CN1049883C - 旋光异构体分离剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种分离剂，当其在反相液相色谱法中用作填充材料时，流动相中基线的稳定性极好，且在测量中检测峰的阶数增加。该分离剂包含载于硅胶上的多糖衍生物，所述硅胶有用含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理过的表面硅烷醇基团。

Description

旋光异构体分离剂
本发明涉及一种旋光异构体分离剂，特别涉及一种适用于旋光拆分外消旋化合物的分离剂，包括载于用含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理过的表面硅烷醇的硅胶上的多糖衍生物。
已知载于硅胶上的包括多糖衍生物的填充材料适于用作从外消旋化合物分离旋光异构体的分离剂(Y.OKAMOTO，M.KAWASHIMA andK.HATADA，J.Am.Chem.Soc.，106，5357，1984)。这种分离剂载于载体如硅胶上，其中成为特性吸附或其它麻烦起因的表面硅烷醇已被适当地处理，例如氨丙基化硅胶或氨丙基进一步与异氰酸3，5-二甲苯酯反应得到的甲氨酰化硅胶。然而，当这种分离剂在反相液相色谱法中用作填充材料时，有诸如液相色谱基线不稳定、测量中检测峰的理论塔板数减少、和多糖衍生物低分子量部分的洗脱取决于流动相组成的缺陷。据推测，此缺陷的原因之一是硅胶表面上的甲硅烷基化剂对多糖衍生物的亲合力差，换言之，是多糖衍生物在载体上不稳定。
在这种情况下，需要有一种分离剂，当其用作反相液相色谱法的填充材料时，基线稳定性好且在柱中的阶数增加，换言之，即多糖衍生物对甲硅烷基化剂的亲合性好，亦即多糖在载体上的稳定性好。
为了开发一种没有上述缺陷并能够充分表现多糖衍生物的优越特性的分离剂，本发明人经过深入细致的研究得到了本发明。
即，本发明提供一种旋光异构体分离剂，包括载于用含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理过的表面硅烷醇基的硅胶上的多糖衍生物。
优选通过使硅胶与本发明的甲硅烷基化剂反应处理硅胶的表面硅烷醇基。
本发明还提供一种用上述旋光异构体分离剂从外消旋化合物中分离旋光异构体的方法，优选通过使用含水液体如水或醇的反相液相色谱法。
本发明中所用多糖可以是任何合成、天然和改性的天然多糖，只要它是有旋光活性的。该多糖优选为键合方式高度规则的。这种多糖的例子包括β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉或支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)、β-1，6-葡聚糖(石脐素)、β-1，3-葡聚糖(如curdlan或shizophyllan)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(Cuown Gall多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(fructan)(旋复花粉)、β-2，6-果聚糖(fructan)(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-脱乙酰壳多糖、β-1，4-N-乙酰脱乙酰壳多糖(壳多糖)、出芽短梗孢糖、琼脂糖和藻酸。它们还包括含直链淀粉的淀粉。其中，优选的是能易于以高纯态得到的多糖，如纤维素、直链淀粉、β-1，4-脱乙酰壳多糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖、β-1，4-木聚糖、旋复花粉和curdlan，特别优选的是纤维素和直链淀粉。
该多糖的平均聚合度(分子中所含吡喃糖或呋喃糖环的平均数)至少为5，优选至少10。尽管未具体提供上限，但从易于处理的观点看优选为500。
本发明中所用多糖衍生物包括其酯衍生物和氨基甲酸酯衍生物，由公知方法通过使多糖的羟基或氨基与有可与羟基或氨基反应官能团的化合物反应生成酯或氨基甲酸乙酯键得到。
有可与羟基或氨基反应的官能团的化合物可以是选自异氰酸衍生物、羧酸、酯、酰基齿、酰胺、齿化物、环氧化物、醛、醇和有离去基团的化合物中的任何化合物。它们是例如脂族、脂环族、芳香族和杂芳族化合物。特别优选的是由下式(2)代表的苯甲酰氯类及其衍生物和由下式(3)代表的异氰酸苯酯类及其衍生物：
Figure C9519063600061
(其中R1、R2、R3、R4和R5均代表氢原子、有1至8个碳原子的烷基或卤原子)。
本发明中所用的硅胶载体的颗粒直径为1μm至10mm，优选1μm至1,000μm，更优选1μm至300μm。平均孔径为10A至100μm，优选50至50,000。
本发明中含有芳烷基并用于处理硅胶的表面硅烷醇基团的甲硅烷基化剂是以下通式(1)的化合物其中X、Y和Z至少一个为氯或有1或2个碳原子的烷氧基，其余为甲基或乙基，n代表1至8的整数，R代表有1至4个碳原子的烷基或烷氧基，m代表0或1，和
Figure C9519063600072
代表有6至14个碳原子的芳基。
本发明所用的由通式(1)代表的甲硅烷基化剂中，X、Y和Z中至少一个为氯原子或有1或2个碳原子的烷氧基如甲氧基或乙氧基，其余的为甲基或乙基。即，该甲硅烷基化剂必须有至少一个能与硅胶的表面硅烷醇基团反应成键的官能团。通式(1)中，n代表1至8的整数，优选2至4，R代表有1至4个碳原子的烷基或烷氧基如甲基、丙基、异丙基、甲氧基、丙氧基或异丙氧基，其可以是直链或支链的，和m代表0或1。通式(1)中， 代表有6至14个碳原子的芳基，如苯基、萘基或蒽基，优选苯基。
用本发明中含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理硅胶的表面硅烷醇基团之后，硅胶可进一步用可市场购得的能够引入三甲基甲硅烷基的封端剂如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷或六甲基二硅氮烷封端。
硅胶用含有芳烷基的甲硅烷基化剂的表面处理可用常规的硅胶的表面处理方法进行。例如使硅胶在溶剂如甲苯回流下与含有芳烷基的甲硅烷基化剂反应。
本发明中用物理方法使多糖衍生物载于如上所述用含有芳烷基的甲硅烷基化剂表面处理过的硅胶上。具体方法是：将多糖衍生物溶于溶剂中，从而彻底地与用含有芳烷基的甲硅烷基化剂表面处理过的硅胶混合，在减压下、加热下或气流中蒸出溶剂。
虽然本发明的分离剂可用于常规色谱法如气相色谱法、液相色谱法或薄层色谱法中分离各种旋光异构体，但理想的是用于液相色谱法中。尽管它可用于正常和反相液相色谱法中，但特别优选用于反相中。
通过将多糖衍生物载于有用含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理过的表面硅烷醇基团的硅胶上，所得到的本发明的分离剂在流动相中基线的稳定性极好，其用作反相液相色谱法的填充材料时，测量中检测峰的理论塔板数增加。因此，本发明的分离剂是一种划时代的能够拓宽包括负载的多糖衍生物的分离剂的应用的分离剂。
以下实施例将进一步说明本发明，但决不限制本发明。
实施例1
(1)处理硅胶的表面硅烷醇基团的反应：
将20g多孔硅胶(SP-1000；Daiso Co.，Ltd.的产品)彻底地脱水干燥，然后在氮气氛下、在甲苯回流的情况下，与10ml 3-苯丙基二甲基氯硅烷(PETRARCH SYSTEMS产品)反应20小时。将反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯和二氯甲烷洗涤，并干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
将含2.4g纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的添加料均匀地喷洒在9.6g上述步骤(1)中所得表面处理过的硅胶上。蒸出溶剂使纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)载于硅胶上，然后用甲醇、二异丙醚和正己烷洗涤，再干燥。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
如上述步骤(2)制备的包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂作为填充材料，通过淤浆填充法填充在长15cm、内径0.46cm的不锈钢柱中。
(4)用于旋光拆分的柱的能力的评价：
用JASCO 875-UV(JASO Corp制造)评价上述步骤(3)中所得用于旋光拆分的柱的能力。所用的洗脱剂是水/乙腈(60/40)的混合物，条件包括流速0.3ml/min、温度25℃、试样浓度1000ppm和试样注入量5μl。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表1中。
表中术语定义如下：体积比(K′)＝[(对映体的保留时间)-(死时间)]/(死时间)分离因子(α)＝(较强吸附的对映体的体积比)/(较弱吸附的对映体的体积比)分离度(Rs)＝[2×(较强吸附的对映体的峰和较弱吸咐的对映体的峰间距离)]/(两峰的总谱带宽度)理论板数(N/m)＝由每个外消旋化合物的前峰通过切向法确定的理论板数基线的稳定性：在UV检测器的灵敏度为0.16、记录仪的满刻度为10mV的情况下，基线保持水平30分钟，即判定基线已经稳定。稳定时间：当液体通过流动相时，基线稳定所用时间(例如，当液体通过流动相开始之后基线处于水平30分钟时，稳定时间是1小时)。
实施例2
(1)处理硅胶的表面硅烷醇基团的反应：
将20g多孔硅胶(SP-1000；Daiso Co.，Ltd.的产品)彻底脱水并干燥，然后在氮气氛下、在回流甲苯的情况下，与10ml甲苯(2-苯乙基)-二氯硅烷(PETRARCH SYSTEMS的产品)和7.4ml吡啶反应14小时。反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯、二氯甲烷、乙醇和己烷洗涤，然后干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与实施例1(2)相同的方法制备包含载于硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂，但使用上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与实施例1(3)相同的方法制备用于旋光拆分的柱，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表1中。
实施例3
(1)处理硅胶的表面硅烷醇基团的反应：
将20g多孔硅胶(SP-1000；Daiso Co，Ltd.的产品)彻底脱水和干燥，然后在氮气氛下、在回流甲苯的情况下，与10ml 3-(4-甲氧基苯基)-丙基甲基二氯硅烷(PETRARCH SYSTEMS的产品)和6.1ml吡啶反应14小时。反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯、二氯甲烷、乙醇和己烷洗涤，然后干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与实施例1(2)相同的方法，但使用上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶，制备包含载于硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与实施例1(3)相同的方法，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂，制备用于旋光拆分的柱。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表1中。
实施例4
(1)处理硅胶的表面硅烷醇基团的反应：
将8g实施例2(1)中得到的经一次表面处理过的硅胶彻底地脱水和干燥，然后在氮气氛下、在回流甲苯的情况下，与0.8ml N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(Nacalai Tesque，Inc.的产品)反应4小时。反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯和甲醇洗涤，再干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与实施例1(2)相同的方法，但使用上述步骤(1)中所得到的表面处理过的硅胶，制备包含载于硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与实施例1(3)相同的方法，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂，制备用于旋光拆分的柱。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表1中。
对比例1
(1)处理硅胶的表面硅烷醇基团的反应：
将20g多孔硅胶(SP-1000；Daiso Co，Ltd.的产品)彻底脱水和干燥，然后在氮气氛下、在回流甲苯的情况下，与10ml(N，N-二甲基-3-氨丙基)三甲氧基硅烷(PETRARCH SYSTEMS的产品)反应9小时。反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯和二氯甲烷洗涤，然后干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
将包含2.4g纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的添加料均匀地喷洒在9.6g上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶上。蒸出溶剂使纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)载于硅胶上，然后用甲醇、二异丙醚和正己烷洗涤，然后干燥。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用上述步骤(2)中制备的包含载于硅胶上的纤维素衍生物分离剂作为填充材料，通过淤浆填充法填充于长15cm、内径0.46cm的不锈钢柱中。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法，评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表2中。
对比例2
(1)处理硅胶的表面硅烷醇的反应：
将20g多孔硅胶(SP-1000；Daiso Co，Ltd.的产品)彻底脱水和干燥，然后在氮气氛下、在回流甲苯的情况下，与10ml异丁基三甲氧基硅烷(PETRARCH SYSTEMS的产品)反应14小时。反应产物通过玻璃过滤器过滤分离，用甲苯和二氯甲烷洗涤，然后干燥。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与对比例1(2)相同的方法，但使用上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶，制备包含载于硅胶上的纤维素(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与对比例1(3)相同的方法，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂，制备用于旋光拆分的柱。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表2中。
对比例3
(1)处理硅胶的表面硅烷醇的反应：
按常规方法用APS(氨丙基硅烷)处理多孔硅胶。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与对比例1(2)相同的方法，但使用上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶，制备包含载于硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与对比例1(3)相同的方法，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂，制备用于旋光拆分的柱。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表2。
对比例4
(1)处理硅胶的表面硅烷醇的反应：
按常规方法用ODS(十八烷基硅烷)处理多孔硅胶。
(2)包含载于硅胶上的纤维素衍生物的分离剂的制备：
用与对比例1(2)相同的方法，但使用上述步骤(1)中所得的表面处理过的硅胶，制备包含载于硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)的分离剂。
(3)用于旋光拆分的柱的制备：
用与对比例1(3)相同的方法，但使用上述步骤(2)中所得的分离剂，制备用于旋光拆分的柱。
(4)用于旋光拆分的柱的能力评价：
用与实施例1(4)相同的方法评价上述步骤(3)中所得的用于旋光拆分的柱的能力。α-萘基乙醇用作标准化合物时的旋光拆分试验结果示于表2中。
                    表1柱的类型         实施例1   实施例2  实施例3    实施例4稳定时间(小时)    1.0      1.0       1.0       1.0分离因子(α)      1.43     1.44      1.42      1.46分离度(Rs)        5.91     6.40      5.91      6.10理论板数(N/m)     52000    60000     55000     48000
                    表2柱的类型         对比例1  对比例2   对比例3    对比例4稳定时间(小时)    2.0      1.0       5.0       1.0分离因子(α)      1.47     1.47      1.47      1.38分离度(Rs)        4.96     4.67      5.21      3.64理论板数(N/m)     27000    31000     35000     23000

Claims (8)

1、一种旋光异构体分离剂，包括载于硅胶上的多糖衍生物，其中所述硅胶有用含有芳烷基的甲硅烷基化剂处理过的表面硅烷醇基团，所述含有芳烷基的甲硅烷基化剂是由以下通式(1)代表的：
Figure C9519063600021
其中X、Y和Z中至少一个是Cl或有1或2个碳原子的烷氧基，其余是甲基或乙基，n代表1至8的整数，R代表有1至4个碳原子的烷基或烷氧基，m代表0或1，和
Figure C9519063600022
代表有6至14个碳原子的芳基。
2、根据权利要求1的旋光异构体分离剂，其中所述通式(1)中的n是2至4。
3、根据权利要求1的旋光异构体分离剂，其中
Figure C9519063600023
是苯基。
4、根据权利要求1的旋光异构体分离剂，其中所述硅胶在表面处理之前的颗粒直径为1μm至10mm，孔径为10至100μm。
5、根据权利要求1的旋光异构体分离剂，其中所述多糖衍生物是多糖的酯或氨基甲酸酯衍生物。
6、根据权利要求1的旋光异构体分离剂，其用于反相液相色谱法。
7、一种使用权利要求1的旋光异构体分离剂从外消旋化合物中分离旋光异构体的方法。
8、根据权利要求7的方法，用反相液相色谱法进行。
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