JP6109604B2 - オクタヒドロビナフチル誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルケニル基、炭素数1〜5のアルキニル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜5のアルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換アミノ基またはイミダゾリル基を表す。また、(CH2)mで表されるアルキレンは置換基を有していてもよく、該置換基は、ヒドロキシル基およびメチル基又はエチル基である。mは1〜5の整数を表す。]
下記式(III)で示されるオクタヒドロビナフチル誘導体Cの3,3’位のヨード基をそれぞれ下記式(I)で示されるR1及びR2に置き換えて、クラウンエーテル様環状構造及びオクタヒドロビナフチル基を有する下記式(I)で示される化合物を得るD工程と、
を含む、下記式(I)で示される化合物の製造方法を提供する。
[式中、nは4〜6の整数を表す。]
[式中、R1及びR2は、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、nは4〜6の整数を表す。]
[式中、Xは前記R1及びR2と同様である。]
D工程の後に、該カルボニルと、下記式(VI)で表される化合物とを反応させて、
式(I)の化合物として、下記式(vii)で示されるシリル基を有する化合物を得るE工程を含むことが好ましい。
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルケニル基、炭素数1〜5のアルキニル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜5のアルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換アミノ基またはイミダゾリル基を表す。Mgはマグネシウムであり、Yは塩素、臭素又はヨウ素を表す。nは1〜5の整数を表す。]
[式中、R3、R4及びR5は上記と同様である。また、(CH2)pで表されるアルキレンは置換基を有し、該置換基は、前記フェニル基またはナフチル基に結合した炭素に結合している。該置換基は、ヒドロキシル基およびメチル基又はエチル基である。また、pは1〜5の整数を表す。]
該オクタヒドロビナフチル誘導体Aの3,3’位をそれぞれヨード化してオクタヒドロビナフチル誘導体Bを得るB工程と、
を前記C工程の前にさらに含むことが好ましい。
[式中、R1及びR2は、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、nは4〜6の整数を表し、nは4であることが好ましい。]
(C2H5)、−CONH(Ph)等も例示できる。
担体との結合を考えた場合、これらの置換基のうち、ビニル基、アリル基、メタリル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アセチル基等の反応性の高い置換基が好ましい。また、アセチル基、プロピオニル基等のカルボニルを含有するものも好ましい。
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、炭素数2〜5のアルキニル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜5のアルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換アミノ基またはイミダゾリル基を表す。また、(CH2)mで表されるアルキレンは置換基を有していてもよく、該置換基は、R1及びR2のフェニル基またはナフチル基に結合した炭素に結合していることが好ましく、該置換基はヒドロキシル基およびメチル基又はエチル基であり、ヒドロキシル基およびメチル基が好ましい。また、mは1〜5の整数を表し、2〜4が好ましく、3または4がより好ましい。]
担体に担持させるという観点から、ビニル基、アリル基、メタリル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アセチル基等の反応性の高い置換基を少なくとも一つ有することがより好ましい。
また、式(i)で示されるシリル基の置換位置の構造としては、フェニルであれば、2位(オルト)、3位(メタ)、4位(パラ)が挙げられるが、4位が好ましい。また、1−ナフチルであれば、4位、5位、6位、7位等が好ましく例示でき、5位がより好ましい。2−ナフチルであれば、6位、7位等が好ましく例示でき、6位がより好ましい。
下記式(III)で示されるオクタヒドロビナフチル誘導体Cの3,3’位のヨード基をそれぞれ下記式(I)で示されるR1及びR2に置き換えて、クラウンエーテル様環状構造及びオクタヒドロビナフチル基を有する下記式(I)で示される化合物を得るD工程と、
を含む方法によって製造することができる。
[式中、nは上記式(I)のnと同様である。]
[式中、R1及びR2は、上記式(I)のR1及びR2と同様である。また、nは上記式(I)のnと同様である。]
この反応は、通常、60〜80℃で15〜30時間反応を行う。またこの反応は、通常、テトラヒドロフランやジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中で行わせる。
この工程の鈴木−宮浦クロスカップリング反応は、式(III)で示される化合物と、例えば、パラジウム炭素(Pd/C)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム、酢酸パラジウム等のパラジウムを含む触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、アリールボロン酸等のボロン酸(有機ホウ素化合物)と反応させることによって起こる反応である。
この工程で用いることのできる溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMFとも言う)やトルエンが挙げられる。
また、この工程において、パラジウムを含む触媒の使用量は、収率及び効果の頭打ちの観点から、前記式(III)で示される基質1モル当量に対して0.01〜0.15モル当量であることが好ましく、0.02〜0.08モル当量であることがより好ましい。
[式中、Xは上記R1及びR2と同様である。]
E工程は、例えばグリニャール反応により、R1及びR2が、それぞれ、置換基を有するフェニル基または置換基を有するナフチル基であり、置換基がカルボニルを含有する基である式(I)の化合物の該カルボニルと、下記式(VI)で表される化合物とを反応させる工程である。式(VI)で示される化合物は、グリニャール試薬として知られている有機マグネシウムハロゲン化物である。このような化合物は公知の方法により得ることができる。
[式中、R3、R4及びR5は上記と同様である。Mgはマグネシウムであり、Yは塩素、臭素又はヨウ素を表す。nは1〜5の整数を表し、2〜4が好ましい。]
A工程は、1,1’−ビ−2−ナフトールに水素添加して、下記式(IV)で表される、オクタヒドロビナフチル誘導体Aを得る工程である。
B工程は、上記オクタヒドロビナフチル誘導体Aの3,3’位をそれぞれヨード化してオクタヒドロビナフチル誘導体Bを得る工程である。
Org. Chem. 2004, 69, 3220-3221.に記載されている。例えば、PtOやPd/C等の触媒の存在下、水素含有ガスを圧力5〜6MPa程度で接触させることで水素化することができる。水素添加反応は、温度50〜100℃で、1〜2時間行うことが好ましい。
また、このB工程において、DIHの使用量は、収率及び効果の頭打ちの観点から、前記式(IV)で示される基質1モル当量に対して1.2〜2.2モル当量であることが好ましく、1.5〜1.6モル当量であることがより好ましい。
B工程において、Bi(OTf)3等のルイス酸の使用量は、用いるルイス酸の種類により異なるが、収率及び効果の頭打ちの観点から、前記式(IV)で示される基質1モル当量に対して通常0.02〜0.50モル当量であり、0.05〜0.20モル当量であることが好ましく、0.08〜0.15モル当量であることがより好ましい。
ることが好ましい。
前述した特性の観点から特に好ましい担体としては、例えばシリカゲルが挙げられる。
また、国際公開第2012/050124号に記載のように、誘導体のビナフチル骨格に、炭素数4〜33の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドを塩化鉄の存在下で反応させた後に、担体に連結するための置換基(例えば上記反応性の高い置換基)を導入する方法も挙げられる。
このように、誘導体の結合の一部を何らかの原子団と置換し、該原子団を介して担体に結合することが有効である。
担体が有機担体の場合は、誘導体結合量は(充填剤の炭素含有率−担体の炭素含有率)で表すことができる。
クロマトグラフィー用分離剤は、カラム管に充填又は収容される。また薄層クロマトグラフィーに用いられる場合では、本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、例えば粒子状の分離剤である場合ではガラス板やプラスチック板等の基板の表面の薄層を形成して用いられる。これらの処理は、通常の方法によって行うことができる。
また、炭素含有率は、ヤナコ分析工業社製CHNコーダーMT−5型を用い、燃焼式で測定した。標準試料にアンチピリンを用いて検量線を作成した。またキャリブレーションとしてアセトアニリドを分析した。充填剤は約10mg秤量して分析を行った。
5,5’,6,6’,7,7’,8,8’−オクタヒドロ−1,1’−ビ−2−ナフトールのヨード化
1H NMR (CDCl3) δ 1.616-1.706 (m, 8H), 2.069-2.128 (m, 2H), 2.243-2.304 (m, 2H),
2.726 (t, 4H), 4.965 (s, 2H), 7.508 (s, 2H).
化合物2の水酸基の架橋反応
1H NMR (CDCl3) δ 1.627-1.731 (m, 8H), 2.003-2.079 (m, 2H), 2.227-2.301 (m, 2H),
2.734 (t, 2.734), 3.297-3.351 (m, 2H), 3.516-3.740 (m, 16H), 3.813-3.866 (m, 2H), 3.912-3.963 (m, 2H), 7.553 (s, 2H).
た化合物5のNMRの測定結果を以下に示す。
1H NMR (DMSO) δ 0.523-0.566 (m, 2H), 1.527-1.633 (m, 8H), 2.547 (t, 2H), 4.797-4.852 (m, 6H), 5.686-5794 (m, 3H), 7.116 (d, 2H), 7.676 (d, 2H), 7.937 (s, 2H).
目的化合物6の製造
化合物6のシリカゲルへの担持
反応容器にシリカゲル(10 g)を入れ、真空下ドライヤーで加熱しながら15分間乾燥した後に、ヒートガンで加熱しながら15分間乾燥させた。その後、180℃で加熱しながら7時間乾燥させた。室温に戻した後、化合物6(1762 mg, 1.67 mmol)の蒸留トルエン溶液(60 mL)を加え、150℃で15時間還流させた。次に、シリカゲルをトルエンで洗浄し濃縮・乾燥させ化合物6が担持されたシリカゲル(充填剤1)を得た。担持されなかった化合物6は回収した(回収率:46%)。充填剤1の炭素含有率を元素分析により求めたところ6.5%であった。
式会社)を用いて、拡散反射法で測定した(図3)。IRスペクトルでは、波数2900cm−1付近にアルキルのC−H伸縮振動ピーク(ピークNo.3)が見られ、化合物6がシリカゲルに担持されていることがわかる。
充填剤1を内径2.1mm×長さ150mmのステンレスカラムにスラリー充填し、カラム1を得た。
カラム1を用いて、下記条件で試料(トリプトファン、フェニルグリシン)を分析した。結果を表1に示す。また、評価クロマトグラムを図4に示す。トリプトファン、フェニルグリシンを完全分割することができた。
(分析条件)
移動相:過塩素酸水溶液(pH1.5)
流速:0.1mL/min.
検出波長:200nm
温度:25℃
サンプル:1mg/1mL, 5μL注入
分析には、製品名LC−1500シリーズ、日本分光社製のものを用いた。溶離液には過塩素酸水溶液(pH1.5)を用いて、UV検出器(波長:200nm、製品名:UV−1575、日本分光社製)を用いてピークの検出、同定を行った。
k1’=[(最初に流出する対掌体の保持時間)−(t0)]/t0)
[容量比k2’]
k2’=[(後に流出する対掌体の保持時間)−(t0)]/t0)
[分離係数α]
α=(より強く保持される対掌体の容量比)/(より弱く保持される対掌体の容量比)
[分離度Rs]
Rs={1.18×(より強く吸着される対掌体とより弱く吸着される対掌体の両ピーク間の距離)}/(両ピークの半値幅の合計)
化合物6のシリカゲルへの担持(担持量増加)
反応容器にシリカゲル(2.50 g)を入れ、真空下ドライヤーで加熱しながら15分間乾燥した後に、ヒートガンで加熱しながら15分間乾燥させた。その後、180℃で加熱しながら7時間乾燥させた。室温に戻した後、化合物6(3.21 g, 3.04 mmol)の蒸留トルエン
溶液(60 mL)を加え、150℃で15時間還流させた。次に、シリカゲルをトルエンで洗浄し濃縮・乾燥させ化合物6が担持されたシリカゲル(2.76 g)(充填剤2)を得た。担持されなかった化合物6は回収した(回収率:2.35 g, 73%)。充填剤2の炭素含有率を元素分析により求めたところ19.2%であった。
充填剤2を内径2.1mm×長さ150mmのステンレスカラムにスラリー充填し、カラム2を得た。
カラム2を用いて、上記と同様の条件で表2に記載の試料を分析した。結果を表2に示す。また、評価クロマトグラムを図6および7に示す。各試料で良好な結果が得られた
られた化合物7のNMRの測定結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ-0.024 (s, 3H), 0.546-0.592 (m, 2H), 1.526-1.633 (m, 6H) 2.564 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.817-4.861 (m, 4H), 5.692-5.804(m, 2H), 7.036 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.393 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
1H NMR (DMSO)δ-0.008 (s, 3H), 0.558-0.600 (m, 2H), 1.551-1.671 (m, 6H), 2.620 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.737-4.887 (m, 4H), 5.725-5.834 (m, 2H), 7.193 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.752 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.155 (s, 2H).
1H NMR (CDCl3)δ-0.006 (s, 6H)0.591-0.670 (m, 4H), 1.554-1.813 (m, 20H), 2.206-2.266 (m, 2H), 2.361-2.436 (m, 2H), 2.644 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.810 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.165-3.700 (m, 20H), 4.829-4.881 (m, 8H), 5.640-5.832 (m, 4H), 7.071 (
s, 2H), 7.190 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.528 (d, J = 7.6 Hz, 4H).
化合物9のシリカゲルへの担持
反応容器にシリカゲル(2.51 g)を入れ、真空下ドライヤーで加熱しながら15分間乾燥した後に、ヒートガンで加熱しながら15分間乾燥させた。その後、180℃で加熱しながら7時間乾燥させた。室温に戻した後、化合物9(3048 mg, 3.11 mmol)の蒸留トルエン溶液(60 mL)を加え、150℃で15時間還流させた。次に、シリカゲルをトルエンで洗浄し濃縮・乾燥させ化合物9が担持されたシリカゲル(充填剤3)(2.79 g)を得た。担持されなかった化合物9は回収した(回収率:2.77 g, 91%)。充填剤3の炭素含有率を元素分析により求めたところ10.5%であった。なお、回収された化合物9は、構造的に変化していないことをNMRにより確認した。
充填剤3を内径2.1mm×長さ150mmのステンレスカラムにスラリー充填し、カラム3を得た。
カラム3を用いて、上記と同様の条件で表3に記載の試料を分析した。結果を表3に示す。また、評価クロマトグラムを図6および7に示す。各試料で良好な結果が得られた。
1H NMR (CDCl3)δ1.711-1.793 (m, 8H), 2.214-2.290 (m, 2H), 2.398-2.432 (m, 2H), 2.648 (s, 6H), 2.819-2.835 (m, 4H), 3.187-3.674 (m, 20H), 7.113 (s, 2H), 7.758 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.009 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
1H NMR (CDCl3)δ0.557-0.621 (m, 4H), 1.53-1.863 (m, 28H), 2.211-2.270 (m, 2H), 2.370-2.427 (m, 2H), 2.796-2.827 (m, 4H), 3.183-3.652 (m, 26H), 4.811-4.947 (m, 12H), 5.680-5.843 (m, 6H), 7.073 (s, 2H), 7.439 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.589 (d, J = 7.6 Hz, 4H).
Claims (7)
- 下記式(I)で示される化合物を担体に担持させてなる、光学異性体用分離剤。
[式中、R1及びR2は、それぞれ、それぞれ、置換基を有するフェニル基または置換基を有するナフチル基であり、該置換基が下記式(i)で示されるシリル基であり、nは4〜6の整数を表す。]
[式中、R 3 、R 4 及びR 5 はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルケニル基、炭素数1〜5のアルキニル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜5のアルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換アミノ基またはイミダゾリル基を表す。また、(CH 2 ) m で表されるアルキレンは置換基を有していてもよく、該置換基は、ヒドロキシル基およびメチル基又はエチル基である。mは1〜5の整数を表す。] - nが4であることを特徴とする請求項1に記載の光学異性体用分離剤。
- R1及びR2が、それぞれ、式(i)で示されるシリル基を有するフェニルであり、フェニルにおける置換位置が4位であることを特徴とする請求項1または2に記載の光学異性体用分離剤。
- nが4であり、R1及びR2が、それぞれ、下記式(ii)で示される構造である、請求項1に記載の光学異性体用分離剤。
- nが4であり、R1及びR2が、それぞれ、下記式(iii)で示される構造である、請求項1に記載の光学異性体用分離剤。
- nが4であり、R1及びR2が、それぞれ、下記式(iv)で示される構造である、請求項1に記載の光学異性体用分離剤。
- 担体が無機担体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
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