 후 전체 용액을 24시간 환류하고 다시 0oC 으로 용액의 온도를 낮춘다. 여기에 소량의 물을 조금씩 천천히 가하여 과량의 LiAlH4를 파괴하고 전체 용액을 celite를 통과시켜 고체 부유 물질들을 제거한 후 감압 농축한다. 수용성 혼합 잔유물을 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해시킨 후 이 용액을 0.6 N NaOH 용액로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 처리하여 건조한다. 건조된 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 용액을 감압 농축하여 아민 화합물들을 얻고 이 아민 화합물들은 바로 다음 반응에 사용한다.
합성한 아민 화합물 1.0 당량 및 트리에틸아민(triethylamine) 1.2 당량을 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해한다.
이 용액을 0oC 로 유지한 후 여기에 디카르본산-디-터샤리부틸(di-tert-butyldicarbonate) 1.2 당량을 가하고 1시간 동안 저어준 후 실온에서 다시 8시간 동안 저어준다. 반응 용액을 소금물로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한다. 잔여물을 실리카 젤 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고 아민의 t-Boc 유도체 화합물을 얻는다.
합성된 아민의 t-Boc 유도체 1.0 당량을 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해한다. 여기에 디메틸클로로실란(dimethylchlorosilane) (20 당량) 혹은 트리클로로실란(trichlorosilane) (20 당량) 과 5㎎의 H2PtCl6·6H2O을 가하고 40℃에서 6시간 가열한다.
반응이 끝난 후 과량의 디메틸클로로실란(dimethylchlorosilne) 혹은 트리클로로실란(trichlorosilane) 및 용매를 단순 증류에 의하여 제거한 후 감압하에서 완전히 제거한다. 잔여물을 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해시킨 후 이 용액을 0oC 로 유지한 후 여기에 에탄올/트리에틸아민(ethanol/triethylamine) (1:1, v/v)) 혼합용매 6.0 ml를 천천히 가하고 30 분간 저어준다.
감압하에서 모든 용매를 제거한 후 잔여물을 실리카 젤 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실릴화합물을 얻는다.
3.0g의 실리카 젤을 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 250㎖의 이구 둥근 바닥플라스크에 가하고 여기에 정제된 150㎖의 톨루엔을 가하여 환류하고 물을 제거함으로서 실리카 젤에 흡착되어 있는 수분을 완전히 제거한다. 여기에 10㎖의 톨루엔에 용해되어 있는 위의 과정에서 합성한 실릴화합물(어느 경우에나 2g)을 가하고 72시간 동안 환류한다. 전체 불균일 혼합물을 실온으로 식히고 유리 여과기를 이용하여 변형 실리카 젤을 거르고 이것을 톨루엔, 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세톤, 핵산의 순으로 씻어주고 감압하에 건조한다.
상기 건조한 변형 실리카 젤을 60㎖의 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 가한 후 여기에 1㎖의 트리플르오르아세트산을 가하고 48시간 동안 저어준다. 반응 후 변형 실리카 젤을 유리 여과기로 거른 후 이것을 톨루엔, 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세톤, 핵산의 순으로 씻어주고 감압하에 건조하여 최종적으로 N-페닐아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-벤질아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-알킬아미노알킬 실리카 젤을 얻는다.
N-메틸아미노프로필 실리카 젤의 합성은 상업적으로 구할 수 있는 N-메틸아미노프로필트리메톡시실란과 실리카 젤을 반응시켜 얻는다.
자세한 과정은 다음과 같다.
3.0g의 실리카 젤을 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 250㎖의 이구 둥근 바닥플라스크에 가하고 여기에 정제된 150㎖의 톨루엔을 가하여 환류하고 물을 제거함으로서 실리카 젤에 흡착되어 있는 수분을 완전히 제거한다. 여기에 10㎖의 톨루엔에 용해되어 있는 N-메틸아미노프로필트리메톡시실란 (3.0㎖)을 가하고 72시간 동안 환류한다. 전체 불균일 혼합물을 실온으로 식히고 유리 여과기를 이용하여 변형 실리카 젤을 거르고 이것을 톨루엔, 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세톤, 핵산의 순으로 씻어주고 감압하에 건조하여 N-메틸아미노프로필 실리카 젤을 얻는다.
(2) 키랄 고정상 (CSP1)의 제조 방법
2.8g의 N-페닐아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-벤질아미노알킬 실리카 젤 혹은 N-알킬아미노알킬 실리카 젤 (N-메틸아미노프로필 실리카 젤 포함)을 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 250㎖의 이구 둥근바닥 플라스크에 가하고 여기에 정제된 벤젠 100㎖를 가하여 2시간 동안 환류함으로서 실리카 젤에 흡착되어 있는 수분을 완전히 제거한 후 감압하에서 벤젠 용매를 완전히 제거한다.
벤젠 용매가 완전히 제거된 변형 실리카 젤에 30㎖의 메틸렌클로라이드(methylene chloride)와 0.30㎖의 트리에틸아민(triethylamine)을 가하고 0℃에서 30분간 저어준다. 여기에 10㎖의 정제한 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해된 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산의 무수물(300㎎)을 저어주면서 천천히 가한 후 전체 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 저어준다.
48시간 후 변형 실리카 젤은 유리 여과기를 이용하여 거르고 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세트산 에틸, 헥산의 순서로 씻고 건조하여 키랄 고정상 (CSP1)를 얻는다.
(3) 키랄 칼럼의 제조
상기에서 합성한 키랄 고정상(CSP1)을 메탄올에 부유시킨 후 슬러리 충진기를 이용하여 HPLC 용 혹은 LC 용 공 칼럼에 충진하여 키랄 칼럼을 제조한다.
2. 광학분할의 실시 예
본 발명에서 그 제조 방법이 알려진 키랄 고정상(CSP1)을 이용한 라세미 아미노산의 광학분할, 아민의 광학분할 및 퀴놀론 화합물의 광학분할 실시 예는 표 1과 같다.
본 발명은 앞에 기술한 광학분할의 실시 예에서 살펴본 바와 같이 본 발명에서 제조된 LC 용 키랄고정상 혹은 HPLC 용 키랄고정상으로 충진된 키랄 칼럼들은 일차 아미노기를 가지고 있는 생리활성 라세미 화합물들을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 아주 효과적으로 광학분할할 수 있음을 알 수 있으며 광학분할의 정도는 기존에 특허 등록 (특허 제 0263872 호) 된 키랄고정상으로 충진된 키랄 칼럼에 의한 광학분할 보다 우수한 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명에서 제시된 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼들을 사용함으로서 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품의 광학분할을 가장 효과적으로 할 수 있기 때문에 본 발명은 키랄 의약품을 개발하고 생산하는 과정에서 반드시 필요한 광학순도 측정 기술을 제공하는 효과가 있다.

Claims (2)

  1. 광학활성인 (18-크라운-6)-2, 3, 11, 12-테트라카복시산 [(2R,3R,11R,12R)-과, (2S,3S,11S,12S)-1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadecane-2, 3, 11, 12-
    tetracarboxylic acid]의 무수물 중 선택된 어느 하나와, N-페닐아미노알킬 실리카 젤과, N-벤질아미노알킬 실리카 젤과, N-알킬아미노알킬 실리카 젤 중 선택된 어느 하나와 반응시킨 키랄 고정상 (CSP1)인 것을 특징으로 하는 키랄 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄 크라운에테르 키랄 고정상.
  2. 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산 [(2R,3R,11R,12R)-과, (2S,3S,11S,12S)-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane-2,3,11,12-tetracarboxylic acid] 의 무수물 중 선택된 어느 하나와, N-페닐아미노 알킬 실리카 젤과, N-벤질아미노알킬 실리카 젤과, N-알킬아미노알킬 실리카 젤 중 선택된 어느 하나와 반응시킨 키랄 고정상(CSP 1)으로 충진된 키랄 칼럼인 것을 특징으로 하는 키랄 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄 크라운에테르 키랄 고정상들로 충진된 키랄칼럼.
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