KR0167138B1 - 광학이성체용 분리제 - Google Patents

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고지마 아키로
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Abstract

역상계 액체 크로마토그래피용 충전제로서 사용했을 때, 이동상에 있어서의 베이스라인의 안정성이 우수하며, 또한 측정시의 검출피크의 단수가 높은 분리제를 제공한다.
아랄킬기를 지닌 실릴화제로 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당유도체를 담지시켜서 이루어지는 광학이성체용 분리제이다.

Description

[발명의 명칭]
광학이성체용 분리제
[발명의 상세한 설명]
[산업상의 이용 분야]
본 발명은 광학이성체용 분리제에 관한 것이며, 특히 아랄킬기를 가진 실릴화제로 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당유도체를 담지시켜서 이루어지는 라세미체의 광학 분할에 유용한 분리제에 관한 것이다.
[종래의 기술]
실리카겔에 다당유도체를 담지한 충전제가 라세미체의 광학이성체용 분리제로서 유용하다는 것은 알려져 있다(Y. OKAMOTO, M. KAWASHIMA and K. HATADA, J. Am. Chem. Soc., 106, 5357, 1984)
이들의 분리제는 특이흡착등을 야기하는 원인으로 되는 표면실라놀을 처리한 실리카겔, 예컨대 아미노프로필처리 실리카겔, 혹은 아미노프로필기를 다시 3,5-디메틸페닐이소시아네이트와 반응시킨 카르바모일처리 실리카겔 등을 담체로서 사용하고 있다. 그러나, 이들의 분리제를 역상계 액체 크로마토그래피용 충전제로서 사용할 때, 액체 크로마토그래피 장치의 베이스라인이 불안정하여 측정시의 검출피크의 단수가 낮고 또한 이동상의 조성에 의해서는 다당유도체의 저분자량 부분이 용출하는 등의 결점이 있다. 이들은 실리카겔 표면의 실릴화제와 다당유도체의 친화성이 불량한 것, 즉, 담체상의 다당유도체가 불안정한 것이 그 원인의 하나로서 생각될 수 있다.
따라서, 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당유도체를 담지한 분리제를 역상계 액체 크로마토그래피용 충전제로서 사용할 때, 베이스라인의 안정성이 양호하며, 컬럼단수가 높아지고 즉, 다당유도체와 실릴화제와의 친화성이 양호하고, 담체상에서 다당유도체가 안정화 되는 분리제가 요망되고 있었다.
[본 발명의 개시]
본 발명자들은 다당유도체가 지니는 유용한 성질을 최대한으로 발휘할 수 있는 상기 결점을 극복한 분리제를 찾아내기 위하여 예의 연구한 결과, 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명은 아랄킬기를 지닌 실릴화제로 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당 유도체를 담지시켜서 이루어지는 광학이성체용 분리제를 제공하는 것이다.
본 발명에서는 바람직하게는 실릴화제와 실릴카겔을 반응시켜서 실리카겔 표면의 실라놀을 처리한다.
본 발명은 다시 상기의 광학이성체용 분리제를 사용하여 라세미체로부터 광학이성체를 분리하는 방법을 제공하고, 바람직하게는 물, 알코올등의 수계액체를 사용하는 역상계 액체 크로마토그래피(reversed phase liquid chromatography)에 의해 그것을 행한다.
본 발명에 있어서의 다당으로는 합성다당, 천연다당 및 천연물 변성다당의 어느것을 불문하고, 광학활성이면 어떤 것이라도 무방하나, 바람직하게는 결합양식의 규칙성이 높은 것이다. 예컨대, β-1, 4-글루칸(셀룰로스), α-1, 4-글루칸(아밀로스, 아밀로펙틴), α-1, 6-글루칸(덱스트란), β-1, 6-글루칸(푸스툴란), β-1, 3-글루칸(예컨대, 커들란 또는 시조필란등), α-1, 3-글루칸, β-1, 2-글루칸(Crown Gall 다당), β-1, 4-갈락탄, β-1, 4-만난, α-1, 6-만난, β-1, 2-프룩탄(이눌린), β-2, 6-프룩탄(레반), β-1, 4-크실란, β-1, 3-크실란,β-1, 4-키토산, β-1, 4-N-아세틸키토산(키틴), 퍼룰란, 아가로스 및 알긴산등이며, 아밀로스를 함유하는 전분등도 포함된다. 이들중에서, 고순도의 다당을 쉽게 얻을 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1, 4-키토산, 키틴, β-1, 4-만난, β-1, 4-크실란, 이눌린, 커들란등이 바람직하며, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.
이들 다당의 수평균중합도(1분자중에 함유하는 피라노스 혹은 푸라노스환의 평균수)는 5 이상 바람직하게는 10 이상이며, 특별히 상한은 없으나 500이하인 것이 취급상의 용이성의 점에서 바람직하다.
본 발명에 사용되는 다당유도체로서는 상기와 같은 다당의 수산기나 아미노기에 이 수산기나 아미노기와 반응할 수 있는 관능기를 가지는 화합물을 종래 공지의 방법으로 에스테르 결합 또는 우레탄결합 시킴으로써 유도체화하여 얻어지는 에스테르 유도체 또는 카르바메이트 유도체를 들 수 있다. 여기서 수산기나 아미노기와 반응할 수 있는 관능기를 가진 화합물로는 이소시안산 유도체, 카르복실산, 에스테르, 산할라이드, 산아미드, 할로겐화물, 에폭시드, 알데히드, 알코올 혹은 그외 이탈기를 가진 화합물이면 어떠한 것이라도 무방하며, 예컨대, 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로방향족 화합물등이 있다.
특히, 바람직한 것으로서는 하기식(2)으로 표시되는 벤조산클로라이드 혹은 그 유도체, 하기식(3)으로 표시되는 페닐이소시아네이트 혹은 그 유도체를 들 수 있다.
(식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼8개의 알킬기 혹은 할로겐원자를 나타낸다.)
본 발명에 사용되는 담체 실리카겔의 입경은 1㎛∼10mm이며, 바람직하게는 1㎛∼1000㎛이며, 더욱 바람직하게는 1㎛∼300㎛이다. 평균 구멍직경은 10Å ∼100㎛이며, 바람직하게는 50Å∼50000Å이다.
본 발명에 있어서, 실리카겔의 표면실라놀의 처리에 사용되는 아랄킬기를 지닌 실릴화제로서는 하기 일반식(1)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
(식중 X, Y, Z중 적어도 하나는 C1 혹은 탄소수 1∼2의 알콕시기, 나머지는 메틸기 혹은 에틸기이다. n은 1∼8의 정수, R은 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 알콕시기 m은 0또는 1,은 탄소수 6에서 14의 방향족기를 나타낸다.)
본 발명에 사용되는 일반식(1)은 표시되는 실릴화제에 있어서, 식중의 X, Y, Z에 관해서는 적어도 하나는 염소원자 혹은 탄소수 1∼2의 알콕시기, 예컨대, 메톡시기, 에톡시기이며, 나머지는 메틸기 혹은 에틸기이다. 즉, 실리카겔의 표면실라놀과 반응하여 결합을 생성할 수 있는 관능기가 최저 하나 있으면 된다. 일반식(1)중, n은 1∼8의 정수이며, 바람직하게는 2∼4이다. R은 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 알콕시기, 예컨대 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 등이며, 사슬형상이거나 분기되어 있어도 어느쪽이라도 무방하다. m은 0또는 1이다. 일반식(1) 중,은 탄소수 6에서 14의 방향족기, 예컨대, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기등이나, 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서는 상기와 같이 아랄킬기를 지닌 실릴화제로 실리카겔의 표면 실라놀을 처리한 후, 다시 트리메틸실릴기를 도입할 수 있는 시판의 엔드 캡핑제, 예컨대, N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 트리메틸클로로실란, 헥사메틸디실라잔등으로 엔드캡핑을 행하여도 무방하다.
아랄킬기를 지닌 실릴화제에 의한 실리카겔의 표면처리의 방법은 통상의 실리카겔의 표면처리방법으로 행하면 되며, 예컨대 실리카겔과 아랄킬기를 지닌 실릴화제를 톨루엔 등의 용매의 환류하에서 반응시키는 방법등이 있다.
또, 본 발명에 있어서, 상기와 같이하여 아랄킬기를 지닌 실릴화제에 의해 표면처리된 실리카겔에 다당유도체를 담지시키기 위해서는 물리적 방법으로 행한다. 구체적 방법으로서는 다당유도체를 가용성의 용제에 용해시켜, 아랄킬기를 지닌 실릴화제에 의해 표면처리된 실리카겔과 잘 혼화하고, 감압하, 가온하 또는 기류하에서 용제를 유거시키는 방법등이 있다.
본 발명의 분리제는 일반적으로 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피등의 크로마토그래피법의 분리제로서 사용함으로써 각종 광학이성체를 분리할 수 있으나, 액체크로마토그래피법에 응용하는 것이 바람직하다. 액체크로마토그래피법에서는 순상, 역상(逆相)어느쪽계에도 사용할 수 있으나, 특히 역상계에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 얻어진 아랄킬기를 지닌 실릴화제로 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당 유도체를 담지시켜서 이루어지는 분리제는 역상계 액체크로마토그래피용 충전제로서 사용했을 때, 이동상에 있어서의 베이스라인의 안정성이 우수하며, 더욱이 측정시의 검출피크의 단수가 높고, 다당유도체를 담지시킨 분리제의 사용법의 가능성이 넓어지는 획기적인 것이다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔(다이소재 SP-1000)20g을 충분히 탈수건조한후, 질소분위기하, 톨루엔환류중에서, 3-페닐프로필디메틸클로로실란(PETRARCH SYSTEMS 사제)10ml 와 20 시간 반응시켰다. 글라스필터로 여과채취하고, 톨루엔, 염화메틸렌으로 세정한후 건조하였다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)2.4g의 도프를 상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔 9.6g에 균일하게 뿌려 용매를 유거하고, 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지하여 메탄올, 디이소프로필에테르, n-헥산으로 세정한 후 건조하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 조제한 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제를 충전제로서 사용하고, 길이 15cm, 내경 0.46cm의 스테인레스 스틸제의 컬럼에 슬러리법으로 충전하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여 성능을 평가하였다. 성능평가에는 닛뽄분코샤 제의 JASCO 875-UV를 사용하였다. 용리액은 물/아세토니트릴=60/40, 유속은 0.3ml/min, 온도는 25℃, 샘플농도 1000ppm, 샘플주입량 5μ1의 조건하에서 행하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할실험의 결과를 표 1에 표시한다.
또한, 표중에 있어서의 용어의 정의는 다음과 같다.
용량비(k')=
｛(대장체(對掌本 )의 유지시간)-(데드타임)｝/(데드타임)
분리계수(α)=
보다 강하게 흡착되는 대장체의 용량비/보다 약하게 흡착되는 대장체의 용량비 분리도(Rs)=
｛2×(보다 강하게 흡착되는 대장체와 보다 약하게 흡착되는 대장체의 양피크 간의 거리)} / (양피크의 밴드폭의 합계)
단수(N/m)=
각각의 라세미체의 앞피크의 접선법으로부터 구한 단수
베이스라인의 안정=
UV검출기의 감도를 0.16, 리코더의 풀스케일을 10mV로 하고, 베이스라인이 30분간 수평으로 되었을 때를 안정된 것으로 간주한다.
안정화시간=
이동상을 통액했을 때, 베이스라인의 안정에 요하는 시간(예를들면, 이동상을 통액하기 시작하여 30 분후부터 베이스라인이 수평으로 되었을 때는 안정화시간은 1시간으로 한다).
[실시예 2]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔(다이소재 SP-1000)20g을 충분히 탈수건조한후, 질소분위기하, 톨루엔환류중에서, 메틸(2-페네틸) 디클로로실란(PETRARCH SYSTEMS 사제)10ml, 피리딘 7.4ml와 14시간 반응시켰다. 글라스필터로 여과채취하고 톨루엔, 염화메틸렌, 에탄올, 헥산으로 세정한 후, 건조하였다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①로 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용하여 실시예 1의 ②와 모두 동일하게 하여 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 조제하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 실시예 1의 ③과 모두 동일하게 하여 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험의 결과를 표 1에 예시한다.
[실시예 3]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔(다이소제SP-1000)20g을 충분히 탈수건조한후, 질소분위기하, 톨루엔환류 중에서, 3-(4-메톡시페닐) 프로필메틸디클로로실란(PETRARCH SYSTEMS 사제)10ml, 피리딘 6.1ml와 14시간 반응시켰다. 글라스필터로 여과채취하고, 톨루엔, 염화메틸렌, 에탄올, 헥산으로 세정한후 건조하였다.
②실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용, 실시예 1의 ②와 모두 동일하게 하여, 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 조제하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 실시예 1의 ③과 모두 동일하게 하여 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할실험의 결과를 표 1에 예시한다.
[실시예 4]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
실시예 2의 ①로 얻은 한번 표면처리된 실리카겔 8g을 충분히 탈수건조한후 질소 분위기하, 톨루엔환류중에서 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(nacalai tesque 사제)0.8ml와 4시간 반응시켰다. 글라스필터로 여과채취하고 톨루엔, 메탄올로 세정한후 건조하였다.
②실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용하여 실시예 1의 ②와 모두 동일하게 하여, 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 제조하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 실시예 1의 ③과 동일하게 하여, 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험의 결과를 표 1에 예시한다.
[비교예 1]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔(다이소 제 SP-1000)20g을 충분히 탈수건조한후, 질소분위기하, 톨루엔 환류중에서, (N,N-디메틸-3-아미노프로필) 트리메톡시실란(PETRARCH SYSTEMS 사제) 10ml와 9시간 반응시켰다. 글라스필터로 여과채취하고, 톨루엔, 염화메틸렌으로 세정한후, 건조하였다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)2.4g의 도프를 상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔 9.6g에 균일하게 뿌려 용매를 유거하고, 셀룰로스트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지하여, 메탄올, 디이소프로필에테르, n-헥산으로 세정한후 건조하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 조제한 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제를 충전제로서 사용하여, 길이 15cm, 내경 0.46cm의 스테인레스 스틸제의 컬럼에 슬러리법으로 충전하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험의 결과를 표2에 예시한다.
[비교예 2]
①실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔(다이소제SP-1000)20g을 충분히 탈수건조한후, 질소분위기하, 톨루엔환류 중에서 이소부틸트리메톡시실란(PETRARCH SYSTEMS 사제)10ml와 14시간 반응시켰다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용하여, 비교예 1의 ②와 모두 동일하게 하여 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 조제하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 비교예 1의 ③과 모두 동일하게 하여 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험결과를 표 2에 예시한다.
[비교예 3]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔을 통상법에 의해 APS(아미노프로필실란) 처리하였다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용하여, 비교예 1의 ②와 모두 동일하게 하여, 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 조제하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 비교예 1의 ③과 모두 동일하게 하여 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험의 결과를 표 2에 예시한다.
[비교예 4]
① 실리카겔의 표면실라놀의 처리반응
다공질 실리카겔을 통상법에 의해 ODS(옥타데실실란) 처리하였다.
② 실리카겔에 셀룰로스 유도체를 담지한 분리제의 조제
상기 ①에서 얻은 표면처리된 실리카겔을 사용하여, 비교예 1의 ②와 모두 동일하게 하여, 실리카겔에 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트)를 담지한 분리제를 조제하였다.
③ 광학분할용 컬럼의 제작
상기 ②에서 얻은 분리제를 사용하여, 비교예 1의 ③과 모두 동일하게 하여 광학분할용 컬럼을 제작하였다.
④ 광학분할용 컬럼의 성능평가
상기 ③에서 얻은 광학분할용 컬럼을 사용하여, 실시예 1의 ④와 모두 동일하게 하여 성능을 평가하였다. 표준화합물 α-나프틸에탄올의 광학분할 실험의 결과를 표 2에 예시한다.

Claims (9)

  1. 아랄킬기를 지닌 실릴화제로 표면실라놀을 처리한 실리카겔에 다당유도체를 담지시켜서 이루어지는 광학이성체용 분리제.
  2. 제1항에 있어서, 아랄킬기를 지닌 실릴화제가 하기 일반식(1)로 표시되는 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
    (식중 X, Y, Z중 적어도 하나는 C1 혹은 탄소수 1∼2의 알콕시기, 나머지는 메틸기 혹은 에틸기이다. n은 1∼8의 정수, R은 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 알콕시기, m은 0또는 1,은 탄소수 6에서 14의 방향족기를 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, 일반식(1)에서 n 이 2∼4인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(1)에서이 페닐기인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
  5. 제1항에 있어서, 표면처리하기전의 실리카겔이 입경1㎛∼10mm, 구멍직경 10∼100㎛의 실리카겔인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
  6. 제1항에 있어서, 다당유도체가 다당의 에스테르 또는 카르바메이트 유도체인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
  7. 제1항에 있어서, 역상계 액체 크로마토그래피에 사용되는 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
  8. 제1항기재의 광학이성체용 분리제를 사용하여 라세미체로부터 광학이성체를 분리하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 역상계 액체 크로마토그래피에 의해 행하는 것을 특징으로 하는 광학이성체를 분리하는 방법.
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